CARTOG RAPH 1 E DES MALADIES GÉNÉTIQUES

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CARTOG RAPH ₁ E DES MALADIES GÉNÉTIQUES

médecine/sciences 1993 ; 9 : 346-8

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Mise à jour : octobre 1 99 1 .

Conception et réalisation : AFM.

Informations scientifiques : GENATLAS, J. Frézal, INSERM/john Libbey Eurotext.

© AFM 1 992.

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mis n ° 3 vol. 9, mars 93

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P H 1

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Pour des raisons de mise en page, les différents chromosomes ont été représentés avec la même taille ; ils ne sont donc pas à une échelle com­

mune ; par exemple, le chromosome 2 1 ,5 fois plus petit que le 1 , est à une échelle 5 fois plus grande. Les lecteurs de mis peuvent se rendre compte de la taille respective des chromosomes par le tableau suivant où figurent la taille en mégabases et le pourcentage du génome haploïde (emprunté au livre de J.C. Kaplan et M. Delpech, Biologie moléculaire et médecine, Paris : Flammarion, 1989).

Chromosome Taille en M b % ^{du génome}

1 250 8

2 243 8

3 202 6,5

4 1 93 6,2

5 1 84 5,9

6 1 73 5,6

7 1 60 5 ,2

8 1 46 4,7

9 137 4,4

10 1 36 4,4

1 1 137 4,4

1 2 1 3 4 4,4

13 l lO 3,33

14 1 03 3,3

15 1 00 3,2

16 93 3,0

1 7 85 2,7

18 81 2 ,6

19 62 2,0

20 67 2 , 1

2 1 48 1 ,5

22 52 1 ,6

x 1 54 5,0

y 53 1 , 7

FLASH

THÉRAPIE GÉNIQUE DE LA MUCOVISCIDOSE :

UN PREMIER SUCCÈS GRÂCE À L 'UTILISA TION DE LIPOSOMES

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La mucoviscidose est secondaire à la mutation d'un canal à chlore sensible à ^{I'AMP cyclique. Ses} conséquences, passés les premiers âges de la vie, se manifestent principalement au niveau des voies bronchiques et des poumons altérés par des infec­

tions à répétition en rapport avec des anomalies physico-chimiques du mucus. Très récemment, deux équipes ont pu obtenir, par recombinaison homologue, des modèles murins de mucoviscidose (mis n ° 7, ^vol. 8, ^{p .} 653 ^{et n°} 8, ^vol. 8, ^p. 6791 ^{. Nous} disions combien ces modèles devaient se révéler extraordinairement précieux pour tester l'efficacité de différents types de traite­

ments, au premier rang desquels se situe la thérapie génique. Les espoirs en ce domaine étaient renforcés par l'accessibilité de l'épithélium bronchique à l'administration d'un transgène thérapeutique et par des résultats indiquant qu 'une correction très par­

tielle du déficit en CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulatorl devait être suffisante pour corriger les anomalies de la secré­

tion du chlore dans le mucus bronchique (mis n° 1 0, ^vol. 8, p . 1 1 1 9). Trois équipes anglaises de Oxford et Cambridge viennent maintenant de démontrer l'efficacité d'un transfert de gène dans les cellules de la muqueuse bronchique de souris déficientes.

Un plasmide commandant l'expression du gène CFTR sous le contrôle de séquences régulatrices fortes (long terminal repeat du virus du sarcome de Rous) a été transféré dans les cellules de l 'épithélium bronchique par l'intermédiaire de liposomes cationi­

ques. Les liposomes sont des vésicules lipidiques susceptibles de fusionner avec la membrane cellulaire, et donc de permettre le transfert intracellulaire d'un matériel biologique qui leur est associé. L 'efficacité de ce transfert d'ADN apparaît avoir été excel­

lente puisque le messager spécifique est détecté par hybridation in situ dans plusieurs groupes de cellules trachéobronchiques et alvéolaires. Mieux même, des études électrophysiologiques portant sur l'épithélium trachéal des souris déficientes traitées, démon­

trent la restauration d'une secrétion normale de chlore, spontanément et en réponse à ^{I'AMP cyclique.} La diminution de sécrétion de chlore chez les malades a comme conséquence secondaire une augmentation de l'absorption de sodium sensible à l'amiloride.

Cette anomalie secondaire est également corrigée par le traitement [ 1 ]. Les liposomes sont constitués de matériel organique inerte, peu susceptible de provoquer par lui-même de réponse immune ou d'entraîner de réaction toxique. En ce sens, ce type de vec­

teur possède de nets avantages sur les différentes sortes de virus qui peuvent être utilisés pour transférer un ADN thérapeuti­

que. On sait que la commission ad hoc du NIH et la FDA (food and drug administration) ont récemment autorisé, aux É ^tats-Unis

trois équipes à réaliser des essais de thérapie génique chez des malades mucoviscidosiques à l'aide d'un adénovirus génétique­

ment recombiné. Compte tenu des résultats tout à fait spectaculaires remportés par l'équipe anglaise, il ne fait aucun doute que nous verrons d'ici la f in de l 'année d'autres essais thérapeutiques utilisant, cette fois, les liposomes.

A . K.

[1. Hyde Sc, Gill DG, Higgins CF, Trezise AEC, Mac Vinish LO, Cuthbert A W, Rtcliff R. Evans MJ, Colledge WH. Correction of the ion transport defect in c ystic f i brosis transgenic mice by gene therapy. Nature 1993 ; 352 : 250-5.]

mis n ° 3 vol. 9, mars 93