Modélisation de réseaux de régulation de gènes par processus déterministes par morceaux

(1)

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Submitted on 13 Nov 2019

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Modélisation de réseaux de régulation de gènes par processus déterministes par morceaux

Aurélie Muller-Gueudin, Arnaud Debussche, Alina Crudu

To cite this version:

Aurélie Muller-Gueudin, Arnaud Debussche, Alina Crudu. Modélisation de réseaux de régulation de

gènes par processus déterministes par morceaux. Journée de la Fédération Charles Hermite, Jun 2019,

Vandoeuvre-les-Nancy, France. pp.1-37. �hal-02360992�

(2)

Modélisation de

réseaux de régulation de gènes

par processus déterministes par morceaux

Aurélie MULLER-GUEUDIN(IECL), Arnaud DEBUSSCHE(ENS Rennes), Alina CRUDU(Université de Rennes)

21 juin 2019, Journée Fédération Charles Hermite

(3)

Intro PDMP avec chgt de régime PDMP avec saut Moyennisation Switching singulier Références

Plan

1 Introduction

2 PDMP avec chgt de régime

3 PDMP avec saut

4 Moyennisation

5 Switching singulier

2 / 33

(4)

Plan

1 Introduction

4 Moyennisation

(5)

Exemple 1: Activité intermittente d’un gène

G ^k¹

k−1

G^∗

G^∗−→^k² G^∗+P P−→^k³

avec

G,G∗ ∈ {0,1}et G+G^∗=1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

temps

G*

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

0 1000 2000 3000 4000

temps

P

4 / 33

(6)

Exemple 2: Auto-régulation du gène CI

2CI ^k¹

k−1

CI₂ D+CI2

k2

k−2

D1

D₁−→^k⁴ D₁+CI D1+CI2

k3

k−3

D2

CI−→^k⁵ avec

D,D₁,D₂∗ ∈ {0,1}

etD+D₁+D₂=1

0 2000 4000

0 50 100 150 200

temps

CI

0 2000 4000

0 50 100 150 200

temps CI2

0 2000 4000

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

temps

D

0 2000 4000

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

temps D1

(7)

Modélisation: processus de Markov à sauts

p = nombre d’espèces chimiques R = ensemble des réactions chimiques

X(t) ∈N^p= état du système chimique,X(t) = (Xi(t))_16i6p X(t)processus de Markov à sauts

saut⇐⇒réaction chimiquer∈ R λ_r(X(t)) = intensité de la réactionr ∈ R

γ_r ∈Z^p= saut appliqué àX après la réactionr : X −→X+γ_r.

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6 / 33

(8)

Processus de Markov à sauts

(Ti)_i suite de temps de sauts : T0=0,Ti =τ₁+. . .+τ_i X est constant sur[Ti−1,Ti[et saute au tempsTi

P(τ_i >t|X_T_i−1 =x) =exp −P

r∈Rλ_r(x)t

P(X_T_i =x+γ_r|X_T_i−1 =x) = λ_r(x) P

r∈Rλ_r(x)

Générateur:

Af(X) =X

r∈R

[f(X+γ_r)−f(X)]λ_r(x)

(9)

Espèces rares/ Espèces fréquentes

Partition des espèces :X = (X_C,XD)∈N^C×N^D XD espèces rares :XDde l’ordre de 1

X_C espèces fréquentes :x_C= XC

N de l’ordre de 1

Partition des réactions:R=RC∪ RDC

RC réactions rapides:

λr=Neλr de l’ordre deNsi r ∈ RC

RDC réactions lentes:

λr de l’ordre de 1 si r ∈ RDC

Sauts deX:γr = (γ_r^C, γ_r^D)∈Z^C×Z^D

8 / 33

(10)

Espèces rares/ Espèces fréquentes

N de l’ordre de 1 Partition des réactions:R=RC∪ RDC

(11)

Espèces rares/ Espèces fréquentes

N de l’ordre de 1 Partition des réactions:R=RC∪ RDC

8 / 33

(12)

Espèces rares/fréquentes

Af(x_C,X_D) = X

r∈RC

f(x_C+ 1

Nγ_r^C,X_D)−f(x_C,X_D)

Nλ˜_r(x_C)

+ X

r∈RDC

f(x_C+ 1

Nγ_r^C,X_D+γ_r^D)−f(x_C,X_D)

λ_r(x_C,X_D)

−−−−→

N→∞ ∇_x_Cf(x_C,X_D)· X

r∈RC

λ˜_r(x_C)

+ X

r∈RDC

f(x_C,X_D+γ_r^D)−f(x_C,X_D)

λ_r(x_C,X_D).

(13)

Théorème, Kurtz (1971, 1978)

SiN→ ∞, sous certaines hypothèse, le processus converge en probabilité vers un processus(xC,XD)tel que:

x_Cobéit à une EDO indépendante deX_D, XDa une dynamique de sauts.

Le processus limite est unprocessus markovien déterministe par morceaux.

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10 / 33

(14)

La critique du biologiste

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1 La variable continuex_Cpeut avoir un régime qui dépend deXD

2 La variable continuexCpeut avoir des sauts

3 La variable discrèteXD peut avoir des réactions rapides

(15)

Processus markovien déterministe par morceaux (PDMP), Davis (1993)

Processus

xt = (yt, θt), t∈R⁺, à valeurs dans

E=Rⁿ×N^d déterminé par ses3 caractéristiques locales:

1 Flotφθ(t,y): mouvement déterministe deyt entre les sauts

2 Intensitéλdes sauts aléatoiresλ:E→R⁺

3 Mesure de transitionQ

Q: E→ P(E) x7→Q(·;x)

Le générateur du processus est donné par Af(x) =Fθ(x)· ∇yf(x) +λ(x)

Z

E

(f(z)−f(x))Q(dz;x),

∀x= (y, θ)∈EoùFθest le champ de vecteurs associé au flotφθ.

12 / 33

(16)

PDMP : construction

x_t = (y_t, θ_t), t >0 démarrant enx = (y,θ)est un processus càdlàg:

1 x_t := (φθ(t,y),θ) pour0≤t <T₁oùT₁est le 1^ertemps de saut Px(T1>t) =exp −

Z t 0

λ(φθ(s,y),θ)ds

!

, t∈R⁺

2 x_T⁻

1

= (φ_θ(T₁,y),θ)etx_T

1 est de loi Px(x_T

1 ∈A|T₁=t) =Q(A; (φθ(t,y),θ)) pour tout borélienAdeE.

3 On réitère, en prenant comme point de départx_T

1.

(17)

Plan

1 Introduction

4 Moyennisation

14 / 33

(18)

Approximation avec changement de régime

L’indication du biologiste

Certaines réactions deR_DC sont assez fréquentes pour induire des changements de régime surx_C.

RéactionsS₁⊂ R_DC : rapides

ne modifiant pasXD:

γ_r^D =0 sir ∈ S1

Ici, les variables rares XDsont lentes. Si pour r ∈ S₁,γ_r^D6=0: des variables discrètes changent rapidement... Autre problème...

(19)

Approximation avec changement de régime

A_Nf(x_C,X_D) = X

r∈RC

f(x_C+ 1

Nλ˜_r(x_C)

+X

r∈S1

f(x_C+ 1

Nλ˜_r(x_C,X_D)

+ X

r∈RDC\S1

f(xC+ 1

Nγ_r^C,XD+γ_r^D)−f(xC,XD)

λ_r(xC,XD)

16 / 33

(20)

Approximation avec changement de régime

A_Nf(x_C,X_D) = X

r∈RC

f(x_C+ 1

Nλ˜_r(x_C)

+X

r∈S1

f(x_C+ 1

Nλ˜_r(x_C,X_D)

+ X

r∈R_DC\S₁

f(x_C+ 1

Nγ_r^C,XD+γ_r^D)−f(x_C,XD)

λ_r(x_C,XD)

−−−−−→ N→∞





 X r∈RC

λr˜(xC)γC r + X

r∈S1

λr˜(xC,XD)γC r





· ∇xC f(xC,XD)

+ X

r∈RDC\S1 h

f(xC,XD+γD

r)−f(xC,XD) i

λr(xC,XD)

(21)

Résultat de convergence : Théorème 1

Sous certaines hypothèses, le processus de Markov(x_C^N,X_D^N) converge en loi vers le PDMP de générateur

A_∞f(x_c,X_D) =



 X

r∈R_C

˜λ_r(x_C)γ^C_r +X

r∈S1

˜λ_r(x_C,X_D)γ_r^C



· ∇_x_Cf(x_C,X_D)

+ X

r∈RDC\S1

λ_r(x_C,X_D)

x_Cobéit à une EDO dépendante deX_D, XDa une dynamique de sauts.

Idée de la preuve

17 / 33

(22)

Plan

1 Introduction

4 Moyennisation

(23)

Approximation avec sauts de x

_C

Certaines réactions deR_DC induisent de grands sauts surxC. RéactionsS₂⊂ R_DC :

modifiant fortementxC :

x_C 7→x_C+ ˜γr^C sir ∈ S2

avec˜γ^Cr de l’ordre de 1, pour toutN.

19 / 33

(24)

Approximation avec sauts de x

_C

A˜_Nf(x_C,XD) = X

r∈R_C

f(x_C+ 1

Nγ_r^C,XD)−f(x_C,XD)

Nλ˜_r(x_C)

+X

r∈S2

hf(x_C+˜γ^C_r ,X_D+γ_r^D)−f(x_C,X_D)i

λ_r(x_C,X_D)

+ X

r∈R_DC\S₂

f(x_C+ 1

λ_r(x_C,X_D)

(25)

Approximation avec sauts de x

_C

A˜_Nf(x_C,X_D) = X

r∈RC

f(x_C+ 1

Nλ˜_r(x_C)

+X

r∈S₂

h

f(xC+˜γ^C_r ,XD+γ_r^D)−f(xC,XD)i

λ_r(xC,XD)

+ X

r∈RDC\S2

f(x_C+ 1

λ_r(x_C,X_D)

−−−−−→ N→∞





 X r∈RC

λ˜r(xC)γC r





· ∇xC f(xC,XD)

+ X

r∈S2 h

f(xC+γ˜C r,XD+γD

r)−f(xC,XD)i λr(xC,XD)

+ X

r∈RDC\S2 h

f(xC,XD+γD

r)−f(xC,XD) i

λr(xC,XD)

20 / 33

(26)

Résultat de convergence : théorème 2

Sous certaines hypothèses, le processus(x_C^N,X_D^N)converge en loi vers le PDMP de générateur

A˜∞f(x_c,X_D) =



 X

r∈RC

λ˜_r(x_C)γ_r^C



· ∇_x_Cf(x_C,X_D)

+X

r∈S2

hf(x_C+˜γ_r^C,X_D+γ_r^D)−f(x_C,X_D)i

λ_r(x_C,X_D)

+ X

r∈RDC\S2

λ_r(x_C,X_D)

x_Cpeut sauter, et entre 2 sauts, il obéit à une EDO XDa une dynamique de sauts.

(27)

Plan

1 Introduction

4 Moyennisation

22 / 33

(28)

Variables discrètes lentes et rapides

Certaines variables discrètes sont rapides.

X_D= (lent, rapide) = (X_D¹,X_D²)∈N^M^D,1×N^M^D,2 γ_r^D= (γ_r^D,1, γ^D,2_r ),r∈ R

RéactionsS₁⊂ R_DC: rapides

uniquement surxC et la variable rapideX_D²

(29)

Variables discrètes lentes et rapides

Générateur de la formeA˜_N=A_N+NB_N

A˜Nf(x_C,X_D¹,X_D²)

= X

r∈RC

f(x_C+ 1

Nγ_r^C,X_D¹,X_D²)−f(x_C,X_D¹,X_D²)

Nλ˜_r(x_C)

+X

r∈S1

f(x_C+ 1

Nγ_r^C,X_D¹,X_D²+γ_r^D,2)−f(x_C,X_D¹,X_D²)

Nλ˜_r(x_C,X_D¹,X_D²)

+ X

r∈RDC\S1

f(xC+ 1

Nγ_r^C,X_D¹+γ_r^D,1,X_D²+γ_r^D,2)−f(xC,X_D¹,X_D²)

λ_r(xC,X_D¹,X_D²)

24 / 33

(30)

Moyennisation par rapport à la variable rapide

Méthode de moyennisation

Etape 1 Moyenner en la variable discrète rapideX_D²

Etape 2 Etudier le comportement limite des variables lentes : (x_C,X_D¹) Hypothèse pour l’étape 1

Ergodicité de la variable rapideX_D², de loi stationnaireν_x

C,X_D¹

Dynamique moyenne des variables lentes:

λ¯_r(x_C,X_D¹) = Z

λ_r(x_C,X_D¹,X_D²)ν_x

C,X_D¹(dX_D²), r ∈ R_DC

(31)

Moyennisation

Etape 2 : Comportement limite des variables lentes(x_C,X_D¹) Méthode des fonctions tests perturbées(Fouque, 2007):

fN(xC,X_D¹,X_D²) =f(xC,X_D¹)+_N¹f¹(xC,X_D¹,X_D²)

Rappel :A˜N =AN+NBN

On choisitf¹tel que A˜N(f+_N¹f¹)−−−−→

N→∞



 X

r∈R_C

γr^C˜λr(xC) +X

r∈S₁

γr^C¯λr(xC,X_D¹)



· ∇x_Cf(xC,X_D¹)

+ X

r∈(R_DC\S₁)

h

f(xC,X_D¹+γ_r^D,1)−f(xC,X_D¹)i

λ¯r(xC,X_D¹).

26 / 33

(32)

Résultat de convergence : Théorème 3

Sous certaines hypothèses,(x_C^N,X_D^1,N)converge en loi vers le PDMP de générateur

A˜∞f(x_C,X_D¹)

=



 X

r∈RC

γ_r^C˜λ_r(x_C) +X

r∈S1

γ_r^Cλ¯_r(x_C,X_D¹)



· ∇_x_Cf(x_C,X_D¹)

+ X

r∈(RDC\S1)

hf(x_C,X_D¹+γ^D,1_r )−f(x_C,X_D¹)i

¯λ_r(x_C,X_D¹).

x_Cobéit à une EDO

X_D¹a une dynamique de sauts.

(33)

Plan

1 Introduction

4 Moyennisation

28 / 33

(34)

Système à double échelle de temps

A˜_N,f(x_C,0) = X

r∈RDC

f(x_C+ 1

Nγ_r^C,0)−f(x_C,0)

N˜λ_r(x_C,0)

+ [f(x_C,1)−f(x_C,0)]λ_θ(x_C,0), et

A˜_N,f(x_C,1) =1

X

r∈RDC

f(x_C+ 1

Nγ_r^C,1)−f(x_C,1)

Nλ˜_r(x_C,1) +1

[f(xC,0)−f(xC,1)] ˜λθ(xC,1).

Passage0−→1lent ; passage1−→0rapide En régime0:xCrapide

En régime1:x_Ctrès rapide

(35)

Résultat de convergence : Théorème 4

Sous certaines hypothèses,(x_C^N,ε)converge en loi dans L^p [0,T];R^|C|

pourp≥1, vers le PDMP de générateur A˜∞ϕ(x_C) =



 X

r∈RDC

γ^C_r λ˜_r(x_C,0)



· ∇_x_Cϕ(x_C)

+λθ(x_C,0) Z ∞

0

(ϕ(φ₁(t,x_C))−ϕ(x_C)) ˜λθ(φ₁(t,x_C),1)e⁻^R⁰^t^λ^˜^θ^(φ¹^(s,x^C^),1)dsdt

oùφ₁est le flot associé au champ de vecteurs X

r∈RDC

γ_r^Cλ˜_r(x_C,1).

Idée de la preuve

30 / 33

(36)

Idée de la preuve

Step 1 Tension de (x_C^N,X_D^N).

Step 2 Identification des points d’adhérence de(x_C^N,X_D^N): ils sont solution d’un problème de martingale.

Step 3 Convergence de toute la suite via un théorème d’unicité de la solution du problème de martingale.

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(37)

Idée de la preuve

Step 1 Tension de (x_C^N,ε)dansL^p([0,T))pourp≥1.

Step 2 Identification des points d’adhérence de(x_C^N,ε): ils sont solution d’un problème de martingale.

Step 3 Convergence de toute la suite via un théorème d’unicité de la solution du problème de martingale.

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(38)

Références

Davis, M. (1993).

Markov Models and Optimization.

Fouque, J., Garnier, J., Papanicolaou, G., and Solna, K. (2007).

Wave propagation and time reversal in randomly layered media.

Kurtz, T. (1978).

Strong approximation theorems for density dependent markov chains.

Stoch. Proc. Appl., 6:223–240.