Hérédité épigénétique paternelle des maladies métaboliques

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XXII - n° 5-6 - mai-juin 2018 133

d o s s i e r

De la conception à la naissance : le père et la mère

Hérédité épigénétique paternelle des maladies métaboliques

Paternal epigenetic inheritance of metabolic disorders

Valérie Grandjean*

* Inserm U1065, Centre méditerranéen de médecine moléculaire (C3M), équipe 10 “Control of gene expression”, Nice ; université de Nice Sophia Antipolis, faculté de médecine, Nice.

R ésum é Summary

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Quels sont les effets de notre environnement sur notre santé et celle des générations futures ? De récentes études montrent que l’environnement et le style de vie de la mère, et également du père (cela est plus nouveau), influent sur la santé de leurs descendants. On pense que les mécanismes moléculaires impliqués dans ce processus dépendent de la transmission d’altérations non génétiques (épigénétiques), c’est-à-dire non associées à des modifications de la séquence nucléotidique du gène. Ces changements induits dans les cellules germinales seraient transmis aux générations suivantes. Après avoir apporté la preuve de ce concept d’hérédité épigénétique par le père, cet article permet de faire le point sur les mécanismes moléculaires potentiellement impliqués dans ce processus.

Mots-clés : Épigénétique – Hérédité – ARN – Spermatozoïdes – Maladies métaboliques.

Several epidemiological and experimental studies indicated strongly that mother’s environment and lifestyle have a great influence on her progeny health. It is generally thought that the molecular mechanisms involved in this process are dependent on the transmission of epigenetic alteration induced in the germline. Although this process has extensively been studied through the mother lineage, the concept of paternal epigenetic inheritance emerges progressively. After a short introduction showing the proof of concept of paternal epigenetic inheritance of obesity and its associated pathologies, we will describe what we know about the molecular mechanism involved in this process.

Keywords: Epigenetic – Heredity – RNA – Sperm – Metabolic diseases.

Hérédité des maladies dites

non transmissibles : rôle de l’hérédité épigénétique

Par définition, les maladies non communicables ou NCD (Non-Communicable Diseases) ne sont pas causées par des agents infectieux. Ce sont de longues maladies souvent à progression lente. Parmi les principales NCD, on peut citer : les maladies cardiovasculaires, les cancers, le diabète, les maladies chroniques respiratoires et les maladies mentales. Sur les 57 millions de décès survenus dans le monde en 2008, 38 étaient associés à ces maladies. D’après les projections, on estime que la majorité des décès en 2030 sera imputable aux NCD.

Parmi les causes évidentes, on identifie des facteurs environnementaux comme la consommation de tabac et d’alcool (très forte dans les pays à revenu modeste ou moyen), l’alimentation déséquilibrée (en augmentation dans les pays à faible revenu) et le manque d’activité physique (1).

La progression de ces maladies dans le monde, et plus particulièrement dans les pays à revenu moyen ou modeste, pose évidemment de graves problèmes de santé publique. Si les campagnes de prévention portant sur le tabagisme, l’abus d’alcool, l’exercice physique peuvent sensibiliser la population et faire évoluer les comportements individuels, ces mesures sont-elles suffisantes pour arrêter la progression des maladies NCD ? La réponse à cette question est probablement négative, car non seulement changer le mode de vie d’un individu est particulièrement difficile mais, de plus, comme des études épidémiologiques et expérimentales le montrent, nous ne sommes pas tous égaux devant la maladie. Tout dépend de notre environnement génétique et non génétique (épigénétique). Le rôle de l’hérédité épigénétique dans les maladies NCD a particulièrement été analysé ces dernières années dans le cas de la transmission de l’obésité, maladie multifactorielle avec une très forte héritabilité (estimée entre 50 et 75 %). Jusqu’à présent, les nombreuses

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études pangénomiques (Genome Wide Association Studies [GWAS]), réalisées dans le but d’identifier les facteurs génétiques potentiellement responsables de cette pathologie, n’ont pas été concluantes. Ainsi, seule une petite fraction (2 %) de l’indice de masse corporelle (IMC) varierait en fonction des mutations associées à ces études GWAS (2). La forte héritabilité serait, en fait, associée à la transmission du parent à sa descendance de modifications non génétiques induites par le stress environnemental, ici l’obésité, dans les gamètes.

Études expérimentales

et épidémiologiques démontrant la validité du concept d’hérédité épigénétique par le père

Du fait de nombreux facteurs confondants (modes de vie associés et reproduits par les parents, environnement génétique par exemple), difficiles à éliminer dans les études épidémiologiques, il existe peu d’études chez l’homme démontrant sans ambiguïté l’influence de l’IMC sur la santé métabolique de la descendance.

Une étude réalisée sur une cohorte néerlandaise ayant connu la famine lors de l’hiver 1945 a permis de démontrer que les petits-enfants des pères ayant vécu pendant cette période présentent des risques accrus de développer une obésité, une hypertension, des maladies cardio vasculaires, comparativement à des enfants dont les pères ont un IMC normal (3).

Pour pallier ces difficultés, plusieurs modèles expé- rimentaux ont été développés. Ainsi, en 2010, Ng et al. ont montré que la consommation par le père d’une nourriture enrichie en graisse engendre chez ses descendants une intolérance au glucose (4).

Depuis, plusieurs groupes ont reproduit ces données, démontrant que la transmission de ces altérations métaboliques pouvait perdurer pendant au moins deux générations (5-7).

Hérédité épigénétique des maladies métaboliques : mécanismes moléculaires

Ces dernières années ont vu d’importantes avancées dans la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans le processus d’hérédité épigénétique.

Il a été montré, d’une part, qu’un stress environnemental pouvait induire des modifications épigénétiques dans le génome des spermatozoïdes et, d’autre part, que ces modifications pouvaient être transmises à la descendance.

L’environnement modifie l’épigénome du spermatozoïde

Il est maintenant établi que l’épigénome du sperma- tozoïde est modulé par l’environnement, chez l’homme comme chez l’animal. Une étude transversale compre- nant 67 volontaires jeunes et en bonne santé a permis d’identifier des profils de méthylation de l’ADN spermatique associés à un IMC élevé. Dans une autre étude, le groupe de Barres a comparé l’épigénome des sperma- tozoïdes issus d’hommes obèses et non obèses. Des différences significatives entre ces 2 sous-groupes ont été retrouvées (8). Cependant, cette dernière analyse est critiquable car le nombre d’individus analysés est insuf- fisant, les analyses métaboliques ne sont pas réalisées sur tous les patients et les critères d’exclusion sont légè- rement différents entre patients obèses et non obèses.

Les études portant sur des modèles animaux où les mâles ont été nourris avec un régime riche en graisse confirment l’impact de l’obésité sur l’épigénome spermatique. Elles montrent notamment que des altérations dans les profils de méthylation (9-11), de modifications des histones (12) et dans l’expression de plusieurs petits ARN non codants (micro-ARN et fragments d’ARN de transfert [ARNt] notamment) [6, 7, 13] apparaissent dans les spermatozoïdes lors d’un stress environnemental comme l’obésité. Cela suggère que ces altérations et modifications pourraient avoir un rôle dans l’hérédité épigénétique. Mais qu’en est-il réellement ?

Certaines marques épigénétiques nouvellement induites sur l’épigénome du spermatozoïde sont héritables

Des changements dans l’épigénome des spermatozoïdes ne sont cependant pas suffisants pour confirmer leur rôle comme vecteur de l’hérédité épigénétique de ces maladies nouvellement induites. Encore faut-il qu’ils soient transmis à la génération suivante. Or, alors que plusieurs études montraient que certains profils de méthylation identifiés comme étant spécifiques aux mâles nourris avec une nourriture riche en graisse pouvaient être transmis sur plusieurs générations (14), une récente étude indique que le méthylome spermatique est modulé par des variations épigénétiques et géné- tiques et non par l’alimentation (15), infirmant l’idée que la méthylation de l’ADN est le vecteur de l’héré- dité épigénétique. En se fondant sur nos premières expériences qui montraient que les petits ARN spermatiques étaient des vecteurs trans générationnels de l’information épigénétique chez la souris, nous avons, ainsi que d’autres groupes indépendants, examiné le rôle de ces ARN comme déterminant épigénétique dans la transmission paternelle de pathologies métaboliques

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chez la souris (6, 7, 13). Pour ce faire, nous avons utilisé une approche expérimentale très tolérée et contrôlée chez la souris qui consiste à micro-injecter dans des zygotes murins des populations d’ARN sélectionnés extraits de spermatozoïdes de souris mâles alimentées soit avec un régime standard soit avec un régime riche en graisse. Nous avons ainsi trouvé que les individus issus de ces embryons manipulés développaient des pathologies métaboliques similaires à celles observées chez les parents mâles, même s’ils étaient nourris avec une alimentation standard. Ainsi, les souris développent une obésité seulement si l’ARN micro-injecté provient de spermatozoïdes de mâles obèses. Cela montre le rôle de ces molécules d’ARN spermatiques comme vecteur héré- ditaire (6). Par ailleurs, des analyses comparant de petits transcriptomes de ces mâles selon qu’ils sont alimentés ou pas avec une nourriture riche en graisse ont révélé la dérégulation de plusieurs populations de petits ARN comme les miARN et des fragments spécifiques d’ARNt.

Point important à souligner ici, la micro-injection dans des zygotes naïfs d’un petit ARN dérégulé chez les mâles obèses, le microARN-19b, induit des altérations métabo- liques similaires à celles observées chez le parent nourri avec un régime riche en graisse. Par analogie, d’autres groupes ont montré que les fragments d’ARNt extraits de spermatozoïdes de mâles nourris avec une alimentation riche en graisse pouvaient également contribuer à l’hérédité de ces caractères nouvellement induits, en modifiant l’expression de gènes spécifiques dans l’em- bryon précoce. Cependant, contrairement au miARN synthétique, un ARNt synthétique n’est pas capable d’induire de pathologies métaboliques, suggérant un rôle possible des modifications post-transcription nelles des molécules de fragments d’ARNt dans ce processus.

Cette hypothèse est en accord avec les taux élevés de nucléosides modifiés mC et mG dans les spermatozoïdes des mâles du groupe de souris nourries avec un régime riche en graisse. Ainsi, les ARN spermatiques sont impli- qués dans l’hérédité transgénérationnelle épigénétique des maladies métaboliques induites par une alimentation déséquilibrée. Cela semble être vrai chez la souris, mais qu’en est-il chez l’homme ? À l’heure actuelle, aucun élément ne nous permet d’infirmer ou de confirmer cette hypothèse. On peut néanmoins dire que, comme chez la souris, le transcriptome des spermatozoïdes d’hommes obèses semble être modulé par l’obésité (8).

Reprogrammation des changements épigénétiques nouvellement induits par un stress environnemental :

un espoir pour les futures générations ?

Bien que les modifications épigénétiques soient héritables après mitose et après méiose, elles peuvent être effacées, contrairement aux modifications génétiques. Cette reprogrammation a principalement lieu lors des étapes de gamétogenèse et au cours de l’embryo genèse précoce. Cependant et malgré cela, les changements épigénétiques induits par l’obésité et/ou une nourriture déséquilibrée sont transmis de génération en génération. La question posée, ici, est de savoir si ces modifications nouvellement induites peuvent être partiellement ou totalement induites via une intervention active comme un régime et/ou des exercices physiques pendant la période de préconception (16, 17). Alors que ce processus de reprogrammation a clairement été établi chez la souris, seules quelques études allant dans ce sens ont été publiées à ce sujet chez l’homme (8, 18, 19). Elles se sont surtout focalisées sur la réversibilité possible de profils de méthylation nouvellement établis dans les cellules somatiques et germinales. Bien qu’intéressantes, ces études restent partielles et demandent à être approfondies et poursuivies pour d’autres marques épigénétiques.

Conclusion

De plus en plus de données convergent vers la même idée : l’environnement et la santé du père module- raient la santé de sa descendance. Cela est associé, au moins pour le modèle expérimental murin, à la dérégulation de l’expression de plusieurs petits ARN non codants présents dans les spermatozoïdes de parents subissant des stress environnementaux. Même si ce processus est de mieux en mieux compris sur le plan moléculaire, des questions demeurent sans réponse. Est-il réellement à l’œuvre chez l’homme ? Si oui, quels sont les mécanismes moléculaires mis en jeu ? La découverte de ces mécanismes et des molécules associées pourra-t-elle enrayer l’épidémie

d’obésité dans le monde ? ■ L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

1. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators.

Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 2016;388:1459-544.

2. Speliotes EK, Willer CJ, Berndt SI et al. Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index. Nat Genet 2010;42:937-48.

3. Kaati G, Bygren LO, Pembrey M, Sjostrom M. Transgenerational response to nutrition, early life circumstances and longevity.

Eur J Hum Genet 2007;15:784-90.

4. Ng SF, Lin RC, Laybutt DR, Barres R, Owens JA, Morris MJ.

Chronic high-fat diet in fathers programs beta-cell dysfunction in female rat offspring. Nature 2010;467:963-6.

5. Fullston T, McPherson NO, Owens JA, Kang WX, Sandeman LY, Lane M. Paternal obesity induces metabolic

and sperm disturbances in male offspring that are exacerbated by their exposure to an “obesogenic” diet. Physiol Rep 2015;3(3).

pii: e12336.

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Hérédité épigénétique paternelle des maladies métaboliques

6. Grandjean V, Fourre S, De Abreu DA, Derieppe MA, Remy JJ, Rassoulzadegan M. RNA-mediated paternal heredity of diet- induced obesity and metabolic disorders. Sci Rep 2015;5:18193.

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8. Donkin I, Versteyhe S, Ingerslev LR et al. Obesity and Bariatric Surgery Drive Epigenetic Variation of Spermatozoa in Humans.

Cell Metab 2016;23:369-78.

9. de Castro Barbosa T, Ingerslev LR, Alm PS et al. High-fat diet reprograms the epigenome of rat spermatozoa and transge- nerationally affects metabolism of the offspring. Mol Metab 2016;5:184-97.

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17. McPherson NO, Lane M, Sandeman L, Owens JA, Fullston T. An Exercise-Only Intervention in Obese Fathers Restores Glucose and Insulin Regulation in Conjunction with the Rescue of Pancreatic Islet Cell Morphology and MicroRNA Expression in Male Offspring. Nutrients 2017;9(2). pii: E122.

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