Maladies génétiques et hérédité
Anomalies chromosomiques:
anomalies
•de nombre
•de structure
Maladies ‘monogéniques’
Maladies multifactorielles
Les maladies génétiques monogéniques
Localisation du gène
3Autosome
3Chromosome X 3ADNmt
L’effet de la mutation 3Récessif
3Dominant
Hérédité autosomique dominante
Polykystose rénale autosomique dominante Neurofibromatose de type 1
Nanisme achondroplasique
A A
A AA AA
a Aa Aa
•Sujets atteints hétérozygotes
•Risque de transmission d’un parent atteint: ½
•Risque indépendant du sexe
?
Aa
Aa
Aa Aa
Aa Aa
Aa Aa Aa
Pénétrance incomplète
Pénétrance = probabilité pour un sujet Aa de développer la maladie
Pénétrance
Maladie dominante:
La pénétrance est complète: p=1
Dans tous les cas l’individu porteur du génotype A/a est malade.
La pénétrance est incomplète: p=0,8
Dans 80% des cas l’individu porteur du génotype A/a est malade.
Dans 20% des cas l’individu porteur du génotype A/a n’est pas malade.
Souvent la pénétrance augmente avec l’age:
Maladies à manifestations tardives
Neurofibromatose de type 1
Taches « café au lait » Neurofibromes cutanés
Expressivité variable
Un génotype ne donne pas le même phénotype pour tous les individus:
Autres gènes
Environnement
pénétrance incomplète et
expressivité variable
Mutation de novo (néomutation) Aa
Dominance incomplète (codominance)
• Hypercholesterolémie essentielle
• Hétérozygotes: 1/500 risque cardiovasculaire à l’age adulte
• Homozygotes: 1/1 000 000
Athérosclérose très précoce
Maladies autosomiques récessives
• Mucoviscidose
• Phenylcétonurie
• Hémochromatose
m +
m m/m m/+
+ m/+ +/+
Parent hétérozygote sain
Génotype? Risque?
m +
m m/m m/+
+ m/+ +/+
2/3 m/+
1/3 +/+
Génotype?
F(+/+) = p
2F(+/m) = 2pq
F(m/m) = q
2f(
+) = p
f(
m) = q
Incidence de la maladie à la naissance:
1/2500
Loi de Hardy-Weinberg q2= 1/2500
q=1/50
2pq= 2 x 1/50 x 49/50 2pq= 1/25
Risque?
2/3 x1/25 x ¼ = 1/150
Risque génétique lié à la consanguinité
1/2
1/4
1/8 1/8
1/4 1/2
•Augmente la fréquence des homozygotes.
•Apparition de maladies récessives, si un ancêtre commun était porteur d'une mutation récessive.
•Même mutation sur les deux chromosomes (paternel et maternel).
Consanguinité
• Coefficient de consanguinité d’un sujet
= probabilité qu’un allèle soit identique par transmission à partir d’un ancêtre commun
• fi = ∑(½) m+p+1
m = nb de maillons reliant la mère un ancêtre commun p = nb de maillons reliant le père à un ancêtre commun
• Risque de maladie récessive lié à la consanguinité=
fréquence des allèles mutés dans la population X fi
Coefficient de consanguinité d’un sujet issu d’un mariage entre des cousins germains = pour A1 = (½) m+p+1 = (½) 5 = 1/32
pour A2 = 1/32
fi total = 1/32 + 1/32= 1/16
A1 A2
Risque d’une maladie récessivedont la prévalence à la naissance est de 1/1 000 000:
q2=1/1 000 000 q = 1/1000
1/1000 x 1/16 = 1/ 16 000
Hétérogénéité de locus
Plusieurs gènes peuvent donner un même phénotype
Maladies récessives liées à l’X
• Hémophilies (A et B)
• Myopathie de Duchenne
X Y
X XX XY
X’ X’X X’Y
Homme sain
Femme vectrice
X’ Y
X X’X XY
X X’X XY
Homme atteint
Femme Saine,
non vectrice
hémophilie
néomutation
Inactivation du chromosome X
Divisions précoces
Inactivation de l’X
Corpuscule de Barr
•Les femmes vectrices ont souvent des signes biologiques Ex: Myopathie de Duchenne, hémophilie
•Inactivation biaisée: certaines femmes peuvent être malades
Dominant lié au chromosome X
Xm/X+
Xm/X+ Xm/X+
Xm/X+
-Mutation létale chez les garçons
rachitisme vitamino-résistant hypophosphatémique
Maladies « mitochondriales »
Génome mitochondrial
•Code pour:
Des sous-unités de complexes de la chaîne respiratoire Éléments de la traduction
•Provient de:
L’ovocyte
•Se répartit de manière aléatoire à la mitose et à la meïose
Les tissus touchés sont ceux qui sont riches en mitochondries:
•Muscle
•Foie
•Système nerveux
•Hétéroplasmie; un tissu donné possède une double population de mitochondries
•La proportion de mitochondries mutées transmise est variable
Grande variabilité clinique des maladies avec mutation de l’ADN mitochondrial
