Dosages sériques des anti TNF et de leurs anticorps
Pr X Roblin
Service de gastroentérologie
CHU Saint Etienne
• CONFLITS D’INTERET
• MSD, Abbvie, Theradiag, HAC Pharma, Takeda, Ferring, Norgine, Janssen
Objectifs pédagogiques
• Comparer les techniques de dosage et le moment de leur réalisation ?
• Dans quelle situations ce dosage est il le plus utile ?
• Comment l’interpréter ?
• Comment adapter le traitement en fonction des dosages ?
• Y a t’il une place pour un dosage systématique ?
Perte d’efficacité et réponse à l’optimisation sous anti-TNF:
Ben Horin S et al. APT 2011 Kopylov U et al. APT 2011
Perte de réponse Réponse à l’optimisation
Immunogénicité des anti-TNFα
5
Chimeric
Infliximab Humanized
Natalizumab Certolizumab Human
Adalimumab Etanercept
Anti mouse Ab Anti allotypic Abs Anti idiotypic Abs
MICI : Taux résiduel d’anti TNF et évolution
Maser et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:12487 Seow et al. GUT 2010
Quelle technique de
dosage proposer?
Techniques Avantages Inconvénients
Elisa Résultats comparables
quelque soit l’ELISA Coûts bas
Commercialisée en France
Faux positifs
Ac anti anti-TNF non
concluants si taux d’anti TNF détectables
Elisa (Ben Horin S) Plus sensible
Dosage possible Ac en présence d’anti TNF détectable
Non commercialisée
RIA Efficients taux anti TNF et Ac Impossibilité utilisation large Ac anti anti-TNF (faux
positifs)
RGA Dosage caractère bloquant
ou neutralisant Ac Non commercialisé
HMSA Dosage anti TNF et Ac sans
interférence Coût majeur
Faux positifs (Ac)
Différentes techniques de dosage
Choisir la technique la plus proche avec résultats rapides et la moins coûteuse
Quelles indications ?
Comment interpréter
ces dosages?
La mesure des taux résiduels d’anti-TNF et des Ac anti-drogues peuvent être utilisés pour guider la stratégie d’optimisation (NP4)
Nouvelle recommandations ECCO 2014: prise en charge de la Maladie de Crohn (in press)
Perte de réponse
Résultats des dosages en cas de pe de réponse :
Ac négatifs Ac positifs
Anti TNF élevé 50% contrôler
Anti TNF bas ou
indétectable 20% 30% si indétectable
Paul S et al. IBD 2013 Seuil discutable en fonction de la technique
Que faire en cas de perte de réponse ?
Ac négatifs Ac positifs
Anti TNF élevé 50% contrôler
Anti TNF bas ou
indétectable 20% 30% si indétectable
Paul S et al. IBD 2013 Seuil discutable en fonction de la technique
ATI et réponse à l’optimisation: opposer ATI permanents vs transitoires
Van de Casteele N et al. AJG 2013
En cas de perte de réponse avec anti TNF indétectable et Ac positifs
?
ATI et réponse à l’optimisation: prendre en compte le taux d’ ATI
Yanai H, CGH 2014
0 6 12 18 24
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Months since dose-intensification
Maintained ADA/IFX response (%)
P=0.001 (Log rank test)
High anti-drug Ab titer No/Low titer anti-drug Ab
n=155
0 6 12 18 24
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Months since intervention
Maintained re-gained response (%)
Dose-intensification Switch anti-TNF
0 6 12 18 24
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Months since intervention
Maintained re-gained response (%)
Dose-intensification Switch anti-TNF
Taux élévés d’anticorps anti TNF:
> 4 µg/ml AAA
> 9 µg/ml ATI
En cas de perte de réponse avec anti TNF indétectable
et Ac positifs ?
Ajout IS en cas d’ATI élevé en cas de perte de réponse
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
MO M2 M4 M6
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Taux résiduel d’IFX
Roblin X et al JFHOD 2014 Ajout IS
Que faire en cas de perte de réponse:
Ac négatifs Ac positifs
Anti TNF élevé 50% contrôler
Anti TNF bas ou
indétectable 20% Switch vers un autre
anti TNF OuAjout IS
Roblin x et al. Current drug targets 2014
Group A: TRA > 4.9microg/mL
Group B : TRA <4.9 microg/mL and undectable AAA Group C : TRA < 4.9 microg/mL and AAA > 10ng/mL
Remission at 6 months Remission at 1 year
% of ClinicalRemission
Que faire en cas de perte de réponse avec anti TNF indétectable sans Ac ?
Roblin X et al. AJG 2014 Réponse à optimisation de l’adalimumab
Que faire en cas de perte de réponse:
Ac négatifs Ac positifs
Anti TNF élevé 50% contrôler
IFX bas ou
indétectable Optimisation anti TNF Switch vers un autre anti TNF
Ou ajout IS
Roblin X et al. Current Drug targets 2014
0 6 12 18 24 0
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Months since intervention
Sustained re-gained response (%)
Out-of-class
Anti TNF optimization
P=0.006 (Log rank test)
Yanai H, CGH in press
Adequate:
IFX > 3.8mcg/ml ADA > 4.5mcg/ml
En cas de perte de réponse avec taux
thérapeutique d’anti TNF : Changer de classe!!
Que faire en cas de perte de réponse ?
Ac négatifs Ac positifs
Anti TNF élevé Changer de classe
thérapeutique contrôler
IFX bas ou indétectable Optimisation anti TNF Switch vers un autre anti TNFOu ajout IS
Roblin X Curr Drugs targets 2014
Intérêt dans la désescalade thérapeutique dans le futur ?
• Arrêt des anti TNF est possible dans la MC en rémission clinique , endoscopique et des biomarqueurs
(statement niveau 2b)
– World congress of gastroenterology (1)
1- D’Haens G et al; AJG 2011
Possibilités de résultats chez un patient en rémission clinique durable
TRI suprathérapeuiques TRI thérapeutiuques TRI détectables TRI indétectables
ATI non utiles ATI non utiles ATI à doser
Seuil et permanence ATI à doser
Seuil et permanence
Niveau IFX lors de l’arrêt des IMM en cas de combothérapie : aide à la décision
Drobne CGH 2014
CD (N=43) UC (N=28) 0
20 40 60 80 100
Before dose escalation After dose escalation
P=0.02 P=1.0
65.1
88.4 88.9 88.5
A
Patients (%) in Clinical Remission
CD UC
0 5 10 15
Before dose escalation After dose escalation
P<0.001 P=0.16
C
Mean CRP Concentration (mg/liter)
CD (N=51) UC (N=20) 0
20 40 60 80 100
Before dose de-escalation After dose de-escalation
P=0.3 P=1.0
80.4 69.4
85.0 85.0
B
Patients (%) in Clinical Remission
CD UC
0 5 10 15
Before dose de-escalation After dose de-escalation
P=0.56 P=0.86
D
Mean CRP Concentration (mg/liter)
TAXIT: phase d’optimisation si TRI suprathérapeutiques
Vande Casteelle et al. UEGW 2013
Possibilités de résultats
TRI suprathérapeuiques TRI thérapeutiuques TRI détectables TRI indétectables
ATI non utiles ATI non utiles ATI à doser
Seuil et permanence ATI à doser
Seuil et permanence
Undetectable drug
Measurable drug levels
P<0.001 (Log rank test)
Months since aTNF cessation
Ben Horin et al publication en cours
Peux t’on proposer un
arrêt d’IFX ?
Peut on monitorer ?
Etude TAXIT:
IFX maintenance therapy → stable
clinical response
Screening
Optimization phase (n weeks)
Randomization 1:1
Maintenance phase (52 weeks)
Primary end point
IFX TL within optimal interval
Dosing based on IFX TL (3-7
ug/mL)
groupCB
groupLB
Dosing based on clinical symptoms and CRP
Dosing based on IFX TL (3-7 ug/mL)
PE: rate of clinical and biological remission one
year after randomization
CB: clinically based group LB: level based group
Clinical remission assessed by Harvey-Bradshawfor CD and partial Mayo score for UC
Biologicalremission criteria: CRP≤ 5 mg/l Vande Casteele N, UEGW 2013, OP001
Vande-Casteele N, Presented at UEGW 2013
Résultats:
Clinical Remission*
0 20 40 60 80 100
CB Group (N=110) LB Group (N=113) P=0.77
69.1 71.7
Patients (%)
0 8 16 24 32 40 48 56 64
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
CB Group LB Group
LogRank P=0.0038 Breslow P=0.0058
Maintenance Phase (Weeks)
Relapse-free survival
Critére d’analyse principal: remission clinique recours à la chirurgie
Table Annual IFX cost per patient per year*
LB Group (N=128)
CB Group (N=123) Cost, € Cost, €
Whole cohort € 20.945 € 20.982
Table Annual IFX cost per patient per year*
LB Group (N=128)
CB Group (N=123) Cost, € Cost, €
Whole cohort € 20.945 € 20.982
ATI : CB group vs LB group : RR: 3.3 95% CI : 1.4-7.7 ;p<0.01.
W22 W30 W38 W46 W54
Primary endpoint
Study Visit (CDAI, CRP, calprotectine) Colonoscopy (w0, 12 and 52-54)
IFX 5 mg/Kg + AZA 2-2.5 mg/kg if tolerated
IFX 5 mg/kg to be increased to 10 mg/kg based on symptom relapse (control group)
IFX 5 mg/kg or 10 mg/kg if dose increase criteria are met IFX 5 mg/kg or 7.5 mg/kg if dose increase criteria are met and 10 mg/kg if criteria are met a second time
W14 W6
W2
WK W0
COHORT 2 N=40
COHORT 3 N=40
W12
DOSE INCREASE CRITERIA (hierarchical)(from w14 onwards)
1. CDAI > 220 at 1 visit or CDAI 150-220 on two consecutive visits, both accompanied by elevated CRP or calpro 2. IFX trough level < 1 at previous measurement: dose increase + extra infusion at w 18,26,34,42,50 (2.5 or 5 mg/kg) 3. IFX trough level < 3 at previous measurement: dose increase, no extra infusion
4. IFX trough level < 10 and drop > 50% compared to w14 level DOSE REDUCTION CRITERIA (beyond week 14)
CDAI < 150 and normal CRP and calpro < 250 and IFX TL > 10 at any visit beyond week 22
TAILORIX STUDY DESIGN : étude en attente
IFX level immediately shipped IFX level frozen locally
W18 W26 W34 W42 W50
COHORT 1 (control group)N=40
