Les cellules dendritiques

Université de Djilali Lyabes Sidi Bel Abbès Faculté de médecine

Département de médecine

Deuxième année médecine : 2021-2022

Enseignante : Dr ZEGHICHI C Assistante en immunologie

Les cellules dendritiques

Table des matières

Introduction ...2

I. Ontogénèse ...2

II. Distribution ...3

III. Phénotype ...3

IV. Fonction ...4

IV.1 Initiation et orientation de la réponse immunitaire adaptative ...4

IV.1.1 Activation de la cellule dendritique ...4

IV.1.2 Capture, apprêtement et présentation de l’antigène ...5

IV.1.3 Migration ...6

IV.1.4 Activation des lymphocytes T ...6

IV.2 Maintien de la tolérance ...7

IV.3 Rôle dans l’immunité inné ...8

Cellules dendritiques folliculaires ...8

Introduction

Alors que le BCR des lymphocytes B reconnait l'antigène sous sa forme native, les lymphocytes T reconnaissent l'antigène après son apprêtement par les cellules présentatrices d'antigènes (CPA). Ces cellules sont représentées par les cellules dendritiques, les macrophages et lymphocytes B.

Les cellules dendritiques (dendrites longs prolongements cytoplasmiques) sont des CPA professionnelles : les seules CPA capables de stimuler les lymphocytes naïfs. Elles se trouvent à interface entre l’immunité innée et l’immunité adaptative. Elles sont impliquées dans l’initiation, l’orientation et le maintien de la réponse immunitaire.

On distingue 03 principales sous populations de DC,

 CDs conventionnelles (cDC),

 CDs plasmacytoïdes (pDC)

 CD inflammatoires (ou moDC) issues des monocytes dans les tissus sièges d’une réaction inflammatoire.

I. Ontogénèse

Elles dérivent des CSH dans la moelle osseuse. Elles ont une double origine : Myéloïde et lymphoïde.

Les pré-DC et les CD plasmacytoïdes quittent la moelle osseuse par voie sanguine.

II. Distribution

On trouve les cellules dendritiques dans :

1- Les organes lymphoïdes primaires : la moelle osseuse (lieu de génération) et le thymus dans la médulla et la jonction cortico-médullaire.

2- Le sang périphérique : après leur génération dans la moelle osseuse, les cellules dendritiques immatures se dirigent vers les tissus périphériques par voie sanguine.

Et après captation de l’antigène, elles migrent des tissus périphériques vers les organes lymphoïdes secondaires sous forme mature.

3- Tous les tissus non lymphoïdes : contiennent en très faible quantité des cellules dendritiques conventionnelles : « Cellules dendritiques interstitielles, sentinelles »

Les cellules dendritiques de l’épiderme sont appelées cellule de Langerhans (LC).

On retrouve les pDC et les moDC uniquement vers les tissus enflammés.

4-Les organes lymphoïdes secondaires contiennent -dans les zones T- deux types de cellules dendritiques :

 CD résidentes: proviennent directement de la moelle osseuse, elles pénètrent dans les ganglions via les HEV.

 CD migratoires : proviennent des tissus (uniquement les cDC pénètrent dans les ganglions via la lymphatique afférente où elles prennent un aspect voilé «Veiled cells») Les deux types pénètrent dans la rate par la circulation sanguine.

III. Phénotype

 PRR : TLR, CLR, SR, FcγR (CD32, CD64), FcαR (CD89), C1qR, CR1, CR3, CR4

 Molécules de présentation antigénique : MHCI, MHCII, CD1.

 Molécules d’adhésion : ICAM-1,3 LFA-3

 Molécules de costimulation : CD80, CD86

 CD4

Les pDC sont caractérisées par l’expression :

**des TLR endosomiaux TLR7 et 9.

IV. Fonction

IV.1 Initiation et orientation de la réponse immunitaire adaptative

Les cellules dendritiques tissulaires sont immatures et inactives. Plusieurs substances peuvent les activer entraînant leur maturation, comme les :

 Les PAMPs «Pathgen Associated Molecular Patterns » dérivant des pathogènes : LPS, dsRNA, flagelline….

 Les DAMPs «Danger Associated Molecular Patterns » molécules principalement intracellulaires comme (HSP : heat shock proteins et HMGB1, ADN, ARN) libérées par des cellules du soi endommagées ou mortes.

 Cytokines : GM-CSF et les cytokines (IL-1, TNFα et IFN-I) et chimiokines pro- inflammatoires

 Les anaphylatoxines, issues de la dégradation des protéines du complément (C3a, C5a).

Les PAMPs et les DAMPs sont reconnus par les TLR, NLR et les RLR.

Localisation Membranaire endosomiale Cytosolique

Récepteur TLR 1,2,4,5,6,10 TLR 3,7,8,9 NLR : NOD1, NOD2

RLR : Rig-1, MDA-5 Ligand

PAMPs

LPS, flagelline, acides teichoiques, lipoteichoiques ….

Acides nucléiques des micro- organismes

Fragments du

peptidoglycane ARN-db viral L’engagement de ces PRR et les récepteurs des cytokines et des anaphylatoxines aboutit à une cascade de signaux intracellulaires, dont la résultante est l’activation de la CD qui devient mature.

CD immature CD mature

Morphologie

Pas de prolongements cytoplasmiques

Apparition de long prolongements cytoplasmiques ‘’dendrites’’

Fonction Capture antigénique Présentation antigénique Production des cytokines

CMH + ++++

Molécules de costimulation

(CD80/86, CD40) + ++++

Molécules d’adhésion

(ICAM-1, LFA3) + ++++

Récepteurs de chimokines CCR1+++, CCR5+++,

CCR6+++, CCR7- CCR1+, CCR5+, CCR6+, CCR7+++

Les dendrites favorisent le contact avec les lymphocytes T.

IV.1.2 Capture, apprêtement et présentation de l’antigène Les DC captent les Ag dans les tissus périphériques :

 soit directement en utilisant les CLRs (C-type lectine receptors), ou des SR (scavenger receptors)

 soit indirectement grâce aux récepteurs des opsonines : FcγR (CD32, CD64), FcαR (CD89), C1qR, CR1, CR3, CR4.

Récepteur SR CLR Récepteurs du complément FcR

EX SRA-H DC-SIGN,

Dectin-1 C1qR CR1 CR3 et 4 FcγR FcαR

Ligand

bactéries GRAM positif et

négatif

Mannose Galactose Fucose

C1q MBL

CRP

C3b, et

C4b iC3b IgG

CRP IgA

Ensuite, elles les phagocytent partiellement, et les présentent associés aux molécules du CMH par :

 La voie endogène : concerne les protéines endogènes (intracellulaires)

 La voie exogène : concerne les protéines extracellulaires phagocytées

 La présentation croisée : les antigènes provenant de la voie exogène sont présentés par les molécules du CMH-I en plus des molécules CMH-II

Les molécules CD1 (CD1a, CD1b, CD1c et CD1d) sont des molécules apparentées aux molécules du CMH-I (chaîne α + β2microglobuline). Elles sont spécialisées dans la présentation des antigènes lipidiques (glycolipides ou lipopeptides) du soi ou ceux des pathogènes (surtout les mycobactéries) pour les cellules NKT et les lymphocytes Tγδ.

Les CD1 sont synthétisées au niveau du RE et chargées à ce niveau par des glycolipides endogènes, ensuite, elles sont exprimées à la surface. Ces glycolipides peuvent être substitués par d’autres glycolipides exogènes.

Le nouveau complexe CD1/glycolipide est ensuite exporté à la membrane des DC pour être reconnu par le TCR.

IV.1.3 Migration

Les cDC diminuent l’expression des récepteurs des chimiokines qui ont permis leur localisation dans les tissus (CCR2, CCR6 etc.), et augmentent l’expression du CCR7. Elles quittent les tissus et rejoignent les ganglions lymphatiques via les vaisseaux lymphatiques afférents en suivant le gradient de concentration du CCL19 et CCL21 qui les orientent vers la zone T.

À noter que les pDC et cDC du sang migrent aussi vers les OLII ^aires après leur maturation et ce à travers les HEV.

Remarque :

**A l’état normal, la cellule dendritique capte les autoantigènes –d’une façon permanente- et devient semi-mature (faible expression des molécules de costimulation). Elle migre ensuite vers les OLII ^aires.

**La DC ne quitte jamais l’OLII^aire après son arrivée et y meurt après quelques jours.

IV.1.4 Activation des lymphocytes T

Au niveau des OLII ^aires, le lymphocyte T scanne la surface des DC, si le TCR reconnait sa cible, un ensemble de molécules à la surface des 2 cellules interagissent entre elles est forme la synapse immunologique.

Cellules LT DC

Molécules mises en jeu

TCR CD4/8 CMH

LFA-1 ICAM1

CD28 CD80/86

CD2 LFA3

Conséquenses de l’interaction

Prolifération Différentiation expression du CD40L

↗↗ molécules de costimulation (CD80/CD86)

Selon les la nature de l’Ag et des PRR impliqués et ainsi les cytokines produites le LTCD4+ se différencie en l’une des sous populations : TH1, TH2, TH17, THF ou en Treg (voir cours cytokines).

Les LTCD8+ se différencie en LTC.

IV.2 Maintien de la tolérance

IV.2.1 Centrale (sélection négative)

Les cellules dendritiques thymiques captent les antigènes synthétisés par les cellules épithéliales médullaires thymiques (grâce au gène AIRE), et les présentent associés aux molécules CMH. Les LT ayant un TCR réagissant avec ces Ag avec une forte affinité meurent par apoptose ou se différencient en lymphocytes T régulateurs thymiques Treg (Voir cours LT).

IV.2.2 Périphérique

Induction de l’apoptose/anergie des LT autoréactifs

Les cellules dendritiques, à l’état de repos, expriment les auto-antigènes associés aux molécules CMH, et expriment faiblement les molécules de costimulation. Les lymphocytes T spécifiques de ces Ag interagissent avec cette CPA, et

 Meurent par apoptose

 Entrent dans un état d’anergie (absence de réponse)

Activation des LT régulateurs thymiques

Dans certaines situations (inflammation, infection) les cytokines inflammatoires peuvent induire l’augmentation de l’expression des molécules de costimulation sur les cellules dendritiques présentant les autoantigènes. Dans ce cas les lymphocytes T régulateurs s’activent et interviennent-en :

 Empêchant l’activation

 Ou en induisant l’apoptose des lymphocytes T auto-réactifs

Génération des LT régulateurs périphériques

Les DC présentant les antigènes alimentaires ou de la flore intestinale expriment faiblement les molécules de costimulations. Après interaction avec les LTCD4+ spécifiques ces derniers se différencient en LT régulateurs périphériques (TH3 ou Tr1) produisant le TGFβ et l’IL10.

IV.3 Rôle dans l’immunité inné

Après activation par un virus, les pCD produisent entre 3 et 10 pg d’IFN de type I par cellule en 24 h, ce qui est 100 à 1000 fois plus que ce que produit n’importe quelle autre cellule immunitaire. Cette cytokine joue un rôle primordial dans l’immunité innée anti-virale (voir cours cytokines)

Apres activation les cellules dendritiques produisent de l’IL12 et l’IL15 activant les lymphocytes NK.

Cellules dendritiques folliculaires

Elles possèdent de nombreux prolongements cellulaires : dendrites. Localisées au niveau des follicules B des organes lymphoïdes secondaires. Ce sont des cellules « sédentaires » formant un réseau stable.

1. Phénotype

2. Fonction

Sélection des clones B producteurs d'immunoglobulines de haute affinité : Les CDF gardent très longtemps l'Ag à leur surface, grâce :

 au CR2 récepteurs pour le C3b.

 ou au FcR pour les complexes immuns

Après les hypermutations somatiques, le centrocyte ayant un BcR de forte affinité, reçoit un signal de survie de la CDF et

« arrache » l’Ag de sa surface, l’endocyte, l’apprête et le présente à son tour au lymphocyte THF qui donnera le signale de différenciation en plasmocyte et /ou LB mémoires.

Sécrétion des cytokines

 la chimiokine CXCL13 qui recrute les lymphocytes T et les

lymphocytes B folliculaires qui expriment le récepteur de chimiokines CXCR5.

 le BAFF et l’IL-6 importantes dans la survie du lymphocyte B et sa différentiation en plasmocytes.