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Méropénem/vaborbactame
pour traiter les infections urinaires compliquées
La FDA des Etats-Unis a approuvé une combinaison à doses fixes de méropénem, un antibiotique de la famille des carbapénèmes, et de vaborbactame, un nouvel inhibiteur de bêtalactamases (Vabo- mere – USA ; non commercialisé – F, CH, B), pour le traitement IV des adultes avec des infections urinaires (IU) compliquées dont la cause confirmée ou fortement suspectée est Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, ou un complexe d’Enterobacter cloacae spp. Le méro- pénem (Meronem et autres – F, CH, B) est homologué depuis des années pour traiter les infections compliquées de la peau et des tissus mous, les infections intra-abdominales et les méningites bac- tériennes. Les résistances au méropénem et autres carbapénèmes, principalement dues à la production de carbapénémases et autres bêtalactamases à spectre étendu (BLSE), augmentent dans le monde, en particulier parmi les entérobactéries. Vabomere est la première combinaison à doses fixes d’un carbapénème et d’un inhi- biteur de bêtalactamases commercialisé aux Etats-Unis.
TRAITEMENT STANDARD – IU compliquées – Les IU compli- quées, qui surviennent typiquement chez les patients avec des co- morbidités telles qu'une sonde urinaire à demeure ou des anomalies anatomiques ou fonctionnelles du système urinaire, sont suscep- tibles d’être causées par des bacilles Gram négatifs résistants aux antibiotiques tels que E. coli, K. pneumoniae, Proteus mirabilis et Pseudomonas aeruginosa. Une fluoroquinolone orale comme la ci- profloxacine (Ciflox et autres – F ; Ciproxine et autres – CH, B) ou la lévofloxacine (Tavanic et autres – F, CH, B) est souvent utilisée pour traiter ces infections chez les patients ambulatoires, mais les résis- tances à ces agents ont augmenté. Chez les patients hospitalisés, un traitement parentéral empirique avec le céfépime (Axepime et autres – F ; Céfépime Sandoz et autre – CH ; Maxipime et autre – B), une céphalosporine de troisième génération comme la ceftriaxone (Rocéphine et autres – F ; Rocephin et autres – CH ; Rocephine et autres – B), une fluoroquinolone, la combinaison pipéracilline/tazo- bactame (Tazocilline et autres – F ; Tazobac et autres – CH ; Piperacil- line/tazobactam Sandoz et autres – B) ou un carbapénème est généralement recommandé.
Entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (ERC) – Les carbapénèmes sont souvent utilisés pour traiter les infections dues à des organismes Gram négatifs résistants aux autres classes d’anti- biotiques, y compris les germes producteurs de BLSE. L’augmenta- tion de la prévalenc e des organismes pro duc teur s de carbapénémases, en particulier les carbapénémases à base de sérine de K. pneumoniae (KPC), limite l’utilité de la monothérapie avec un carbapénème et restreint les autres options thérapeutiques efficaces. Certains organismes producteurs de KPC sont sensibles à la combinaison ceftazidime/avibactame ( Zavicefta – F ; non com- mercialisé – CH, B) ;1,2 les autres possibilités de traitement incluent une polymyxine (colistine [Colimycine et autres – F ; Colifin et autre – CH ; Colistineb – B] ou polymyxine B [Maxidrol et autres – F ; Maxitrol et autres – CH, B]), un aminoglycoside ou la tigécycline (Ty- gacil – F, CH, B), mais ces médicaments sont généralement moins efficaces et plus toxiques que l’association ceftazidime/avibactame.
SPECTRE D’ACTIVITÉ – Le méropénem (Meronem et autres – F, CH, B), un carbapénème à large spectre, possède une activité contre les bactéries aérobies et anaérobies Gram positives et Gram négatives. Les carbapénèmes sont peu, voire pas du tout efficaces contre les staphylocoques dorés résistants à la méticilline (SARM), Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia ou Burkhol- deria cepacia.
Le vaborbactame, dont la structure est basée sur l’acide boronique cyclique, est un inhibiteur des bêtalactamases de classe A selon la classification d’Ambler, y compris les BLSE et les KPC, et des bêta- lactamases de classe C « Amp C » ; il n’est pas efficace contre les bê- talactamases métalloenzymes de classe B.
L’ajout du vaborbactame au méropénem abaisse ses concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour E. coli, K. pneumoniae et Entero- bacter spp. producteurs de KPC, et étend encore plus son activité contre la plupart des organismes Gram négatifs producteurs de BLSE.3-5 Le vaborbactame n’intensifie pas l’activité du méropénem contre Acinetobacter baumannii, P. aeruginosa ou S. maltophilia, ni contre les organismes producteurs de bêtalactamases métalloen- zymes de classe B.
PHARMACOLOGIE
Classe Carbapénème/inhibiteur des bêtalactamases Voie
d’administration Intraveineuse
Formulation 2 g de poudre sèche dans des flacons à usage unique (1 g de méropénem/1 g de vaborbactame)
Posologie adulte
habituelle 4 g toutes les 8 heures1 Posologie
en cas d’insuffisance rénale
• TFGe 30-49 ml/min/1,73 m2 : 2 g toutes les 8 heures1
• TFGe 15-29 ml/min/1,73 m2 : 2 g toutes les 12 heures1
• TFGe < 15 ml/min/1,73 m2 : 1 g toutes les 12 heures1
Métabolisme • Méropénem : hydrolyse en une forme inactive
• Vaborbactame : aucun
Elimination • Méropénem : urine (40-60 % sous forme inchangée ; 22 % sous forme hydrolysée) ; fèces (~2 %)
• Vaborbactame : urine (75-95 %) Demi-vie
(dose unique) • Méropénem : 1,5 heure
• Vaborbactame : ~2 heures 1. Perfusion sur 3 heures
ESSAIS CLINIQUES – IU compliquées – L’homologation de la nouvelle combinaison par la FDA était basée sur les résultats d’une étude en double aveugle (TANGO I) chez 545 patients avec d’une IU compliquée, y compris la pyélonéphrite aiguë, qui ont été rando- misés pour recevoir 4 g IV de méropénem/vaborbactame ou 4,5 g IV de pipéracilline/tazobactame toutes les 8 heures pendant au moins 5 jours (la durée moyenne du traitement était de 8 jours). Après 5 jours, le traitement IV pouvait être remplacé par un antibiotique oral pour atteindre une durée totale de 10 jours. A l’inclusion, les en- térobactéries étaient présentes chez ~85 % des patients. A la fin du traitement IV, une résolution complète ou une amélioration significa- tive des symptômes et une éradication microbiologique (pathogènes urinaires réduits pour passer de ≥ 105 unités formatrices de colonies (CFU)/ml lors de l’inclusion à < 104 CFU/ml), le critère d’évaluation primaire, avaient été obtenues chez 98,4 % des patients traités avec la nouvelle combinaison et 94,0 % de ceux du groupe pipéracilline/
tazobactame, une différence statistiquement significative. Environ 7 jours après l’arrêt du traitement, la résolution des symptômes et l’éradication microbiologique étaient observées chez 76,5 % des pa- tients qui avaient reçu la combinaison méropénem/vaborbactame et 73,2 % de ceux traités avec la combinaison pipéracilline/tazobac- tame ; cette différence n’était pas statistiquement significative.6
118
ERC – Dans une étude ouverte (TANGO II), 72 patients avec une IU compliquée (y compris la pyélonéphrite aiguë), une pneumonie no- socomiale ou causée par la ventilation mécanique, des bactériémies ou des infections intra-abdominales compliquées à ERC confirmées ou suspectées, ont été traités pendant 7 à 14 jours avec la combi- naison méropénem/vaborbactame (4 g IV administrés toutes les 8 heures en perfusion de 3 heures) ou le meilleur traitement dispo- nible (carbapénèmes, aminoglycosides, polymyxine B, colistine ou tigécycline seuls ou en combinaison, ou ceftazidime/avibactame en monothérapie). Le taux de guérison clinique 7 jours après l’arrêt du traitement était significativement plus élevé avec la combinaison méropénem/vaborbactame en comparaison du meilleur traitement disponible (57,1 vs 26,7 %).7
EFFETS INDÉSIRABLES – Les effets indésirables du méropénem/
vaborbactame incluent des céphalées, des réactions au point de perfusion et des diarrhées. Comme avec les autres antibiotiques de la famille des bêtalactamines, des infections à Clostridium difficile et des réactions d’hypersensibilité graves peuvent se produire. Des convulsions et d’autres effets sur le SNC ont été rapportés lors de l’utilisation du méropénem. Des thrombocytopénies sont survenues chez des patients dont la fonction rénale était altérée traités avec le méropénem, mais aucune hémorragie cliniquement significative n’a été rapportée.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Les carbapénèmes peuvent diminuer les concentrations sériques du valproate (Depa- kine et autres – F, B ; Orfiril – CH) et augmenter le risque épileptique ; si la coadministration du valproate et de la combinaison méro- pénem/vaborbactame est nécessaire, un autre traitement antiépilep- tique peut être nécessaire. Le probénécide (Probenecid biokanol – F ; Santuril – CH ; non commercialisé – B) fait concurrence au méro- pénem pour la sécrétion tubulaire active ; la coadministration de ces deux médicaments est déconseillée.
GROSSESSE ET LACTATION – Il n’existe aucune étude adéquate avec le méropénem ou le vaborbactame chez les femmes enceintes.
L’administration de vaborbactame à des lapines gestantes a été as- sociée à des malformations fœtales. Dans les études animales avec le méropénem, aucune malformation fœtale ni anomalie développe- mentale n’ont été observées.
Le méropénem est excrété dans le lait maternel. Il n’existe aucune donnée relative à la présence du vaborbactame dans le lait maternel, ni à ses effets sur la production du lait ou le nouveau-né allaité.
POSOLOGIE, ADMINISTRATION ET COÛT – Aux Etats-Unis, Vabomere est disponible en flacons à dose unique contenant 1 g de méropénem et 1 g de vaborbactame sous forme de poudre sèche.
Le médicament doit être reconstitué puis dilué dans du sérum
physiologique ; l’administration doit être terminée dans les 4 heures suivant la reconstitution si la solution est stockée à température am- biante, ou dans les 22 heures si elle est réfrigérée. Le dosage recom- mandé est de 4 g (2 flacons) en perfusion intraveineuse sur 3 heures, toutes les 8 heures pendant jusqu’à 14 jours. Des réductions de dose sont recommandées chez les patients avec une insuffisance rénale (voir tableau de la page 117 relatif à la pharmacologie du médica- ment). Un jour de traitement avec Vabomere à la dose habituelle coûte 330 USD.8
CONCLUSION – L’ajout de l’inhibiteur de bêtalactamases vabor- bactame au carbapénème méropénem rétablit l’activité de ce der- nier contre de nombreuses entérobactéries résistantes aux carbapénèmes. L’utilisation de la combinaison méropénem/vabor- bactame doit être réservée au traitement des infections compliquées des voies urinaires ou d’autres infections fortement suspectées d’être dues à ces organismes difficiles à traiter.
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8. Prix d’achat approximatif = coût d’acquisition par les grossistes ou prix publiés accordé aux grossistes par le fabricant. Cela correspond à un cata- logue ou à une liste de prix et peut ne pas représenter le prix de transaction réel. Source: AnalySource® Monthly. 5 juin 2018. Reproduit avec permis- sion de la First Databank Inc. Tous droits réservés. ©2018. www.fdbhealth.
com/policies/drug-pricing-policy.
En bref – Réaction immunitaire potentiellement mortelle
à la lamotrigine
La FDA des Etats-Unis a averti que la lamotrigine (Lamictal et autres – F, CH, B), un antiépileptique et stabilisateur de l’humeur, pouvait rarement causer une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH), une réaction immunitaire grave et potentiellement mortelle.1 La LHH, qui peut être familiale, survient le plus souvent chez les bébés, mais elle peut se produire à tout âge. Souvent secondaire à une infection par le virus d’Epstein-Barr (l’infection par le VIH et les lymphomes non hodgkiniens sont d’autres déclencheurs), la LHH est caractérisée par une activation permanente des lymphocytes T CD8+ et des macrophages.2 Non traitée, elle provoque des lésions organiques, en particulier au niveau du foie, de la moelle osseuse et du SNC ; une défaillance multiorganique et le décès surviennent dans les mois suivant l’apparition de la maladie.3 Les caractéris- tiques cliniques peuvent inclure une fièvre et une éruption cutanée, une splénomégalie, une hépatite, une cytopénie, une élévation du taux de triglycérides ou une diminution du taux de fibrinogène, une hyperferritinémie, une hémophagocytose, une diminution ou l’ab- sence de l’activité de cellules tueuses naturelles (natural killer cells) et une augmentation du taux sanguin de CD25.4
Le traitement optimal de la LHH induite par les médicaments n’est pas défini. Le traitement de la LHH implique généralement l’utilisa- tion de corticostéroïdes et de produits sanguins, parfois augmentée d’une immunosuppression énergique avec l’étoposide (Celltop et
autres – F, B : Vepesid et autres – CH), un médicament cytotoxique.
L’alemtuzumab (Lemtrada – F, CH, B), un anticorps anti-CD52 peut être ajouté en cas de LHH réfractaire,5 et une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques a été utilisée dans les cas génétiques.
Depuis le lancement initial de la lamotrigine aux Etats-Unis en 1994, cinq cas confirmés et trois cas suspectés de LHH associés à son uti- lisation ont été rapportés. Tous ces cas sont survenus dans les 24 jours suivant le début du traitement et ont nécessité une hospita- lisation. Un décès a été rapporté ; dans les autres cas, une améliora- tion a été observée après arrêt de la lamotrigine et traitement de la LHH. Etant donné que les signes et symptômes initiaux de la LHH sont aspécifiques, la maladie peut être confondue avec un syndrome DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes généraux), une autre manifestation indésirable multiorganique d’ori- gine immunitaire et potentiellement mortelle associée à l’utilisation de la lamotrigine.1,6
Les patients répondant bien au traitement de lamotrigine devraient le poursuivre. Les cliniciens doivent surveiller les patients qui prennent la lamotrigine pour détecter les signes et symptômes d’une LHH, en particulier durant les premières semaines après le début du traitement.
Références
1. FDA Drug Safety Communication: FDA review finds additional data sup- ports the potential for increased long-term risks with antibiotic clarithromy- cin (Biaxin) in patients with heart disease. Accessible à: https://www.fda.
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