UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS
ET
PHARMACIENS
PROFESSEURS : Mai et Octobre 1981
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique
Mai et Novembre 1982
Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique
Novembre 1983
Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. AJANA Ali Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie
Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1988
Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique
Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie
Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne
Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie
Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale
Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie
Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique
Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie
Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. OUAZZANI Taibi Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie
Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie
Pr. HANINE Ahmed* Radiologie
Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne
Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation
Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. MANSOURI Aziz* Radiothérapie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie
Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne
Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie
Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie
Pr. BENOMAR ALI Neurologie
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie
Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie
Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale
Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. EL OTMANY Azzedine Chirurgie Générale
Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation
Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation
Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation
Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie
Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie
Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001
Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie
Pr. BERRADA Rachid Gynécologie Obstétrique
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique
Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie
Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatrique
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique
Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie
Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique
Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HADDOUR Leila Cardiologie
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie
Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique
Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie
Pr. LEZREK Mohammed* Urologie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disposition)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire
Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie
Pr. AMMAR Haddou* ORL
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation
Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique
Pr. BOUTIMZIANE Nourdine Ophtalmologie
Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale
Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef* Chirurgie cardio vasculaire Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologique
Pr. MOUSSAOUI Abdelmajid Anesthésier réanimation
Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie
Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef* Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie
Décembre 2008
Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne
Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie
Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KADI Said * Traumatologie orthopédique
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique
Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie
PROFESSEURS AGREGES : Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. BOUAITY Brahim* ORL
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique
Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie
Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation
Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. BENCHEBBA Drissi* Traumatologie Orthopédique
Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie
Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-ENT2ROLOGIE
Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale
Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation
Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation
Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie
Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie
Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie
Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie
Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie
Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne
2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS / PRs. HABILITESPr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques
Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique
Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie
Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique
Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biotechnologie
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Biochimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
Mise à jour le 13/02/2014 par le Service des Ressources Humaines
« La patience est un chemin d’or »,
Un dicton africain sur lequel j’ai eu à méditer tout au long de l’élaboration de ce travail.
Dédicaces
A Dieu tout puissant
“Tout est grâce” disait, Sainte Thérèse de l’Enfant Jésus.
Seigneur, je te rends grâce de m’avoir créée, faite chrétienne et conservée
en vie. Je te rends grâce pour ce travail qui n’aurait pas pu aboutir sans
ton aide. Merci de toujours cheminer avec moi, à chaque instant de ma
vie et dans chacun de mes projets. Merci de me donner force et courage
dans les épreuves de cette vie. Ce que j’ai été avant, ce que je suis
maintenant, ce diplôme que j’aurai et ce que je serai à l’avenir, tout ceci,
je te le dois.
Dirige-moi par ta vérité Seigneur,
Que ta main me conduise et que ta droite me saisisse,
Toi, le Dieu qui me sauve.
A mes chers Parents
« Instruis l’enfant selon la voie qu’il doit suivre,
et quand il sera grand, il ne s’en détournera pas. »
Proverbes 22,6
Un immense merci, pour la vie, pour votre soutien sans faille,
et votre amour inconditionnel. Au prix de nombreux sacrifices,
j’en suis consciente, vous n’avez ménagé aucun effort pour que j’ai une
instruction dans les meilleures conditions, en somme une vie agréable.
Je vous en serai éternellement reconnaissante.
A toi, papou, qui as cru en moi dès les premiers instants, toi qui as
toujours respecté mes choix tout en me donnant ton avis,
et, A toi, petite maman, courageuse, forte et battante, dont les conseils
et les prières ont toujours été pour moi une source intarissable de réconfort.
Aucune dédicace ne saurait exprimer ma profonde gratitude à votre
égard. Veuillez trouver, toutefois en ce travail le fruit de vos sacrifices.
Puisse, Dieu toujours veiller sur vous, vous bénir
et vous accorder une longue vie.
A ma sœur, et à mon frère,
Les mots me manquent pour vous exprimer ma reconnaissance.
Vous n’avez jamais cessé de me soutenir,
de me conseiller et de m’encourager à persévérer.
Christelle, comme une deuxième mère pour moi,
tu as toujours été prompte à répondre à mes moindres inquiétudes.
Tes prières et tes conseils seront pour moi
une source intarissable de réconfort.
Carlos, tu as toujours cru en moi, tu as toujours
voulu le meilleur pour ta petite sœur et moi de mon côté
je t’admirais en secret. Merci pour tout,
j’espère toujours te rendre fier.
Puissiez vous, tous les deux, trouvez dans ce travail,
le début d’une série d’aboutissements de l’espoir placé
en votre petite sœur.
Dieu vous bénisse, vous protège et vous accorde santé,
bonheur et succès en abondance.
A mon cœur,
Fort de ton optimisme incommensurable, présent même
dans les plus « noires tempêtes », tu as toujours
su mettre en moi, l’espérance
là où il y avait le désespoir, et la confiance là où régnait le doute.
A travers tes yeux, la vie n’est que parfaite dans le meilleur
des mondes, les problèmes perdent leur sens, tous trouvant
prodigieusement une solution.
Aucune dédicace, aucune expression aussi élaborée
soit elle ne saurait traduire à sa juste valeur,
tout l’amour, l’admiration et la reconnaissance que je te porte.
Tu m’as toujours soutenue, encouragée et surtout prié pour moi.
Ce travail, est le tien, fruit de durs labeurs.
Puisse le Dieu tout puissant te bénir abondamment,
t’accorder une longue vie et faire de nous un couple uni
A mes très chers amis,
« Les bons amis t’aident à retrouver
des choses importantes
lorsque tu les as perdues : ton sourire,
ton espoir et ton courage »
Merci à vous tous qui avez cheminé auprès de moi durant
toutes ces années, vous qui m’avez soutenue,
en particulier Aichatou, Kalo, John Luc, Nass, Arno, Andru,
Théo, Cédric, Nado, Estréla, Mys.
Merci infiniment pour votre soutien indéfectible,
merci pour cette lueur d’espoir
que chacun à sa manière, a su m’apporter
quand tout sombrait en moi.
A mes fofolles de voisines : Allé et Milé,
A ma petite famille de la Chorale Saint Pie X de Rabat
et à l’équipe des prêtres de Rabat,
A toute la 24ème promotion de la FMPR, pour cette enrichissante «
expérience de vie » et pour le savoir partagé,
A tous mes camarades étrangers de l’AMPER et de la CUI
A toute la promotion 2007-2008 de l’AEBM
A toute la communauté burkinabé au Maroc
A tous les amis et connaissances, et à tous ceux qui n’ont pu être cités, qui de
près ou de loin ont soutenu ce travail,
Un grand merci !!! Veuillez trouver dans ce travail, l’expression de
ma reconnaissance et ma profonde gratitude.
J’adresse mes sincères
remerciements :
A Notre Maître et Président du jury
Mme Sakina El HAMZAOUI
Professeur de Microbiologie
Nous sommes très sensibles à l’honneur
que vous nous faites en acceptant la présidence
de notre jury de thèse. Merci pour la disponibilité
à nous accueillir et la promptitude à répondre
à nos sollicitations !
Veuillez accepter, cher maître, l’assurance
de notre estime et de notre profond respect.
A Notre Maître et Rapporteur de thèse
Madame Nezha MESSAOUDI
Professeur Agrégé d’Hématologie Biologique
Nous vous sommes infiniment reconnaissants
pour la confiance que vous nous avez témoignée
en nous donnant ce sujet de thèse.
Nous vous remercions pour l’honneur que vous
nous avez fait en dirigeant ce travail.
Sans vos corrections et vos conseils minutieux,
ce travail n’aurait pu aboutir.
Votre amabilité, votre gentillesse, votre sérieux,
votre compétence, et surtout vos qualités humaines
et professionnelles nous inspirent une très grande
admiration et un profond respect.
Puisse ce travail être le témoignage de l’expression
de nos sincères remerciements et de notre haute considération.
A Notre Maître et Juge de thèse Madame
Saida TELLAL Professeur de Biochimie
Nous vous remercions pour la modestie
que vous avez témoignée en acceptant de siéger parmi
notre jury de thèse.
Vous nous avez reçues avec beaucoup d’amabilité,
nous en avons été touchées.
En acceptant de juger ce travail,
vous nous faites un très grand honneur.
Veuillez accepter l’expression
de notre haute considération.
A Notre Maître et Juge de thèse
Madame Sara AOUFI
Professeur de Parasitologie
Nous vous remercions pour la gentillesse et la spontanéité
avec laquelle vous avez bien voulu siéger parmi
notre jury de thèse.
Vous nous faites un grand honneur en acceptant de juger notre travail.
Veuillez trouver ici, cher Maître, l’expression de notre
reconnaissance et de nos sincères remerciements.
Merci !
Au Dr Alban Comlan Gildas ZOHOUN
Médecin biologiste
Merci pour l’honneur que vous nous avez fait en acceptant
de codiriger ce travail. Malgré vos occupations,
la préparation à votre examen de fin de spécialité,
vous n’avez ménagé aucun effort à ce que ce travail soit parfait.
Vos conseils n’ont jamais tari tout au long de l’élaboration
de ce travail. Nous sommes très heureuses de pouvoir
vous exprimer notre profonde gratitude.
Vos qualités scientifiques et humaines me serviront
de modèle dans mon parcours au quotidien.
Veuillez recevoir l’expression de notre reconnaissance
et de notre respect.
Merci !
SOMMAIRE
INTRODUCTION ... 1 HISTORIQUE ... 4 EPIDÉMIOLOGIE ... 9
1. DISTRIBUTION ET FREQUENCE ...10 2. REPARTITION SELON LE SEXE ET L’AGE...10
LES CELLULES DENDRITIQUES... 11
1. L’ORIGINE...12 2. LOCALISATION ET MIGRATION DES PDC ...15
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA LEUCÉMIE A CELLULES DENDRITIQUES... 17 LE DIAGNOSTIC CLINIQUE ... 20 LE DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE ... 24
1. L’hémogramme ...25 2. Les frottis sanguins et médullaires ...25 3. La cytochimie ...30 4. L’immunophénotypage ...30 5.La cytogénétique ...34 6. La biologie moléculaire ...36 7. Récapitulatif pour le diagnostic positif et algorithme ...37
1. Les lymphomes cutanés...40 2. Les leucémies aiguës myéloïdes/NK ...40 3. Les leucémies/lymphomes agressifs à cellules NK ...41
PRINCIPES THÉRAPEUTIQUES... 42 EVOLUTION- PRONOSTIC ... 45 CONCLUSION ... 47 RÉSUMÉS ... 49 RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES ... 53
LISTE DES ABRÉVIATIONS
B
BDCA : Blood dendritic cell antigen BST2 : Bone marrow stromal cell antigen
C
CLP : Progéniteur lymphoïde commun CMP : Progéniteur myéloïde commun
CDP : Progéniteur de cellules dendritique commun
CGH : Hybridation génomique comparative à basse résolution CD : Classe de différentiation
D
DC : Dendritic Cell
E
EBV: Epstein barr virus
EAHP: European association of hospital pharmacists
F
FLT3L: FMS-like tyrosine kinase 3ligand FISH: Hybridation en fluorescence in situ
G
GFELC: Groupe Français d’Etude des Lymphomes Cutanés GEIL : Groupe d’étude immunologique des leucémies
H
HHV8 : Human herpes virus type 8 HHV6 : Human herpes virus type 6
HTLV-1 : Human T cell leukemia/lymphoma virus type 1 HEV: Veinule à endothelium épais
IL : Interleukine INF : Interféron
L
LpCD : Leucémie à cellules dendritiques plasmacytoïdes LA : Leucémie aiguë
LAM : Leucémie aiguë myéloïde LAL : Leucémie aiguë lymphoblastique LMC : Leucémie myéloïde chronique LAI : leucémie aiguë indifférenciée LMP1 : Laten membrane protein 1
M
mCD : Cellules dendritiques myéloïdes MO : Moëlle osseuse
MALT : Tissu lymphoïde associé aux muqueuses
N
NK : Natural killer
O
OMS : Organisation mondiale de la santé
P
pCD : Cellules dendritiques plasmacytoïdes PCR : Polymerase chain reaction
S
SCID: Severe combined immunodefeciency
T
TLR : Toll like receptor TCR: T-cell receptor
TIA1: T-cell intracytoplasmic antigen1 TCL1: T-cell leukemia1
V
VEGFA : Vascular endothelial growth factor A VIH : Virus de l’immunodéficience humaine
LISTE DES TABLEAUX
Numéro Titre Page
I Différentes dénominations des leucémies à cellules dendritiques 8 II Récapitulatif des phénotypes des blastes des LpDC 32-33 III Résultats des principales séries de LpDC reportés dans la littérature 44
Numéro Titre Page
1 Ontogénie des cellules dendritiques 14
2 Localisation et migration des pDC dans l’organisme 16
3 Différents aspects cliniques de la LpDC 22-23
4 Morphologie des pDC à la microscopie électronique 27
5 Différence de taille des blastes 28
6 Aspect panaché des blastes sur frottis médullaire 28
7 Expansion cytoplasmique et vacuole en collier de perles 29
8 Prolongements cytoplasmiques des blastes sur frottis médullaire
29
9 Caryotype d’un patient atteint d’une LpDC 35
10 Algorithme de diagnostic de la LpDC (bases concensuelles et atypies)
38
1
2
Les leucémies constituent un groupe d’hémopathies malignes caractérisées par l’expansion clonale, au niveau de la moelle osseuse de cellules immatures (blastes) appartenant à différentes lignées hématopoïétiques [1]. Il s’agit de pathologies graves et sévères, assez fréquentes, hétérogènes dans leur présentation clinique et biologique [2].
Ces dernières décennies, les immenses progrès réalisés sur les plans diagnostique, clinique et thérapeutique conduisent à la description de nouvelles entités et à une actualisation permanente de leur classification. Au nombre de ces nouvelles entités, on retrouve la leucémie aiguë à cellules dendritiques plasmacytoïdes encore nommée leucémie à cellules CD4+/CD56+ et qui est bien individualisée actuellement dans la classification 2008 des leucémies aiguës de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), classification actuellement en vigueur [3].
La leucémie aiguë à cellules dendritiques plasmacytoïdes (LpDC), est une forme rare d’hémopathie, elle représente environ 1 % des leucémies aiguës [1]. C’est une leucémie bien caractérisée du point de vue cytologique, immunologique, anatomo-pathologique et clinique. Ces données clinico-biologiques constituent la base du diagnostic devant l’absence de marqueurs moléculaires et cytogénétiques spécifiques [4].
La nature des cellules tumorales a été sujet à controverse car, pendant longtemps les méthodes d’investigation habituelles n’ont pas permis de déterminer leur nature lymphoïde, myéloïde ou natural killer (NK). Cependant, des études fonctionnelles et immuno-phénotypiques sophistiquées récentes démontrent qu’elles dérivent des précurseurs des cellules plasmacytoïdes et constituent donc des néoplasies myéloïdes [3, 5].
Toutefois, elle demeure une pathologie encore «mystérieuse» avec de nombreux cas présentant des «atypies» par rapport à la définition de base consensuelle et est l’objet de nombreux travaux visant à mieux la caractériser.
3
Son diagnostic peut être évoqué sur une analyse morphologique soigneuse mais requiert une confirmation par un immunophénotypage exhaustif qui éliminera les pathologies myéloïdes et lymphoïdes classiques et mettra en évidence le profil particulier propre à cette hémopathie [6].
Notre étude bibliographique, à travers une revue de la littérature a pour principal but de réaliser la synthèse des connaissances sur cette pathologie d’actualité dont le diagnostic nécessite une approche multidisciplinaire.
Les objectifs spécifiques de cette mise au pointsont :
• Décrire les cellules dendritiques plasmacytoïdes;
• Préciser les caractères épidémiologiques, physiopathologiques, cliniques, diagnostiques, thérapeutiques et pronostiques des leucémies aiguës à cellules dendritiques plasmacytoïdes;
• Proposer un algorithme pour le diagnostic des LpDC;
A travers ceci on doit inciter les biologistes et les cliniciens à penser au diagnostic malgré la rareté de l’entité.
4
HISTORIQUE
5
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) ont été observées initialement par Karl Lennert en 1958 [7] qui leur donna la dénomination de « lymphocyte T plasmacytoïde » car elles se localisaient dans les zones T des ganglions lymphatiques et possédaient une morphologie d’aspect plasmocytaire.
Plus tard, dans les années 80, Fachetti et al. démontraient une analogie phénotypique avec les monocytes d’où la dénomination de « monocytes plasmacytoïdes », cependant leur rôle demeurait toujours énigmatique [8].
C’est seulement à la fin des années 90 que plusieurs équipes de recherche ont démontré que ces cellules se différenciaient in vitro, en présence d’Interleukine-3 (IL-3) et de CD40-ligand, en cellules dendritiques (DC) [9] et qu’elles étaient capables de produire de grandes quantités d’interféron de type I (IFNα, β, χ et κ ) en réponse aux virus [10].
C’est au regard de toutes ces découvertes, que ces cellules furent classées comme sous-population de DC, capables de produire de l’IFN et de stimuler des lymphocytes T, sous le nom de cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC).
Les premiers cas de LpDC ont été décrits entre 1994 et 1999, chez des patients présentant des nodules et des tumeurs cutanées de couleur violacée et le plus souvent disséminés. En 1994, Adachi et al. [11] rapportaient le premier cas publié d’un lymphome cutané exprimant conjointement les antigènes CD4 et CD56.
Il s’agissait d’un homme de 67 ans présentant des nodules cutanés et des ganglions périphériques sans hépato-splénomégalie. Le patient développa une phase leucémique (avec des blastes circulants, sans granulations). Il décèdera deux ans après le diagnostic malgré une bonne réponse au début du traitement.
Mais la première observation que l’on peut rapporter sans ambiguïté à cette entité est celle de Brody et al. en 1995 sous le nom de « Leucémie aiguë à cellules NK CD4 agranulaires » [12].
6
Il rapportait le cas d’un homme de 63 ans présentant des tumeurs cutanées et des cellules blastiques circulantes sans ganglion, ni hépato-splénomégalie. Le traitement initial entraîna une importante régression de la tumeur mais le patient décéda, six mois et demi après la présentation initiale.
En 1996, Dummer et al. [13] rapportaient le cas d’une femme de 47 ans présentant des tumeurs cutanées. Vingt-deux mois plus tard, la patiente ne montrait pas d’extension extra-cutanée. La même année, Wasik et al. [14] rapportaient un quatrième cas : le patient présentait des lésions cutanées et développa rapidement une infiltration médullaire associée à une crise blastique.
Les cellules tumorales exprimaient fortement les marqueurs CD45, CD4, CD56 et HLA-DR et étaient également faiblement positives pour CD68, ainsi que pour certains marqueurs T tels que CD2 et CD5.
En 1997, Di Giuseppe et al. [15] rapportaient quatre cas supplémentaires qu’ils
appelèrent « Blastic natural killer cell leukemia/lymphoma ». Dans deux des quatre cas, les cellules tumorales exprimaient CD2 et CD7 et deux cas évoluèrent vers une phase leucémique avec des blastes agranulaires.
L’auteur proposa à l’époque une origine NK (Natural Killer) pour ces deux lésions du fait de l’expression de CD2, CD7 et CD56. Cependant, il n’avait pas recherché l’expression des granules de cytotoxicité telles que le T-cell intracytoplasmic antigen 1 (TIA1) et le granzyme B qui constituent les marqueurs principaux des cellules NK.
La même année, Savoia et al. [16] rapportaient cinq nouveaux cas. Les cellules tumorales exprimaient les marqueurs CD56, CD4, CD43 et HLA-DR. Elles étaient négatives pour CD68 et deux d’entre elles exprimaient CD7. Cependant, on notait dans certains cas, la présence de granulations azurophiles et également une positivité pour l’Epstein Barr Virus (EBV) avec expression de l’antigène LMP1 (Laten Membrane Protein 1) correspondant donc à de vrais lymphomes NK.
7
En 1998, Bastian et al. [17] publiaient un nouveau cas de phénotype similaire. Il s’agissait d’une lésion cutanée unique qui régressa par radiothérapie locale. Ce patient présentait un réarrangement clonal T par PCR (Polymerase Chain Reaction).
En 1999, le Groupe Français d’Etude des Lymphomes Cutanées (GFELC) a rapporté une série de sept cas bien documentés avec études morphologique, phénotypique en paraffine et congélation, génotypique et cytogénétique [18]. Il a décrit les principales caractéristiques de ces tumeurs montrant qu’elles ne correspondaient à aucune tumeur répertoriée à l’époque dans les différentes classifications d’hémopathies malignes.
Cette étude a permis de démontrer qu’une origine NK des cellules tumorales ne reposait sur aucune base solide. En revanche, les approches phénotypiques et cytogénétiques orientaient plutôt vers une origine myéloïde, probablement une cellule très immature dont il restait encore à découvrir la nature exacte.
La découverte de l’expression de l’antigène CD123 par les cellules tumorales, travail présenté par le GFELC en mai 2000 à Londres au Congrès européen de l’European Association of Hospital Pharmacists (EAHP), fut un élément déterminant dans la découverte de la cellule originale de ce type de tumeur.
En effet, peu de cellules normales de l’organisme expriment l’antigène CD123. Il est en majorité exprimé par les cellules dendritiques et surtout les cellules souches des cellules dendritiques.
De multiples appellations ont été attribuées à cette population cellulaire. Chaperot les nommera « Cellules dendritiques plasmacytoïdes» en 2001 après démonstration d’une similitude fonctionnelle entre les cellules tumorales et les pDC [19]. Cependant, les pDC n’expriment pas naturellement l’antigène CD56.
Le travail collaboratif entre Immunex corporation et le GFELC publié en 2002 rapporta la découverte d’une sous-population de pDC exprimant CD56 et ayant une similitude phénotypique avec les cellules tumorales [20].
8
En 2003, l’origine plasmacytoïde dendritique a été confirmée [21] et en 2008 la classification OMS l’a intégrée dans les LAM sous la dénomination LpDC.
De 2008 à ce jour : cette pathologie fait l'objet de multiples travaux visant à mieux la caractériser du point de vue épidémiologique, physiopathologique, clinique, diagnostique, thérapeutique et évolutive.
Tableau I : Différentes dénominations des leucémies à cellules dendritiques
Dénomination Références
Lymphome cutané CD4/CD56 Adachi et al. 1994 [11] Leucémieaiguë à cellules NK CD4 agranulaires Brody et al. 1995 [12] Lymphome primitif cutané CD4/CD56 non-T non-B Dummer et al.1996 [13] Leucémies lymphomes à cellules NK blastiques DiGiuseppe et al. 1997 [15] Lymphomes agranulaires NK CD4/CD56 Kameoka et al. 1998
[22]
Tumeur hématodermique agranulaire Petrella et al. 1999 [18]
et 2002 [20]
Lymphome primitif cutané CD56 Kojima et al. 2000 [23]
Lymphome blastique à cellules NK Chan et al. 2001 [24]
Hémopathie maligne CD4/CD56 Feuillard et al. 2002
[25] Leucémie/Néoplasie à Cellules Dendritiques Blastiques
Plasmacytoïdes
Classification OMS 2008 des LAM [26]
9
EPIDEMIOLOGIE
10
1. Distribution et fréquence
L’épidémiologie de la LpDC est difficile à établir car il s’agit d’une pathologie rare. En dehors des quelques cas rapportés : environ 240 cas à ce jour [27] ; il n’existe pas d’études englobant de grands échantillons ou des études de grande puissance sur son incidence dans la population globale.
Les données disponibles font état d’une incidence globale extrêmement faible représentant 0,44% des hémopathies malignes, [28] 0,7% des lymphomes cutanées [29] et moins de 1% des leucémies aiguës [30].
De 2004 à 2011, il a été recensé 51 nouveaux cas de LpDC en France et en Belgique soit une incidence de 7 à 8 nouveaux cas par an pendant cette période [4].
De 2005 à 2011, il a été colligé en Italie 43 cas [29]. Diverses autres études rapportent des cas cliniques ou des séries de 3 à 47 cas en Chine [27, 31-34], au Japon [35], en Espagne [28], en Corée [36].
Les cas marocains ne sont pas répertoriés. Un cas a été diagnostiqué à l’hôpital militaire d’Instruction Mohammed V de Rabat en 2003.
2.
Répartition selon le sexe et l’âge
La population atteinte est en majorité masculine (sex-ratio H/F = 9,2) et préférentiellement les sujets âgés ; 67% des patients ont plus de 50 ans avec une moyenne d’âge de 70 ans [21].
Seuls 4 cas de sujets jeunes âgés de 11 à 22 ans ont été recensés en France et en Belgique de 2004-2011 [4]. Toutefois, la LpDC peut survenir à tout âge y compris chez les enfants [37-39].
11
LES CELLULES
DENDRITIQUES
12
1. L’origine
La cellule dendritique plasmacytoïde est l’équivalent de la cellule présentatrice d’antigène. C’est une cellule d’origine hématopoïétique caractérisée par de longs prolongements cytoplasmiques appelés dendrites. Elle est capable d’activer des cellules T naïves en leur présentant les antigènes.
Il existe un très grand nombre de sous-populations de cellules dendritiques aux fonctions différentes, parmi elles :
- les cellules dendritiques inflammatoires dérivées de monocytes, - les cellules de Langerhans,
- les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) appelées aussi Interféron Producing Cells (IPC) car elles constituent la sourceprincipale d’interféron de type I secrété en réponse à une exposition in vitro à l'ADN non méthylé ou en cas d’infection virale [40].
Les pDC se différencient à partir des précurseurs hématopoïétiques de la moelle osseuse (MO) mais leur voie de différenciation est encore mal comprise, notamment en ce qui concerne leur origine lymphoïde ou myéloïde. Considérées au préalable d’origine lymphoïde et classées parmi les cellules NK, les pDC ont été par la suite admises comme étant d’origine myéloïde.
La première hypothèse émise, que les pDC auraient une origine lymphoïde, était supportée par plusieurs données. En effet, les pDC n’expriment pas la plupart des antigènes exprimés sur les cellules myéloïdes comme le CD11b, le CD11c, le CD13 ou le CD14, ni les récepteurs du mannose [10]. Bien au contraire, elles expriment les marqueurs lymphoïdes CD2,
CD5 et CD7. De plus, la surexpression des facteurs de transcription dominant-négatifs Id2 ou
13
Aussi, l’analyse des marqueurs transitoires (ARNm) et permanents (réarrangements génomiques) des phases précoces du développement lymphoïde dans les DC a montré la présence des transcrits codant pour le pre-T cell receptor α (pTα), λ5 et Spi-B ainsi que d’un réarrangement D-J du gène de la chaîne lourde d’immunoglobuline [42].
D’autres travaux ont mis en évidence la présence de transcrits associés à la lignée lymphoïde codant pour l’immunoglobulin-like transcript 7 (ILT7), le granzyme B et le récepteur tyrosine kinase Eph-B1 [43]. L’ensemble de ces données suggèrent donc qu’il existerait un précurseur lymphoïde commun (CLP) entre les LT, les LB et les pDC. Les résultats d’autres études ne corroborent pas cette hypothèse. Ils plaident en faveur d’une origine commune entre mDC et pDC
Plusieurs équipes de recherche ont démontré que des pDC peuvent être générées à partir à la fois des progéniteurs myéloïdes communs (CMP) ou des progéniteurs lymphoïdes communs (CLP) dans des modèles d’allo-transplantation murins [44,45].
De plus, l’étude de souris déficientes pour IRF8, un facteur de transcription critique pour la lignée myéloïde, démontreque la génération de pDC et d’autres sous-populations de cellules dendritiques sont également altérées [10].
Aussi, deux études d’Ishikawa et al. sur la différenciation des progéniteurs hématopoïétiques humains in vivo [46-48] ont pu démontrer que l’injection de CMP et CLP humains purifiés chez des souris nouveau-nés NOD-scid (nonobese diabetic-severe combined immunodeficiency) /IL2Rγ (null) induit dans les deux cas, la différenciation phénotypique de mDC et de pDC. Ces auteurs ont conclu alors que les DC humaines utilisent un programme de différenciation unique et flexible qui ne peut être catégorisé dans les voies myéloïdes et lymphoïdes classiques.
Ils ont proposé par conséquent l’hypothèse de l’existence d’un précurseur commun aux différentes sous-populations de DC. Enfin, l’équipe de Shortman a découvert que la culture de moelle osseuse murine génère des précurseurs de DC aptes à se diviser appelés « pro-DC » et capables de se différentier en toutes les sous-populations de DC [49]. Ils montrent que ces précurseurs générés in vitro ont des équivalents in vivo chez la souris avec les mêmes caractéristiques, mais ces « pro-DC » restent à être identifiés chez l’homme.
14
Ces résultats supportent donc l’idée d’une voie de différenciation hématopoïétique indépendante et propre aux DC avec un progéniteur de cellules dendritiques commun (CDP) qui, concernant la différenciation des pDC, passerait par un stade précoce, pro-pDC, correspondant au précurseur immédiat des pDC immatures (Figure 1).
15
2. Localisation et migration des pDC
La pDC est présente dans tous les tissus et en plus grande quantité dans les zones T des organes lymphoïdes.
Chez l’adulte, les pDC sont produites continuellement dans la moelle osseuse. A l’état basal, elles sont présentes dans la rate, le thymus, les ganglions lymphatiques, les organes lymphoïdes associés aux muqueuses, le poumon et le foie [50,51]. Elles se trouvent en très
faible quantité dans le sang circulant, le sang du cordon, les amygdales, la moelle osseuse et les ganglions lymphatiques.
Le transfert des progéniteurs hématopoïétiques CD34+ chez des souris SCID (Severe Combined Immunodefeciency) mène à la production de pDC humaines dans la MO et dans un thymus humain transplanté [52,53]. La durée de vie des pDC murines est évaluée à 2 semaines.
Le trajet physiologique des pDC n’est pas clairement défini. Après avoir quitté la MO, les pDC migrent vers les zones riches en cellules T des organes lymphoïdes secondaires à travers les veinules post-capillaires à endothélium épais (HEV), vers les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT) [10]. Les études de Diacovo et al. en 2005 [54] sur les souris,
montrent que les ganglions lymphatiques normaux permettent l’adhérence mais pas la trans-migration des pDC alors qu’en contexte inflammatoire, une importante trans-migration des cellules a lieu à travers les HEV [55].
Les pDC ne migrent pas efficacement vers les tissus périphériques à l’état basal mis à part vers le foie et l’intestin grêle [56].
Cependant elles sont présentes en grand nombre en périphérie dans des tissus inflammatoires ou dans des contextes pathologiques [57] comme certaines maladies
inflammatoires de la peau et des réactions allergiques des voies respiratoires. Ceci soutient donc l’hypothèse que les pDC pourraient donc utiliser plusieurs récepteurs à chimiokines pour migrer vers les tissus en contexte pathologique.
16
Ainsi, la migration constitutive ou induite par l’inflammation des pDC demeure controversée prouvant ainsi que la migration des pDC humaines en contexte physiologique et pathologique nécessite de plus amples investigations.
Figure 2 : Localisation et migration des pDC dans l’organisme [10]
17
PHYSIOPATHOLOGIE
DE LA LEUCEMIE
A CELLULES DENDRITIQUES
18
La LpDC est une prolifération clonale maligne des précurseurs ou des blastes de cellules dendritiques plasmacytoïdes [58, 59].
Le processus initial de cette transformation résulterait de l’accumulation de mutations somatiques survenant dans un ou plusieurs gènes critiques pour la régulation de la prolifération et la différenciation des pDC. L’étude de ces aberrations génétiques est assez limitée par la disponibilité des cas.
Cependant, grâce aux techniques d’hybridation fluorescente in situ (FISH) et d’hybridation génomique à basse résolution comparative (CGH), des anomalies chromosomiques telles que les altérations de régions chromosomiques 5q, 6q ,12p13q et 15q ont été décrites [18, 60-62]
Des études ont démontré la diminution des gènes suppresseurs de tumeurs RB1 et LATS2 tandis que l’expression des oncogènes HES6, RUNX2 et FTL3 est augmentée [63] dans les LpDC. Ces éléments représentent des phénomènes oncogénétiques importants dans la physiopathologie de cette entité.
Tous ces phénomènes aboutissent donc à la prolifération dérégulée d’un clone de précurseurs ou de blastes de cellules dendritiques plasmacytoïdes bloqués à un stade donné de sa différenciation, pouvant expliquer l’hétérogénéité des présentations clinico-biologiques de la LpDC.
La prolifération des cellules leucémiques se fait dans la moelle osseuse expliquant le syndrome d’insuffisance médullaire et/ou dans d’autres organes hématopoïétiques (sang, ganglions, rate, foie) ou extra-hématologiques tels l’envahissement du système nerveux central mais surtout l’infiltrat cutané qui est prépondérant et présent dans 90% des cas et son extension aggrave le pronostic avec une survie à 61% [58 .Toutefois, les multiples formes de
présentation de la LpDC au diagnostic (cutanée isolée, médullaire isolée, cutanée associée à autre atteinte notamment ganglionnaire, absence d’atteinte cutanée, …) et par conséquent les différentes évolutions observées sont encore mal élucidées.
19
Le caractère primitif ou secondaire de la LpDC est discuté selon que le diagnostic est fait sur une lésion cutanée sans phase leucémique ou à l’inverse lorsqu’elle est diagnostiquée à une phase leucémique [58, 64].
Il a été démontré une absence d’implication d’infection virale (EBV, VIH, Hépatite B,
C, HHV8, HHV6, CMV et HTLV-1) dans la pathogénie de la LpDC, ce qui contraste avec l’implication du virus EBV par exemple dans les lymphomes NK [58, 65].
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DIAGNOSTIC
CLINIQUE
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La présentation clinique des cas reportés dans la littérature est relativement homogène. Cliniquement l’atteinte cutanée, présente dans 90 % des cas, est souvent le premier symptôme d’où l’appellation « hématodermie agranulaire CD4+ CD56+ » et constitue souvent le principal motif de consultation [65].
Ces lésions sont très hétérogènes (Figure 3), on retrouve typiquement des lésions pourpres d’environ 1 cm, infiltrant le derme, parfois ecchymotiques et très souvent douloureuses. Cette particularité explique pourquoi les dermatologues sont souvent en première ligne en ce qui concerne le dépistage.
Les lésions sont groupées dans un territoire ou disséminées sans prédilection topographique. La taille des lésions cutanées varie de quelques millimètres à plus de 10 cm et elles envahissent le derme sans atteinte de l’épiderme. Elles sont décrites comme des plaques, papules, tuméfactions ou nodules sous-cutanés, érythémateux, hyper pigmentés, purpuriques, nécrotiques, rouges sombres, violacés.
Les autres localisations sont multiples : médullaire, ganglionnaire, hépatosplénique, pulmonaire, rénale, musculaire et le système nerveux central.
Toutefois, il a été recensé un cas exceptionnel où la phase leucémique était primaire et non secondaire à la manifestation cutanée [66].
L’état général des patients est le plus souvent bien conservé sans signes généraux associés.
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Figure 3: Différents aspects cliniques [36, 58, 64, 67]
A,B, C, D : Nodules à différentes localisations et à des tailles variables E : Lésion cutanée à type de plaque
F : Lésion ecchymotique hyperpigmentée
G et H : Hématodermies violacées disséminées sur le thorax et le dos
E F
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DIAGNOSTIC
BIOLOGIQUE
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1. L’hémogramme
Dans la LpDC, les cytopénies sont fréquentes lors du diagnostic (91% des cas) [6] et sont représentées le plus souvent par une thrombopénie présente chez 78% des patients [68].
L’hyperleucocytose est peu fréquente mais les phases leucémiques sont fréquentes. Les anémies sont fréquentes mais elles sont très modérées.
2.
Les frottis sanguins et médullaires
Les pDC normales sont des cellules rares, représentant seulement 0,2 à 0,8% des cellules mononuclées du sang périphérique d’un adulte. Elles ont une morphologie similaire à celle d’un plasmocyte. Légèrement plus petites que les monocytes, elles sont plus grosses que les lymphocytes au repos.
Au microscope électronique à balayage, elles présentent une morphologie ronde et lisse
(Figure 4A). En microscopie électronique à transmission, elles ont un noyau avec une
hétéro-chromatine marginale et un cytoplasme contenant un réticulum endoplasmique rugueux développé, un petit appareil de Golgi et beaucoup de mitochondries (Figure 4A). A l’état mature, les pDC présentent des prolongements ou dendrites (Figure 4B).
Les cellules tumorales envahissant le sang et la moelle ont une morphologie aspécifique pouvant expliquer les difficultés diagnostiques initiales. En effet, la cytologie varie d’un sujet à l’autre et l’infiltration médullaire au diagnostic est constatée dans 87% des cas à des taux variables [25].
La morphologie des blastes est donc pléomorphe avec un diamètre compris entre 8 à 10 μm, et un rapport nucléo-cytoplasmique d’environ 0,6 à 0,8 donnant à ces cellules un aspect lymphoïde quand il est élevé. La taille des cellules très variable (Figure 5) permet d’individualiser trois sous-groupes de patients : le premier groupe avec prédominance des petites cellules, le deuxième groupe avec prédominance des grandes cellules et le troisième, un aspect panaché de grandes et petites cellules (Figure 6).
