Méthodes d'analyse de modèles de régulation cellulaire

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Méthodes d’analyse de modèles de régulation cellulaire

Ibrahima Ndiaye

To cite this version:

Ibrahima Ndiaye. Méthodes d’analyse de modèles de régulation cellulaire. Mathématiques [math].

Université Nice Sophia Antipolis, 2010. Français. �tel-00459987�

ECOLE DOCTORALE STIC

SCIENCESETTECHNOLOGIES DE L'INFORMATION ETDE LA COMMUNICATION

THESE

pour obtenir le titrede

Do teur en S ien es

de l'Universitéde Ni e- SophiaAntipolis

Mention : Automatique Traitement du signal et des images

Présentée par

Ibrahima NDIAYE

Méthodes d'analyse de modèles de régulation ellulaire

Thèsepréparée dansle projetCOMORE, INRIA Sophia-Antipolis

Dirigéepar Jean-Lu GOUZÉ

Soutenuepubliquement le01 Février2010 devant lejury omposéde :

Hassan HAMMOURI Professeur à l'Université Lyon1 Président

Gautier SALLET Professeur à l'Université de Metz Rapporteur

Anne SIEGEL Chargée dere her hes-CNRS Rennes Rapporteur

Hidde deJONG Dire teur de re her hes-INRIAGrenoble Examinateur

Ja ques A.SEPULCHRE Maître de onféren esà l'Université deNi e-SA Examinateur

Jean-Lu GOUZÉ Dire teur de re her hesINRIA SophiaAntipolis Dire teur

Tout d'abord, je tiens à remer ier Jean-Lu Gouzé,mon dire teur de thèse. Ce travail n'aurait

sans doute pas pris ette forme s'il n'avait pas été à mes otés, toujours disponible et ave

beau- oup depatien e.Toutaulongde estroisannées,ilasuorientermesre her hesauxbonsmoments.

Mer i également à Frédéri Grognard qui a o-en adré le Chapitre 5 et Madalena Chaves qui

a o-en adré le Chapitre 6. Malgré le lourd travail de re her he qui les attendait, ils ont toujours

trouvé un moment de libre pour m'aider à résoudre des problèmes. Mes remer iements vont, d'une

manière générale, à tous les membres du projet COMORE.

Jetiensàexprimer mare onnaissan e auxmembresdujurypourl'intérêtqu'ilsontportéàmon

travail : A Gauthier SalletProfesseur à l'Universitéde Metzet AnneSiegelChargée de

re her hes-CNRSqui ontbien voulu a epter de lire e travailet d'entirerun ompte-rendu.A Hiddede Jong

Dire teurdere her hes-INRIA etJa ques Alexandre Sepul hre Maître de onféren es àl'Université

de Ni e Sophia-Antipolis qui ont bien voulu jouer le rle d'examinateur. Enn, je remer ie Hassan

HammouriProfesseurà l'UniversitéLyon1pouravoira epté deprésiderlejury de ettethèse. Ses

en ouragements lors demon master m'ont beau oup motivéà entreprendre ette thèse.

Je ne saurais terminer sans remer ier mafamilleet mes amis pour leur soutiensans faille.

Prin ipaux arti les 9

Introdu tion 11

I Modélisation de réseaux de régulation ellulaire 15

1 Prin ipe de la régulation ellulaire 17

1.1 Le dogme entral de labiologie ellulaire . . . 17

1.2 Exemple del'opéronla tose . . . 19

2 Préalables pour la modélisation de réseaux de régulation ellulaire 23 2.1 Réa tionsbio himiqueset enzymatiques . . . 23

2.1.1 Réa tion himique . . . 23

2.1.2 Cinétique enzymatique . . . 25

2.2 Diérentes lasses de modèles desystèmes génétiques . . . 29

2.2.1 Modèlede régulationd'ungène . . . 30

2.2.2 Modélisationave deséquations diérentiellesordinaires . . . 31

2.2.3 Modèlesanes par mor eaux . . . 32

2.2.4 Exemple :réseau d'inhibition ré iproque dedeux gènes. . . 32

2.3 Exemple deréseau métaboli o-génétique:l'opéronla tose . . . 42

II Méthodes d'étude de modèles de régulation ellulaire 45 3 Hiérar hisation d'un modèle omplexe 47 3.1 Dé ompositionhiérar hique d'ungraphe . . . 47

3.2 Des riptiondu modèle . . . 48

3.3 Graphe d'intera tion du modèle . . . 50

3.4 Dé ompositionen omposantesfortement onnexes . . . 54

3.5 Con lusion. . . 55

4 Uni ité et stabilité globale de l'équilibre de modèles métaboliques 57 4.1 Dénition dessystèmesmonotones . . . 57

4.2 Stabilité dessystèmes monotones . . . 59

4.4.1 Réseauenzymatique fermé . . . 63

4.4.2 Réseauenzymatique ouvert ave prise en ompte destermes de dégradation . 65 4.4.3 Réseauenzymatique ouvert sansles termesde dégradation . . . 67

4.4.4 Con lusion . . . 71

4.5 Chaine enzymatique ouplée ave des gènes . . . 71

5 Etude de modèle métaboli o-génétique basée surdes te h. de syst. monotones 73 5.1 Un théorèmedu petit gain . . . 73

5.2 Appli ation :réseau métaboli o-génétique non monotone . . . 75

5.2.1 Dé ompositionen deuxsous-systèmes monotones . . . 75

5.2.2 Monotoni ité desdeux sous-systèmes . . . 76

5.2.3 Existen e des ara téristiquesentrée-état . . . 77

5.2.4 Bornitudedes solutions dusystèmeglobal . . . 79

5.2.5 Convergen e de lafon tion

u

k+1

= (k

w

ok

y

)(u

k

) = F (u

k

)

. . . 80

6 Os illations indu edby dierent times ales... 83

6.1 Introdu tion . . . 83

6.2 Couplingfast signallingand slow regulatorymodules . . . 85

6.2.1 Themodel. . . 86 6.2.2 Dierenttimes ales . . . 88 6.3 Stability analysis . . . 89 6.4 Parameter identi ation . . . 93 6.4.1 Bistability . . . 93 6.4.2 Os illations . . . 94

6.4.3 Validation ofdierent times ales hypotheses . . . 95

6.5 Period,sensitivity analysisandmore experiments . . . 95

6.5.1 Period ofthe orbit . . . 96

6.5.2 Modelpredi tionsandexperiments . . . 98

6.6 Con lusions . . . 99

7 Modèle inétique du réseau étendu de la réponse à un stress en . hez E. oli 101 7.1 Modèle. . . 101

7.2 Dé ompositiondu modèle . . . 104

7.2.1 Dé omposition etétudepour

u

s

= 0

. . . 106

7.2.2 Dé omposition etétudepour

u

s

= 1

. . . 116

Bibliographie 122

Annexes 126

A Théorèmes utiles 127

A.1 Théorème deTikhonov [67℄ . . . 127

A.2 Lemme de séparation . . . 128

B Modèle intégré de la gly olyse et la néoglu ogenèse dans E. oli 129 C The extended arbon starvation response network [58℄ 133 C.1 Variablesand parameters for theextended arbon starvation responsenetwork . . . 133

C.2 Intervalsfor on entration and parametervalues . . . 134

D Supplementary material 135 D.1 Parameter estimates . . . 135

D.1.1 Bistability . . . 135

D.1.2 Os illations . . . 139

L'objet de ette thèse est de proposer desméthodes originales d'étude et de rédu tionde

mo-dèlesmétaboli o-génétiques. Lessystèmes onsidérés sont onstituésd'unepartie génétique(réseau

degènes)etd'unepartiemétabolique oupléeauréseaugénétique.Ilssontdé ritspardeséquations

diérentielles. Ces méthodes utilisent le graphe d'intera tion du système, la monotonie des

inter-a tions, larédu tion par diéren e d'é hellesde temps etl'étude desmodèles hybrides etlinéaires

par mor eaux. Nous donnons dans la première partie quelques notions biologiques on ernant le

prin ipe de la régulation ellulaire etdes préalables pour la modélisation de réseaux de régulation

ellulaire. Dans la deuxième partie, nous présentons les diérentes méthodes mises en pla e. En

premier, nous exposons une méthode basée sur la hiérar hisation et qui permet de dé omposer

un modèle omplexe en omposantes fortement onnexes. Nous nous sommes ensuite intéressés à

l'uni ité etàla stabilitéde l'équilibre de modèles métaboliques réversibles. Nous prouvons ques'il

existe, l'équilibre est globalement asymptotiquement stable. Troisièment, nous avons appliqué des

méthodesd'étudede systèmes ouplésbasées surdeste hniquesdesystèmes monotonesà unpetit

exemple de modèle métaboli o-génétique. L'identi ation paramètrique et la rédu tion de modèle

basée sur la diéren e d'é helles de temps sont traitées dans le hapitre suivant. Nous terminons

par un modèle omposé de 14 variables qui nousest fourni par l'équipe Ibis de l'INRIA Grenoble

auquel nous appliquons quelquesunes de esméthodes; noussommes en mesure de l'étudierdans

sonintégralité.

Abstra t

The purpose of this thesis is to propose original methods of study and redu tion of metaboli

andgeneti models.The onsideredsystems onsistofonegeneti part(genenetwork) andone

me-taboli part oupled withthe geneti network. Theyaredes ribed bydierential equations.These

methodsusethe intera tiongraphofthesystem,themonotonyoftheintera tions,redu tionusing

thetimes ale order of magnitude and study of hybrid and pie ewise linearmodels. We give inthe

rst part some notions about the biologi al prin iples of ellular regulation and for the modeling

of ellular regulatory networks. In the se ond part, we present the dierent methods we have

im-plemented. First, we outline a method based on the hierar hisation, whi h allows to de ompose a

omplex modelinstrongly onne ted omponents. We furtherdis uss theuniquenessand stability

of the equilibrium of reversible metaboli models. We prove that if exists, the equilibrium is

glo-ballyasymptoti allystable. Third,we apply methods basedon monotonytheoryto study omplex

systems;wegive onesmall exampleof metaboli andgeneti models.Parameter identi ation and

model redu tion based upon the dieren e of time s ales are dis ussed in the next hapter. We

on lude withamodel omposed of14variables providedbytheIbis teamofINRIA Grenoble;we

•

Arti le présenté à RIAMS 2006 (ave omité de le ture) qui s'esttenue à Lyon et à JOBIM 2007 àMarseille.

I. Ndiaye, F. Grognard et J.L. Gouzé, Etude d'un petit réseau métaboli o-génétique par des

te hniques desystèmes monotones

•

Arti le présentéà RIAMS2007 (ave omité dele ture) qui s'esttenue à Lyon

I.Ndiaye,M.ChavesetJ.L.Gouzé,Unpetit modèle d'intera tionentre expressiongénétique

etsignalisation

•

Arti le présentéà Med08 (ave omitéde le ture) quis'esttenue à Aja io en2008.

I. Ndiaye, M. Chaveset J.L. Gouzé,Study and parameter identi ation of a model oupling

ell signaling andgene expression

•

Arti le a eptépour unepubli ation dansIETSystemsBiology

I. Ndiaye, M. Chaves et J. L. Gouzé, Os illations indu ed by dierent times ales in signal

modules regulated by slowly evolving protein-protein intera tions

•

Arti le a eptéà CIFA 2010 quiaura lieuà Nan y en2010

I. Ndiaye et J. L. Gouzé, Uni ité et stabilité globale de l'équilibre de modèles métaboliques

La biologie molé ulaire estde nosjoursl'un desdomainesde labiologie lesplus a tifs.L'usage

de te hnologie de pointe a permis le séquen age omplet de génomes fournissant ainsi d'énormes

quantitésdedonnées. Cesimportantesbasesdedonnéespermettent dedé rire ertainsmé anismes

biologiques. Ainsi, les intera tions entre les gènes, les protéines, les métabolites et d'autres

molé- ules sont identiées. Demême, les variations de on entrations en fon tion des hangementsdans

lemilieusont aussidéte tées.L'obje tifdesbiologistesestd'arriveràuneinterprétationglobaledu

fon tionnement d'unorganisme. Il sera don né essaire d'arriver à une ompréhension desréseaux

d'intera tions, onne tés par des bou les de rétroa tion positives et négatives, pour pouvoir

diag-nostiquer, prédireoumême orriger ertains omportements.

Devant de tels réseaux, la ompréhension intuitive est impossible. Il faut le on ours de tous les

domainess ientiquespourarriveràproduiredesmodèlesmathématiquesetàfairedessimulations

par ordinateur.

Néanmoins,lesmodèles biologiquessont souvent detrès grandestaillesetsontainsitrès di ilesà

manipuler.A elas'ajoutelefaitque esmodèles omprennentdesvariablesgénétiques,métabolites,

designalisation. Deplus, pour unmathémati ien, unsystèmenon-linéairededimension supérieure

à 3estsouvent impossible oudi ile à étudier,reste lasimulation numérique.Il s'avèredon

inté-ressant de mettre en pla e de nouvelles méthodes pour es genres de modèle. C'est dans e adre

ques'ins rit ette thèse qui onsiste à proposerdesméthodesoriginales d'étude etderédu tion de

modèles métaboli o-génétiques omplexes. Ces méthodesutilisent les ara téristiquessuivantes:

•

legraphedu système(de lamatri e ja obienne);

•

lamonotoniedes intera tions (théoriedes systèmesmonotones);

•

larédu tionpar é helle de temps (modèle ave plusieurs é helles detemps);

•

l'étudedesmodèles hybrides(dis ontinu enespa e) etlinéaires par mor eaux.

Ave la ollaboration du projetIbisde l'INRIA Grenoble,nousavonspu travailler surde vrai

mo-dèles.Toutefois, nousavonseu à appliquer desméthodes surdepetitsexemplessimples.

•

Danslapremièrepartiede ettethèse,nousdonnonsquelquesnotionsbiologiquespermettant demieux omprendreles modèles quenousauronsà traiter. Le hapitre 1 abordele prin ipe

delarégulation ellulaireenprésentantd'abord ledogme entral delabiologie pour terminer

sur l'exemple de l'opéron la tose. N'étant pas biologiste, je me ontenterai de donner des

des riptions sommaires sans trop entrer dans les détails. Le hapitre 2 donne despréalables

pour lamodélisation deréseaux de régulation ellulaire.

•

La deuxièmepartie est onsa réeauxdiérentesméthodesmises enpla e.Ainsidansle ha-pitre3,nousprésentonsuneméthodebaséesurlahiérar hisationetquipermetdedé omposer

lemodèle en omposantes fortement onnexes. Nous l'appliquons surun exemple de modèle

totiquement stable. Etant donné que les systèmes biologiques ont souvent des intera tions

négativesdonnant ainsidessystèmesnon-monotones, nousprésentons dansle hapitre 5,sur

un petit exemple une méthode d'étude desystèmes non-monotones basée surdes te hniques

desystèmesmonotones.Dansle hapitre6,nousprésentonssurunexemple,leste hniquesde

rédu tionde modèlebasées surles diéren esd'é helle de temps.Toujoursave etexemple,

nousanalysons ommentlavariationlented'unpro essuslentpeutengendrer lebas ulement

d'unpro essusrapided'unmodedefon tionnementàunautre.L'identi ationparamétrique

ainsi que l'estimation de la période d'un y le limite sont aussi faites dans e hapitre. Le

dernier hapitre onsiste en l'appli ation de quelques unes de es méthodes sur "le modèle

inétique du réseau étendu de la réponse à un stress en arbone hez Es heri hia oli" qui

nous est fourni par le projet Ibis de l'INRIA Grenoble. Dans e hapitre, nous utilisons la

Modélisation de réseaux de régulation

Prin ipe de la régulation ellulaire

Dans e hapitre, nousfaisons un rappeldes notions de base on ernant lemé anisme de base

de l'ADN.

1.1 Le dogme entral de la biologie ellulaire

An de mieux aborder le prin ipe de régulation génétique et ses modélisations, nous devons

tout d'abord omprendre le fon tionnement de base de la ellule et le rle des gènes au sein de

elle- i.Nousnouslimiteronsdanslasuiteàunedes riptiontrèssommairedesprin ipes(voir [46℄). La ellule est omme une petite po he organique possédant une membrane qui sépare l'intérieur

et l'extérieur et permet les é hanges entre elle- i et le milieu environnant. La gure 1.1 montre une ellule etles éléments qui la onstituent. Ainsi les ellules prennent de manière séle tive dans

leur environnement les divers produits (nutriments, oxygène...) né essaires à leur fon tionnement

et y ex rètent les dé hets qui résultent de elui- i. A l'intérieur de la ellule, des transformations

himiques in essantes atalysées par des enzymes se produisent. Ces réa tions orrespondent au

métabolisme ellulaire (gly olyse, respirations, enzymes), aux voies de transdu tion de signal

(ré- epteursintra ellulaires, protéines,fa teursde trans ription).

danslenoyau,dansles ellulespro aryoteselleest ontenuedansle ytoplasme.Lamolé uled'ADN

estune ma romolé ule qui remplie un ertain nombrede fon tionsparmi lesquelles:

•

le sto kage d'information génétique né essaire au développement et au fon tionnement de l'organisme,

•

latransmissionde etteinformationdegénérationengénération; 'est equipermetl'hérédité,

•

l'information portée par les ADN peut se modier au ours du temps. Cela entraine une diversité desindividuesetune évolution possible desespè es.

Pour mieux omprendre omment l'ADN remplie es fon tions, nous allons rappeler brièvement

sa stru ture. L'ADN est don omposée de séquen es de nu léotides disposées dans deux brins se

faisant fa eetformant une double héli e. Chaquenu léotide est onstitué d'ungroupe phosphate,

d'unsu re(ledesoxyribose),d'unebaseazotée;tous esélémentssontliésentreeux ommeonpeut

levoir surlagure 1.2.

P

D

D

D

D

D

D

D

D

P

P

P

P

P

A T

A

T

G C

C G

Un nucleotide

P

Acide Phosphorique

D

Desoxyribose

Adenine

Guanine

T

A

G C

Thymine

Cytosine

Fig. 1.2Stru ture de l'ADN

Il existe quatrebases azotéesdiérentes:l'Adénine A,laThymineT, laCytosine Cetla

Gua-nineG.Par onséquent,ilexistequatrenu léotidesdiérents.Cesnu léotidessont omplémentaires

deux à deux :A est omplémentaire de T, G est omplémentaire de C. Un brin d'ADN est formé

par la répétition ordonnée de es nu léotides. Chaque nu léotide d'un brin se lie par une liaison

faible (liaison hydrogène) à elle quilui orresponddansl'autre brin. La molé uled'ADN est don

un en hainement ni de lettres sur un alphabet omportant quatre lettres

{A, T, G, C}

et haque gèneestuneportionde ettelongueséquen e.Legèneestl'unitéfon tionnelledebasede

l'informa-tion génétique. Il existe des gènes de stru tures etdes gènes de régulation. Lesgènes de stru ture

ontiennent l'information utilisable par la ellule pour fabriquer ses protéines. Les protéines sont

desma romolé ules ne essairesà lasurvie dela ellule. Onpeut iteren guise d'exemple:

•

lesenzymes qui atalysent toutesles réa tions bio himiquesdu métabolisme;

ellulaire sefaiten deuxétapes:

•

La trans ription : lors de ette phase, une enzyme parti ulière l'ARN polymérase (ARNp) par ourtl'un desbrinsdugèneàtrans rireetlelit.Alandelale ture, unbrind'ARNdit

messager, omplémentaire dubrinpar ouruestlibéré. C'estune opie exa tedugènequiest

ainsiee tuéelors de latrans ription.La Thymine est ependant rempla ée par l'Ura ile.

Fig. 1.3 Pro essus detrans ription del'ADN [20℄

•

La tradu tion : l'ARNm libéré est omposé de odons (groupe de trois nu léotides) parmi lesquels le odons AUG qui indique le débutde latradu tion et le odon-stop qui provoque

l'arrêtdelatradu tion. CetARNmestpar ouruparunribosome, odonpar odonet haque

odon orrespondàuna ideaminéex eptétrois odonsappelés odon-stop.Unefoisle

odon-stop atteint, le ribosome se déta he de l'ARNm et une séquen e d'a ides aminés (appelées

haîne polypeptidique) est libérée et pourra prendre une onguration spatiale qui lui est

propreetdevenirainsiune protéine.

La fabri ation de protéines à partir de l'information portée par l'ADN suit don les deux étapes

dé rites pré édemment.

Etantdonnéquetoutesles ellulesdel'organismepartagentlemêmegénomeetqu'ilexistediérent

typede ellule(exempleles ellulesdelapeausontdierentesdesneurones),ilestdon lairqueles

gènesspé iquesàun ertaintypede ellulen'ontpasàêtreexprimésdansunautretypede ellule.

Il existedon unou plusieurs mé anismesdans haque ellule apablede ontrlerl'expressiondes

gènes. Ainsi ertains gènes ne sont exprimés que dans ertaines ellules, à ertaines périodesde la

vie de l'organismeou sous ertaines onditions.

1.2 Exemple de l'opéron la tose

Pour omprendreleprin ipedelarégulationgénétique,nousallonsprendrel'exempledel'opéron

la tose. Cetexample omprendaussides omposantsmétaboliques.Dé ritpourlapremière foisau

débutdesannées60parFran oisJa obetJa quesMonod,l'opéronla toseestlepremiersystèmede

régulationgénétiquemisen éviden e.Unopéron estuneunitéd'expressiongénétique qui omprend

un ou plusieurs gènes etdes séquen es régulatri es qui ontrolent leurs trans riptions. Dans le as

de l'opéron la tose, il s'agit de trois génes (la Z,la Y et la A) indispensables à la transformation

β

-gala tosidase, la perméase et la transa étylase. Le rle de ette dernière est mal onnu quant aux deux autres protéines, leur rle est de permettre à la ellule de s'alimenter en la tose. La

perméase permet de faire pénétrer à l'intérieur de la ellule les la toses présentent dansle milieu

extra- ellulaire, quant àla

β

-gala tosidase, elle permetladégradationdu la toseintra- ellulaire en glu ose.Cestroisgènessontpré édésd'unerégionquiréguleleurexpression.Cetterégion omprend

l'opérateur qui est une région où se xe un represseur pour ontrler l'expression des gènes et le

promoteur qui est une région en amont du site d'initiation de la trans ription sur laquelle l'ARN

polymérasepeutse lier. En amont de l'opéron la tose, on trouve ungène régulateur la I qui ode

pour une protéine régulatri e. Cette protéine intervient dans le ontrle de l'expression des gènes

en sexant sur l'opérateur. Elle peutainsia tiverou réprimer spé iquement latrans ription des

gènes. Pour mieux omprendrelefon tionnement de l'opéronla tose, nousallons prendredeux as

à savoir en présen e et en absen e de la tose. Nous n'entendons pas donner le détail du système

de régulation de l'opéron la tose, nous nous limiterons juste à une des ription très sommaire du

prin ipe d'a tivation ou d'inhibition des gènes stru turaux. Ceux qui voudraient plus de détails

peuvent onsulter [16,68℄.

•

Enabsen e de la tose

Enabsen edela tose,laprotéinerégulatri evaselierspé iquementauniveaudel'opérateur

de l'opéronla tose bloquant l'a ès de l'ARNpolymérase ausite d'initiation de la

trans rip-tion. Les gènes de stru ture ne sont don pas trans rits ar les enzymes orrespondant sont

inutilesenabsen edela tose.Ilyaainsiunerégulationnégative delatrans riptiondesgènes

de l'opéronla tose.

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lacI

prom.

oper.

lac Z

lacY

lacA

ARNp

sens d’avancement de l’ARNp

régulatri e àforte anité

pour l'opérateur protéine

Fig. 1.4Inhibition de l'expression des gènes destru ture del'opéron la tose. L'ARNppeut

se lier au promoteur mais est bloqué au niveau del'opérateur.

•

Enprésen ede la tose

En présen e de la tose, l'allola tose, un isomère du la tose, se lie à la protéine régulatri e

hangeant ainsi sa onformation. Ce i entraine la perte de l'anité de ette protéine pour

l'opérateur. Le site de l'opérateur est don libéréet l'ARNpolymérase peutatteindre le site

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000

000

000

000

000

000

000

000

111

111

111

111

111

111

111

111

lacI

prom.

oper.

lac Z

lacY

lacA

ARNp

sens d’avancement de l’ARNp

glucose

lactose

int.

ext.

membrane cellulaire

permease transa etylase

β

-gala tosidase protéine régulatri e

pert son anitépour l'opérateur

pas de xation

Fig.1.5 S héma simplié des intera tions de l'opéron la tose. Nousn'avonspas représenté

toutes les réa tions, nous voulons juste montrer le système de régulation de la trans ription

des gènes stru turaux

La des riptionpré édantede l'opéronla tosene tient pas ompte detoutes les réa tions.Nous

noussommes justeintéressés àla partie génétique.Par example,dansl'opéronla tose, il yaaussi

unepartiemétabolique(transformationdula toseenglu ose atalyséparl'enzyme

β

-gala tosidase). Sil'onvoulaitplusdepré ision,onprendraiten omptelesréa tionsmétaboliquesenvironnantes ar

un réseau n'est jamais purement génétique. Ainsi pour mieux dé rire un réseau, il faut onsidérer

les réa tions himiques, enzymatiques et génétiques de même que leur intera tion. De nombreux

modèles ont été é rits sur l'opéron la tose(voir [16, 68℄).Dans la se tion 2.3, nous présentons un modèle de l'opéron la tose. Nous allons dans la suite donner des préalables pour modéliser des

Préalables pour la modélisation de

réseaux de régulation ellulaire

Nous donnons dans e hapitre quelques rappels surles modélisations lassiquespour les

réa -tions himiques, métaboliques etles régulationsgénétiques.

2.1 Réa tions bio himiques et enzymatiques

Dans ettese tion,nousallonsnousintéresserauxréa tionsenzymatiquesetàleurmodélisation.

Nous n'allons pas trop entrer dans les détails biologiques, eux qui voudraient de plus amples

expli ationspeuventseréfèrerà [7℄.Lesréa tionsenzymatiquessontdesréa tions atalyséespardes enzymes quijouent lerle d'a élérateur de réa tions.Lesenzymes sont don desma romolé ules,

des protéines ou desARNqui a élèrent susamment la vitessedes réa tions pour qu'elles soient

ompatibles ave le fon tionnement de l'organisme. Les enzymes jouent don un rle apital dans

lefon tionnenment de la ellule.Pour aider à la ompréhension de la inétique enzymatique,nous

allonstout d'abord rappelerles prin ipesde la inétique himique.

2.1.1 Réa tion himique

Une réa tion himique est une transformation de la matière au ours de laquelle les espè es

himiques (atomiques, ioniques ou molé ulaires) qui onstituent la matière sont modiées : les

espè es qui sont onsommées sont appelées réa tifs et les espè es formées au ours de la réa tion

sont appelées produits (de réa tion). La gure 2.1 représente une réa tion himique où

a

et

p

représentent les oe ientsstoe hiométriques,

A

est leréa tif,

P

leproduit,

k

1

est la onstantede vitessede laréa tiondire te et

k

aA

pP

k

₁

k

₋₁

Sens de la reaction directe

Sens de la reaction inverse

Fig.2.1 Représentation d'uneréa tion himique

Vitesse de réa tion

En onsidèrant une réa tion himique, lorsque la réa tion progresse, les réa tifs de départ

dis-paraissent alors que les produits se forment. On assiste alors à une variation des on entrations

des réa tifs et des produits au ours du temps. La mesure de la rapidité de es hangements de

on entrations est appelée vitessede réa tion. Ainsi en 1867, GuldbergetWaage établissent la loi

d'a tionde massesquiditque:àtempérature onstante, lavitessedesréa tions estproportionelle

au produit des on entrations des réa tifs. Chaque réa tif est élevé à une puissan e égale à son

oe ient stoe hiométrique.

En onsidèrant ainsilaréa tion

α A + β B → P

,alors lavitesse estdonnéepar

v = k[A]

α

[B]

β

où

k

représente la onstante de vitesse,

[A]

et

[B]

représentent respe tivement les on entrations desréa tifs

A

et

B

.

Ordre d'une réa tion

L'ordred'uneréa tiondé ritla inétiquedelaréa tionetsedéduitdire tementdelaloid'a tion

de masse. En prenant une réa tion telleque la vitesse soit égale à

v = k[A]

α

_[B]

β

,l'ordre de ette

réa tionest égale à:

σ = α + β

.

Réseau de réa tions himiques

Un réseau de réa tions himiques est onstitué d'un ensemble de réa tions himiques

élémen-taires. La gure 2.2 représente un réseau de réa tions himiques omposé de quatre réa tions élémentaires. Chaque réa tion orrespond à une è he. Les réa tants apparaissent à gau he des

è hes,les onstantes inétiquesaudessusdesè hesetlesproduitsàdroite.Lesespè es himiques

A

+ B

A

+ C

B

+ B

C

B

k

1

k

2

k

3

k

4

C

B

A

Fig. 2.2 Réseau deréa tions himiques

Le modèlemathématique de e réseau estdonné par :



























dA

dt

= −k

1

A

dB

dt

= k

1

A − k

2

AB − 2k

3

B

2

_{+ k}

4

C

dC

dt

= k

2

AB + k

3

B

2

− k

4

C

(2.1)

Cemodèlepeut aussis'é rire par laformulesuivante :

˙x = N V (x)

où

N

est la matri e stoe hiométrique,

V

est le ve teur des vitesses de réa tions. Pour l'exemple pré édant :

N =





−1

0

0

0

1

_{−1 −2}

1

0

1

1

₋₁





,

V =









k

1

A

k

2

AB

k

3

B

2

k

4

C









et

˙x =













dA

dt

dB

dt

dC

dt













Après e petit rappel sur les réa tions himiques, nous allons maintenant nous intéresser à la

inétiqueenzymatique.

2.1.2 Cinétique enzymatique

Comme nous l'avions rappelé dans l'introdu tion de ette partie, les enzymes sont des

ataly-seurs. Le tableau ( 2.1) extrait de [36℄ met en relief le fa teur d'a roissement de la vitesse de la réa tionpar une enzyme. On omprend mieuxà travers e tableau lerledesemzymes.

Enzyme Vit.nonenzymatique(

s

−1

) Vit.enzymatique(

s

−1

) F.d'a rois. Chymotrypsine

410

−9

410

−2

10

7

Uréase

310

−10

310

4

10

14

Phosphatase al aline

10

−15

10

2

10

17

Tab.2.1 Ce tableau montre à quel point l'enzyme peut augmenter la vitesse d'uneréa tion.

En 1913, Mi haelis et Menten ont mené des études sur une réa tion enzymatique simple

im-pliquant une seule enzyme. Considéronslaréa tion onstituée d'unsubstrat noté

S

,d'uneenzyme notée

X

0

et d'un produit noté

P

. Mi haelis et Menten proposent le s héma suivant : nous nous référons à [48℄ et [15℄. L'enzyme forme un omplexe transitoire

X

1

avant de revenir à sa forme initiale, donnant ainsileproduit

P

à partirdusubstrat

S

.

S

+

X

0

X

1

P

+

X

0

k

2

k

1

k

₋₁

(2.2)

Le modèle estdonné par :











































ds

dt

= −k

1

sx

0

+ k

−1

x

1

dx

0

dt

= −k

1

sx

0

+ k

−1

x

1

+ k

2

x

1

dx

1

dt

= k

1

sx

0

− k

−1

x

1

− k

2

x

1

dp

dt

= k

2

x

1

(2.3)

où

s

,

x

0

,

x

1

et

p

représentent respe tivement les on entrations de

S

,

X

0

,

X

1

et

P

. Remarque.

dx

0

dt

+

dx

1

dt

= 0

e i signieque

x

0

+ x

1

= E(cst)

La quantité d'enzyme (sous saforme libre etsous la forme de omplexe enzyme-subtrat) reste

onstanteau ours dutemps.

Les on entrations de

S

,

X

0

et

X

1

étant indépendantes de la on entration de

P

, nous pouvons isoler ladernièreéquation.

En remplaçant

x

0

par

E − x

1

,on obtient le systèmesuivant :











ds

dt

= −k

1

Es + (k

−1

+ k

1

s)x

1

dx

1

dt

= k

1

Es − (k

−1

+ k

2

+ k

1

s)x

1

(2.4)

Pourtrouverl'équationdeMi haelis-Menten,lesbiologistesutilisentl'hypothèsedelaquasi-stationnarité

qui onsiste à dire que la on entration du omplexe transitoire atteint rapidement une valeur

onstanted'où

dx

1

dt

= 0

Cette hypothèse est à prendre ave beau oup d'attention. Il faudrait trouver les onditions pour

lesquelles ette approximation peut être faite. Le meilleur moyen est d' a-dimensioner le système

( 2.10).

suivants :

s

∗

_{(τ ) =}

s(t)

s

0

et

x

∗

1

(τ ) =

x

1

(t)

E

. Posons

ǫ =

E

s

0

,

K =

k

₋₁

+k

2

k

1

s

0

,

λ =

k

2

k

1

s

0

,le système ( 2.10) devient :











ds

∗

dτ

= −s

∗

+ (K − λ + s

∗

)x

∗

1

ǫ

dx

∗

1

dτ

= s

∗

_{− (K + s}

∗

_)x

∗

1

(2.5)

Hypothèse 1. Onsupposeque

s

0

esttrès grand devant

E

Si l'hypothèse 1 est vériée, alors

ǫ

sera très petit. Le système ( 2.5) est don un système lent/rapide et

x

∗

1

orrespond à la variable dont l'évolution est rapide.On applique le théorème de Thikonov(voirannexe A.1).Le nouveau systèmes'é rit alors :







ds

∗

dτ

= −s

∗

_{+ (K}

m

− λ + s

∗

)x

∗

1

0 = s

∗

_{− (K + s}

∗

)x

∗

₁

(2.6)

Cette démonstration justie mieux l'hypothèse de quasi-stationnarité. La résolution du deuxième

équationimplique

x

∗

₁

=

s

∗

K + s

∗

En remplaçant

x

∗

1

danslapremière équation, nousobtenons

ds

∗

dτ

=

−λs

∗

K + s

∗

(2.7)

En redimensionnant l'équation (2.7),nousobtenons

1

k

1

s

0

E

ds

dt

= −

k

2

s(t)

k

1

s

2

0



k

−1

+k

2

k

1

s

0

+

s(t)

s

0



ds

dt

= −

k

2

Es(t)

k

−1

+k

2

k

1

+ s(t)

En posant

K

M

=

k

−1

+k

2

k

1

V

r

= −

ds

dt

=

k

2

Es(t)

K

M

+ s(t)

(2.8)

La vitessede laréa tion( 2.2)

V

r

estappeléeéquationquasi-stationnairede Mi haelis-Menten:

k

2

E

est la vitesse maximale que peut atteindre la réa tion lorsque la on entration en substrat

s

tendvers

+∞

et

K

M

estla onstantede Mi haelis.L'allurede

V

r

estreprésentéedanslagure 2.3

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

Concentration en substrat

Vitesse de la reaction

K

M

V

M

= k

2

r

Fig. 2.3 Allure dela vitesse de la réa tion(2.2)en fon tionde la on entration du substrat

s

L'équation de vitesse du mé anisme réversible

Dans [7℄, on peut lire que en prin ipe toutes les réa tions atalysées par des enzymes sont réversibles etque en réalité de nombreuses réa tions importantes en bio himie sont réversibles. Il

s'avère don intéressant de ompléter le modèle ( 2.2) en faisant apparaitre la réa tion au sens inverse.Le modèle leplussimple est lesuivant :

S

+

X

0

X

1

k

1

k

₋₁

k

₋₂

k

₂

P

+

X

0

(2.9)

Le modèlemathématique orrespondant est lesuivant :











































ds

dt

= −k

1

sx

0

+ k

−1

x

1

dx

0

dt

= −k

1

sx

0

+ k

−1

x

1

+ k

2

x

1

− k

−2

px

0

dx

1

dt

= k

1

sx

0

− k

−1

x

1

− k

2

x

1

+ k

−2

px

0

dp

dt

= k

2

x

1

− k

−2

px

0

(2.10)

Enfaisantunedémar hesimilaireà ellepré édante,onarriveàl'expressiondelavitessederéa tion

suivante:

V

r

=

k

1

k

2

Es(t) − k

−1

k

−2

Ep(t)

k

₋₁

+ k

2

+ k

1

s(t) + k

−2

p(t)

En posant

k

S

= k

1

k

2

,

k

P

= k

−1

k

−2

,

K

SP

= k

−1

+ k

2

,

k

′

S

= k

1

et

k

′

P

= k

−2

,nousobtenons

V

r

= E

k

S

s(t) − k

P

p(t)

K

SP

+ k

S

′

s(t) + k

P

′

p(t)

(2.11)

versibles. Rappelons que

E

est la on entration totale d'enzyme supposée onstante (ou variant lentement)dansun premiertemps.

Coopérativité et allostérie

Il est important de remarquer queles expressions de vitesse pré édentes ne on ernent que les

enzymes ayant un seul site de liaison ave le substrat. Il se trouve que dans la nature, on voit

souvent des enzymesprésentant plusieurs sites de liaisonset pour esdernières,les loispré édants

de la inétique enzymatique sont inadaptées. On distinguera deux as: sitous les sitesa ueillent

le même type de substrat alors l'enzyme possède despropriétés de oopérativité etsi haque type

de liaison on erne un substrat diérent alors l'enzyme est allostérique. En guise d'exemple de

oopérativité, nous pouvons iter l'hémoglobine qui est une protéine permettant le transport de

l'oxygéne dans le sang : elle possède quatre sites de liaison qui ont une anité ave l'oxygène O.

Pour dé rirelaxation oopérative del'oxygènesurl'hémoglobine,Hillproposeen1910 l'équation

suivante[7℄:

V

r

=

V

max

s

p

K

p

_{+ s}

p

(2.12)

V

max

estlavitesselimite,

K

orrespondà lavaleurde la on entration desubstrat

s

pour laquelle

V

r

= 0.5V

.En equi on ernele oe ient

p

,Hilln'avaitpasdonnédesigni ationphysique.Pour ertains, e oe ient orrespond à une estimation du nombrede sites de xation dusubstrat sur

l'enzyme. Il est in orre t de traiter ainsi e oe ient ar en prenant l'exemple de l'hémoglobine,

la valeur de

p

est d'environ

2, 7

, alors que le nombre de sites de xationest de quatre. Nousnous limiterons à appeler

h

le oe ient de Hill.

Nous avons donné dans ette se tion des élements de ompréhension de la atalyse enzymatique,

nousallonsparler danslase tionsuivantede lamodélisationdesréseauxde régulation génétiques.

2.2 Diérentes lasses de modèles de systèmes génétiques

Il estimportantde noterlagrandediversitédes lassesde modèlesde réseauxgénétiques.Nous

nouslimitonsi iàmentionnerquelquesunsde esmodèlessansautrespré isions.L'onpeuttrouver

danslalittérature, destextes plus détaillés [13,11,24,64,71℄.

Il existe ainsi des modèles à ara tère informatique souvent basés sur des graphes. Nous pouvons

aussi iterdessystèmeshybridesquisontdessystèmesdynamiquesfaisantintervenirsimultanément

desvariables dis rètesetdesvariables ontinues (voir [2,25,62,68℄).

Dans [23,47℄sont étudiésdesmodèlessto hastiques. Etant donné queles pro essusbio himiques sont marqués par des eets de bruits et d'in ertitude, les modèles sto hastiques seront don plus

"pro hes" de laréalité biologique que eux que nousallons parler par la suite maisplus di ile à

traiter etsouvent leshypothèsessur lasto hasti itésont di ilesà vérier.

Il existe aussi des modèles dis rets [41, 66, 56, 50, 70, 40℄ qui ont pour avantage de permettre de traiter desréseauxde dimension élevée. Ce i onfèreà es modèlesune grande importan e dansla

mesureoùl'onsaitqu'enbiologie,onseretrouvesouventàdevoirtraiterdegrosmodèles(legénome

d'unorganisme est souvent d'un ordre de grandeur de

10

4

).Par ontre, ils sont plus qualitatifs et

ne permettent pasengénéral dereprésenter desréseauxmétaboliques.

Avant de donnerlemodèle général de régulationgénétique, nousallonsd'abord nousintéresser

àunmodèlederégulationtrès simple.Il s'agitd'ungène

a

quiesttrans rit enARNmqu'onnotera

m

. Ce dernier est traduit en protéine

p

.La trans ription du gène est régulée par une protéine

B

(voir gure2.4)

a

m

p

B

Fig.2.4 Régulation dela trans riptiond'un gène

a

Le modèlemathématique orrespondant est lesuivant :

˙

m = k

a

h

+

(B, θ

B

, n

B

) − γ

m

m

(2.13)

˙p = αm − βp

(2.14)

Dans emodèle,

m

représentela on entrationdel'ARNm,

p

estla on entrationdelaprotéine. Le terme

k

a

h

+

_{(B, θ}

B

, n

B

)

représente la régulation positive de la trans ription du gène par une protéine

B

.La fon tion

h

+

_{(B, θ}

B

, n

B

)

est unefon tion de formesigmoidale vériant lespropriétés suivantes :

• h

+

(x, θ, n)

(resp.

h

−

_{(x, θ, n)}

)eststri tement roissante(resp. dé roissante)vaut0en0ettend

vers 1 en

+∞

(resp. vaut 1 en0 ettend vers 0 en

+∞

)

•

Lorsque n tend vers

+∞

,

∀x < θ,

h

+

_{(x, θ, n) → 0(resp.h}

−

_{(x, θ, n) → 1)}

∀x > θ,

h

+

_{(x, θ, n) → 1(resp.h}

−

_{(x, θ, n) → 0)}

Lesfon tionsde Hill

h

+

_{(x, θ, p) =}

x

p

x

p

_{+ θ}

p

(

h

−

_{(x, θ, p) =}

θ

p

x

p

_{+ θ}

p

) vérient toutes es propriétéset sont souvent utilisées danslarégulation génétique.

Faisonsmaintenant l'hypothèse suivante:

Hypothèse 2. Latrans ription dugèneest plusrapide quelatradu tionde l'ARNmen protéine.

Nous appliquons maintenant lethéorème sur lelent-rapide de Ty honov(voir annexe A.1),le systèmedevient alors :

m

∗

=

k

a

γ

m

h

+

(B, θ

B

, n

B

)

(2.15)

˙p = k

p

h

+

(B, θ

B

, n

B

) − βp

(2.16) ave

k

p

= α

k

a

γ

m

.

latradu tion. Nousavonsensuitefait unehypothèse qui nousa permisde réduirelemodèle. Nous

utiliseronsdanslasuite emodèleréduitdelaformedel'équation(2.16)pourmodéliserlasynthèse d'uneprotéinepar un gènepour le assimple oùle gènen'est régulé quepar une seule protéineB.

Nousallonsmaintenant voirun asplusgénéral oùlegènepeutêtrerégulé par plusieurséléments.

2.2.2 Modélisation ave des équations diérentielles ordinaires

Il s'agit d'unmodèledonné par deséquations diérentielles ordinaires dutype :

˙x

i

= F

i

(x, Z),

i = 1...n

où les

F

i

(x, Z)

sont de la forme

a

i

(

Z

) − b

i

x

i

;x(t) est un ve teur de

R

n

+

et

Z

k

= S

+

k

(x

j

, θ

j

, n)

ou

Z

k

= S

_k

−

(x

j

, θ

j

, n)

estune fon tion de formesigmoidale vériant lespropriétés suivantes:

• S

+

_{(x, θ, n)}

(resp.

S

−

(x, θ, n)

) est stri tement roissante (resp. dé roissante) vaut 0 en 0 et tend vers 1 en

+∞

(resp. vaut 1 en0 ettend vers 0 en

+∞

)

•

Lorsque n tend vers

+∞

,

∀x < θ,

S

+

_{(x, θ, n) → 0(resp.S}

−

_{(x, θ, n) → +∞)}

∀x > θ,

S

+

_{(x, θ, n) → +∞(resp.S}

−

_{(x, θ, n) → 0)}

Ces propriétés sont toutes vériéespar les fon tionsde Hillqu'on notera

h(x, θ, n)

Le terme

a

i

(

Z

)

peut avoir plusieurs formes. Il peut être égal à

αZ

i

, il peut aussiêtre une somme

(Z

i

+ Z

j

+ ...)

, un produit

(Z

i

Z

j

...)

ou même une somme de produits

(Z

i

Z

j

+ Z

k

Z

l

+ ...)

. Ce terme dépendra des éléments du réseau et éventuellement de la variable elle même. Cette

dépen-dan e symboliselarégulation.De e fait, nousutiliseronspour unerégulation positive(a tivation)

une fon tion de Hill positive (

h

+

₌

x

p

θ

p

_{+ x}

p

) et pour une régulation négative (inhibition), nous

prendrons une fon tion de Hill négative

h

−

_{= 1 − h}

+

₌

θ

p

θ

p

_{+ x}

p

.La fon tion de Hill admet deux paramètres :

θ

qui est une valeur seuil et

p

qui orrespond à la oopérativité (voir la sous-se tion

2.1.2). Mathématiquement

p

orrespond à la raideur de la fon tion. Le terme

b

i

x

i

orrespond à la dégradationdes diérentesespè es.

Cettemodélisationreprésente bienladynamiquedusystèmemais ependant,l'étudeanalytiqueest

très di ile dufait dela nonlinéaritéde lafon tion de Hill.

Il existe unautre typede fon tion approximant les sigmoidesetsouventutilisée pour simplier les

al uls [52℄:ils'agit deslogoides. Unelogoide positive(resp.négative)esttellequeen onsidèrant l'intervalle

[0, +∞]

,elleest onstanteetvaut

0

(resp.

1

)entre

[0, i]

,elleest onstanteetvaut

1

(resp.

0

) entre

[j, +∞]

.Elle roitde fa on ontinue(resp.dé roitde fa on ontinue)dansl'intervalle

[i, j]

ontenant leseuil

θ

.Voir lagure 2.5.

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

1.8

2

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

sigmoide

logoide

Fig.2.5Représentation d'unesigmoide ave omme paramètres :

θ = 0.5

et

p = 6

etdelalogoide l'approximant

2.2.3 Modèles anes par mor eaux

Nous allons parler dans ette se tion d'un modèle intermédiaire entre les modèles ontinus et

dis rets. Il s'agit dans es modèles de rempla er les fon tions sigmoidales ou logoidales par des

fon tionsdeHeaviside entréesen

θ

[27,26℄,appeléesaussifon tionstep.L'introdu tiondefon tion stepva entrainer desdis ontinuités danslese ond membre.Ces systèmes ont la formesuivante:

˙x

i

= a

i

(

Z

) − b

i

x

i

,

i = 1...n

(2.17) Les

a

i

(

Z

)

sont onstantes par mor eaux. Dans haque mor eau ou boite re tangulaire, le sys-tème(2.17) estane. Ce i estintéressant arlalinéarité va fa iliterl'étude deséquations quelque soit lataille dusystème.

2.2.4 Exemple : réseau d'inhibition ré iproque de deux gènes

Pour donner plus de larté à es des riptions de modèles, nous allons traiter un exemple de

réseaux génétiques ave d'une part un modèle ave équations diérentielles ordinaires et d'autre

part ave modèle ane par mor eaux. Il s'agit dans ette se tion de faire une étude d'un réseau

de régulation génique de deux gènes. Le réseau se présente omme suit : ha un des gènes ode

une protéine régulatri e qui inhibe l'expression de l'autre gène, en se xant à un site hevau hant

le promoteur du gène (voir la gure 2.6). Le réseau sera modélisé d'une part ave des équations diérentielles ordinaires etd'autre partpar unmodèleanepar mor eaux.

A

B

protéines A et B, ainsi que leursintera tions régulatri es

Modèles d'équations diérentielles ordinaires non linéaires

Equations mathématiques











dx

a

dt

= k

a

h

−

_(x

b

, θ

b

, n

b

) − γ

a

x

a

dx

b

dt

= k

b

h

−

_(x

a

, θ

a

, n

a

) − γ

b

x

b

(2.18)

Lesvariables

x

a

et

x

b

représentent les on entrations desprotéinesAetB odéespar lesgènesaet brespe tivement.

Le terme

k

a

h

−

_(x

_b

_{, θ}

_b

_{, n}

_b

₎

(resp.

k

b

h

−

_(x

_a

_{, θ}

_a

_{, n}

_a

₎

) est le terme de synthèse de la protéine A (resp.

de laprotéineB), tandis que

γ

a

x

a

(resp.

γ

b

x

b

) représente letermededégradation de laprotéineA (resp.de laprotéine B)et estproportionnel à sapropre on entration

x

a

(resp.

x

b

).La fon tion h estune fon tion de Hill.

Tousles paramètres sont des onstantespositives.

Proposition 2.2.1. Domaine d'étude :

Le domained'étude est

R

≥0

et est positivement invariant. Preuve 1. Sens deslignesde hamps au niveau desfrontières :

•

Enposant

x

a

=0,on trouve

dx

a

dt

= k

a

h

−

_(x

b

, θ

b

, n

b

)

>0 Leslignesde hampsvont danslesens des

x

a

positifs,

•

Enposant

x

b

=0, on trouve

dx

b

dt

= k

b

h

−

(x

a

, θ

a

, n

a

)

>0 Leslignesde hampsvont danslesens des

x

b

positifs.

Lesfrontières sont don répulsivesd'oùl'invarian e dudomaine voirgure 2.7.

Xb

Xa

Fig.2.7 Lignes de hamps au niveau des frontières

Etude des points d'équilibre Lesiso linessont donnéespar :















x

a

=

k

a

h

−

(x

b

, θ

b

, n

b

)

γ

a

= f (x

b

)

x

b

=

k

b

h

−

(x

a

, θ

a

, n

a

)

γ

b

= g(x

a

)

(2.19)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

xa

xb

isocline issue de xapoint

isocline issue de xapoint

Fig.2.8Tra édesIso linesde

x

a

et

x

b

ave lesvaleursdeparamètressuivantes:n=3,

θ

a

= θ

b

= 5

,

k

a

= k

b

= 10

,

γ

a

= γ

b

= 1

Proposition 2.2.2. Nous obtenons ave ertaines valeurs de paramètres la gure 2.8 où nous avons trois points d'équilibre.

Etude de la stabilité des points d'équilibre Rappel : Soitun système diérentiel ordinaire

de dimension

2

etsoit

x

∗

unéquilibre de e système.

Silatra edelaja obienneévaluéeen

x

∗

estnégativeetledéterminantpositif,alors

x

∗

estlo alement asymptotiquement stable.

0

5

10

15

0

5

10

15

2

4

6

8

10

12

14

0

5

10

15

xa

xb

Fig. 2.9  Représentation des deux iso lines et exemples de traje toires. Le système possède une

séparatri e qui partageles bassins d'attra tions des deux pointsd'équilibre stables

Pour simplier les é ritures, nous allons poser

h

−

_(x

_a

_{, θ}

_a

_{, n}

_a

_{) = h}

_a

et

h

−

_(x

_b

_{, θ}

_b

_{, n}

_b

_{) = h}

_b

, la

matri e ja obienne dusystème( 2.18) seradon :

J =



−γ

a

k

b

h

′

b

k

a

h

′

a

−γ

b

T race(J) = −γ

a

− γ

b

< 0

det(J) = γ

a

γ

b

− k

b

h

′

b

k

a

h

′

a

Soit

E

1

et

E

2

les points d'équilibre du haut et du bas,

E

3

le point d'équilibre du milieu(voir -gure2.8).Déterminons lesigne dudéterminant en ha un de es pointsd'équilibre :

Remarque.

x

a

=

k

a

γ

a

h

b

peut aussi s'é rire en utilisant sa fon tion inverse sous la forme

f (x

a

) =

x

b

= h

−1

(

γ

a

k

a

x

a

)

.

La gure 2.8est une représentation graphique de

f (x

a

)

et

g(x

a

) = x

b

=

k

b

h(a)

γ

b

. Nous pouvons

sortirde etteguredesinégalitéssurlespentesdesdeuxiso lines.Ainsien

E

1

et

E

2

,

f

′

_(x

_a

_{) < g}

′

_(x

_a

₎

eten

E

3

,

f

′

_(x

_a

_{) > g}

′

_(x

_a

₎

. Or

g

′

(x

a

) =

k

b

γ

b

h

′

_a

et

f

′

(x

a

) = h

−1

′

(

γ

a

k

a

x

a

)

= (

γ

a

k

a

x

a

)

′

1

h

′

_(h

−1

₍

γa

ka

x

a

))

=

γ

a

k

a

1

h

′

b

Don en

E

1

et

E

2

,

γ

a

k

a

1

h

′

_b

<

k

b

γ

b

h

′

a

D'où

γ

a

γ

b

> k

b

h

′

b

k

a

h

′

a

ar

h

′

b

< 0

Le déterminant estdon positif. La tra e de

J

est négative quelque soit lepoint onsidèré.

Proposition 2.2.3. Les deux points d'équilibre

E

1

et

E

2

sontasymptotiquement stables.

En

E

3

,

γ

a

k

a

1

h

′

b

>

k

b

γ

b

h

′

a

,etparlemêmeraisonnementquepré édemment,ontrouveque

Det(J) < 0

en

E

3

.

Proposition 2.2.4. En

E

3

, il y a don deux valeurs propres dont les parties réelles sontde signes ontraires.

E

3

est don un point selle.

A la valeur propre à partie réelle négative, on asso ie un sous ensemble propre stable

E

s

et à elleà partie réellepositive,on asso ie unsousensemble propreinstable

E

i

.

Con lusion L'analyse de es résultats nous amène à dire que le réseau d'inhibition ré iproque

est sous ertaines valeurs de paramètres bistable, 'est à dire qu'à partir des onditions initiales,

le système atteindra l'un des deux équilibres stables. De même, l'équilibre instable n'est atteint

quepourdes onditions initialestrèsparti ulières. Remarquons aussiqueles deuxétatsd'équilibre

orrespondent soit à une on entrationélevée de l'une desprotéines et faible de l'autreou

inverse-ment. De e fait, une perturbation allant dans le sens de dégrader fortement la protéine ayant la

on entration laplus élevée entraine un bas ulement dans l'autre équilibre stable. Ce phénomène

ner et al[21℄.Ils ont re onstitué dansla ellule d'Es heri hia oli e réseau par lonage des gènes surunplasmide. Lesgènesont été hoisis desorte quel'a tivié desprotéines orrespondantes peut

être régulée par des signaux de l'extérieur. Des expérien es iblées ont montré que le système est

bistableetpeutbas ulerd'unéquilibreàl'autreenfon tion d'uneindu tion himiqueouthermique

transitoire.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

xa

xb

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

xa

xb

Fig.2.10 Analysede la bifur ation quise produit lorsque la valeur de

θ

b

est augmentée

Remarque.Pour ertainesvaleursdesparamètres,le omportementdusystème hange(gure2.10). Enxanttouslesparamètresetenaugmentant

θ

b

,l'iso linede

x

a

sedépla eetonarappro hement entre l'un despointsd'équilibre stableet lepoint d'équilibre instable. Pour

θ

b

supérieurou égal à

k

b

γ

b

,lesystèmeperdlespropriétés de bistabilité etd'hystérésis. Ily adon bifur ation.

Remarque. Il est aussi intéressant de remarquer que pour e type de modèle, nous parvenons

qualitativement à lo aliser les deux équilibres stables mais il nousest di ile d'avoir les solutions

analytiques deséquationsdu faitdelanonlinéaritéde lafon tionde Hill.Noussommes obligésde

passerpar une solutiongéométrique.

Ce inousamène àproposer unmodèleoù lafon tion deHillest rempla ée par unefon tion step.

Modèles d'équations diérentielles ordinaires linéaires par mor eaux

Equations mathématiques Lemodèlenonlinéaireétantdi ileàétudier analytiquementpour

des modèles de dimension élevée, nous pouvons penser à utiliser un modèle plus simple et qui

représente la dynamique du système. Etant donné que la fon tion de Hill se omporte omme un

steppour

n

grand(voirgure3.1),onpeutainsirempla er

h

−

par lafon tion

s

−

quiesttelleque:



s

−

(x

i

, θ

i

) = 0

pour

x

i

> θ

i

s

−

_(x

_i

_{, θ}

_i

_{) = 1}

pour

x

i

< θ

i

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

La modélisationen utilisant lafon tion

s

−

donne lesystème dis ontinu suivant :



dx

a

dt

= k

a

s

−

(x

b

, θ

b

) − γ

a

x

a

dx

b

dt

= k

b

s

−

(x

a

, θ

a

) − γ

b

x

b

(2.20)

Le se ondmembre estdis ontinu etdon lespropriétés habituellesnes'appliquentplus. Deplus,le

hampn'est pasdénisur lesseuils.D'où lané essitéde faireappelà d'autresméthodesquenous

détaillerons danslasuite.

θ

_b

θ

_a

x

b

B

3

B

4

B

2

x

a

B

1

Fig. 2.12 Division del'espa e enquatre régions par

x

a

= θ

a

et

x

b

= θ

b

En tenant ompte desvaleursquepeuvent prendre

s

−

_(x

_i

_{, θ}

_i

₎

selon qu'on soità gau he ou àdroite

de

θ

a

ou

θ

b

, on se ramène à une dé omposition de l'espa e en quatre parties et à ha une d'elles orrespondunsystèmed'équation diérentielle linéaire.Lagure 2.12montreladé omposition de l'espa e.

•

pour

x

a

< θ

a

et

x

b

< θ

b

B

1

:

d

dt



x

a

x

b



=



−γ

a

0

0

_−γ

b

 

x

a

x

b



+



k

a

k

b



•

pour

x

a

> θ

a

et

x

b

< θ

b

B

2

:

d

dt



x

a

x

b



=



−γ

a

0

0

_−γ

b

 

x

a

x

b



+



k

a

0



•

pour

x

a

< θ

a

et

x

b

> θ

b

B

3

:

d

dt



x

a

x

b



=



−γ

a

0

0

_−γ

b

 

x

a

x

b



+



0

k

b



•

pour

x

a

> θ

a

et

x

b

> θ

b

B

4

:

d

dt



x

a

x

b



=



−γ

a

0

0

_−γ

b

 

x

a

x

b



On se retrouve maintenant ave dessystèmes anes etdé ouplés. Toutela di ulté se trouve