Tumeurs des voies excrétrices supérieures : la génétique comme preuve d'une autre maladie ?

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 2 - avril-mai-juin 2016 104

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Génomique dans les tumeurs urologiques

Tumeurs des voies excrétrices supérieures : la génétique

comme preuve d’une autre maladie ?

Upper tract urothelial carcinoma, genetics as a proof of a diff erent disease

I. Ouzaid * , E. Xylinas **

* Service d’urologie, hôpital Bichat Claude Bernard, AP-HP, université Paris Diderot, Paris.

** Service d’urologie, hôpital Cochin, AP-HP, université Paris Descartes, Paris.

L

es tumeurs de la voie excrétrice supérieure (TVES) sont des tumeurs rares, avec une incidence estimée de 2/ 100 000 habitants par an.

Elles ne représentent que 5 à 10 % des carcinomes uro théliaux (1) . Les localisations pyélocalicielles sont retrouvées dans 58 % des cas contre 35 % de tumeurs urétérales et 7 % de tumeurs multifocales au sein de la même voie excrétrice. En cas de localisation urétérale, l’atteinte distale est prépondérante (73 %). Le taux de bilatéralité est évalué à 2,5 %. Environ 30 à 60 % des TVES sont associées à une localisation vésicale syn- chrone ou asynchrone, alors que le risque de déve- lopper une TVES en cas de tumeur vésicale (TV) est seulement de 2 à 5 % (2) .

Du fait de la composante anatomopathologique uro- théliale commune aux TVES et aux TV, les 2 tumeurs ont longtemps été considérées comme une maladie unique, avec pour seule différence leur localisation.

Par conséquent, la quasi-totalité des pratiques lors de la prise en charge des TVES sont le résultat d’extra- polations de preuves accumulées des travaux de

recherche sur les tumeurs urothéliales de la vessie.

La rareté des TVES (par rapport aux TV), les difficultés de stadification préopératoire, les insuffisances des modalités d’imagerie diagnostique et les difficultés des prélèvements et des biopsies n’ont fait qu’aggraver ce phénomène. À titre d’exemple, un seul essai randomisé a été mené qui ait évalué spécifiquement les TVES (3) . Pourtant, d’un point de vue épidémiologique, clinique, pronostique et en termes de réponse aux traitements, quelques différences ont déjà été rapportées. En effet, le pronostic des TV est plus défavorable chez les femmes alors que le sexe n’est pas un facteur pronostique dans les TVES. Les TV semblent plus sensibles au tabac que les TVES. D’un point de vue thérapeutique, la chimio thérapie ou l’immunothérapie intravési- cale sont des standards dans les TV n’infiltrant pas le muscle (TVNIM) alors que ces thérapeutiques ne sont pas appliquées dans les TVES (4) . De la même manière, le curage ganglionnaire fait partie du traitement des TV lors de la cystectomie, alors que la place du curage est encore débattue lors de la néphro-urétérectomie

R ÉSUM É SUMMARY

La carcinogenèse des tumeurs de la voie excrétrice (TVES) et des tumeurs de la vessie (TV) présente d’importants points communs dont l’implication de la mutation du proto-oncogène FGFR3 et du gène suppresseur de tumeur TP53, permettant de défi nir des profi ls mutationnels prédictifs de leur risque évolutif.

Les autres mécanismes responsables du développement des TVES regroupent les modifi cations épigénétiques du génome cellulaire correspondant à la méthylation de certains promoteurs qui régulent l’activité génique et l’instabilité chromosomique avec, notamment, les délétions du chromosome 9. Plusieurs facteurs de risque génétiques spécifi ques au TVES ont été également décrits, comme le syndrome de Lynch ou la néphropathie des Balkans.

Mots-clés : Tumeur de la voie excrétrice supérieure – Facteurs de risque – Génétique.

The carcinogenesis of upper tract urothelial carcinoma (UTUC) and bladder cancer share signifi cant similarities including the involvement of FGFR3 mutations and tumor suppressor gene TP53. Other mechanisms responsible for the development of UTUC include epigenetic modifi cations of the cellular genome corresponding to the methylation of promoters that regulate gene activity and chromosome instability including deletions of chromosome 9. Several specifi c genetic risk factors have as well been described, including the Lynch syndrome and Balkan’s nephropathy syndrome.

Keywords: Upper tract urothelial carcinoma – Risk factors – Genetics.

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Tumeurs des voies excrétrices supérieures : la génétique comme preuve d’une autre maladie ?

totale pour TVES (2, 5, 6) . Enfin, il existe des preuves de niveau 1 sur l’intérêt de la chimiothérapie néoadjuvante dans les TV comparées aux TVES, où seule une étude rétrospective démontre un potentiel intérêt dans un sous-groupe de patients à haut risque (6-8) .

Partant de ces différences cliniques, il est alors légitime de se demander si les TVES constituent une maladie indépendante et d’évaluer s’il existe un substratum moléculaire et génétique pour soutenir cette hypo- thèse. Le présent article a pour objectif de mettre en lumière les aspects génétiques et moléculaires qui font des TVES une maladie différente des TV .

TVES versus TV

Contrairement aux TV, les travaux sur la génétique des TVES sont rares et ont essentiellement étudié les modifications dans le cadre de syndromes génétiques.

Il existe une étude comparative des TV et des TVES qui a mis en évidence certaines différences entre les deux tumeurs. L’ADN provenant de patients atteints de TVES (n = 83) et de TV (n = 102) a été analysé pour identifier des mutations somatiques et des altérations du nombre de copies des 300 gènes associés aux cancers (10) . Les mutations les plus représentées dans les TVES selon cette étude sont résumées dans le tableau . Les comparaisons entre les TV et les TVES de haut grade ont montré que les gènes les plus fréquemment mutés dans les TVES étaient FGFR3 (35,6 % vs 21,6 % ; p = 0,065), HRAS (13,6 % vs 1,0 %, p = 0,001) et CDKN2B (15,3 % vs 3,9 %, p = 0,016). Les gènes mutés moins fréquemment étaient TP53 (25,4 % vs 57,8 % ; p < 0,001), RB1 (0,0 % vs 18,6 % ; p < 0,001) et ARID1A (13,6 % vs 27,5 %, p = 0,050). Ces comparaisons montrent qu’il existe une spécificité dans les événements moléculaires relatifs aux TVES qui sont différents de ceux des TV.

Les origines embryologiques différentes de l’uretère et du pelvis rénal (bassinet), d’une part, et de la vessie, d’autre part, ont été suggérée s pour expliquer les dis- parités entre les TVES et les TV. En effet, la vessie dérive du sinus uro-génital (structure endodermique), alors que le pelvis rénal, l’uretère et le trigone dérivent du conduit mésonéphrique (structure mésodermique).

D’un point de vue clinique, il a été rapporté que le sexe féminin est un facteur pronostique péjoratif dans les TV alors que le sexe n’influence pas le pronostic des TVES (11, 12) . Le récepteur aux estrogènes de type β (ER-β) est fortement exprimé dans les TV des femmes comparativement à celles des hommes (13) . Cette surexpression est associée à des TV plus agressives, se reflétant en un grade tumoral plus élevé, et elle est

également liée à un risque accru de maladie infiltrant le muscle, de récidive, de progression et de mortalité spécifique. Cette différence de surexpression de ER-β entre les deux sexes n’a pas été mise en évidence dans les TVES (14, 15) .

TVES et syndromes génétiques héréditaires

À ce jour, il n’existe pas de syndrome génétique associé à la survenue des TV. Les mutations identifiées dans ces tumeurs sont somatiques et apparaissent lors de l’ex- position à des substances cancérigènes (tabac, amines aromatiques, etc.).

À l’inverse, les TVES ont été associées au syndrome de HNPCC ( Hereditary NonPolyposis Colorectal Cancer ) autrement connu sous le nom de “syndrome de Lynch”.

Le syndrome HNPCC est de transmission autosomique dominante et prédispose au développement des cancers du côlon, de l’endomètre, de l’ovaire, des voies biliaires et de certaines tumeurs du système nerveux central ainsi que des TVES (16) . Une étude récente a suggéré que le risque de TV chez les patients ayant un syndrome HNPCC est supérieur à celui de la population générale (17) . En pratique courante, le diagnostic est fondé sur des critères cliniques dits d’Amsterdam (18) . Sa base moléculaire et génétique se trouve dans la réplication de l’ADN. En effet, le génome contient des protéines spécifiques responsables de la réparation des erreurs de réplication de l’ADN lors des divisions cellulaires. Les gènes de ces protéines, appelés MMR (mismatch repair) peuvent être mutés et causer des

Tableau. Mutations fréquentes dans les tumeurs de la voie excrétrice supérieure, stratifi ées par grade tumoral (10).

Gènes Proportion Type de mutation dominant Haut grade Bas grade

FGFR3 54 % Non sens +++ +++

KMT2D 35 % Mutation tronquante + +

KDM6A 34 % Mutation tronquante + +

KMT2C 24 % Mutation tronquante + +

STAG2 22 % Mutation tronquante + +

CDKN2A 21 % Délétion + +

TP53 18 % Non sens +++ –

CDKN2B 16 % Délétion + +

CREBBP 16 % Mutation tronquante + +

TSC1 16 % Mutation tronquante + +

PIK3CA 15 % Mutation tronquante + +

CCND1 11 % Mutation tronquante + +

HRAS 10 % Amplifi cation +++ –

ARID1A 12 % Non sens + –

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erreurs de réplication, notamment dans des régions avec des séquences répétitives d’ADN appelées micro- satellites. Les cancers de type HNPCC sont donc carac- térisés par l’instabilité des micro satellites (microsatellite instability) [MSI]. Certaines mutations des MMR, telles que MSH2 and MLH1, ont été fortement associées à la survenue de cancers HNPCC (19) . C’est en étudiant les dossiers de 1 317 patients issus de 23 familles ayant un syndrome HNPCC que P. Watson et H.T. Lynch ont remarqué que les incidences respectives des tumeurs du bassinet et de l’uretère étaient 17 et 22 fois plus élevées que celles en population générale (20) . Dans les HNPCC, les mutations des gènes MMR telles que hMSH2 (60 %), hMLH1 (30 %) et hMSH6 (5 à 8 %) sont souvent liées au MSI. Ces gènes peuvent aussi être mutés par des modifications épigénétiques telles que l’hyperméthy lation des promoteurs. J.W.F. Catto et al.

ont rapporté l’hyperméthylation du promoteur du gène hMLH1 dans 10 % des TVES sporadiques (21) . Une étude récente a proposé un rôle des micro-ARN miR-155 dans la régulation du système MMR. N. Valeri et al. ont ainsi montré que la surexpression de miR-155 régule à la baisse les protéines MMR (hMSH2, hMSH6 et hMLH1) aboutissant à des MSI. L’expression de miR-155 était inversement proportionnelle à l’expression de MLH1 ou MSH2 dans les cancers colorectaux, suggérant que la régulation des miR-155 du système MMR peut jouer un rôle dans le développement de cancer (22) . La PCR a été utilisée pour classer les tumeurs ayant des niveaux élevés de MSI (MSI-H = au moins 2 marqueurs positifs ), de faibles niveaux (MSI-L = 1 seul marqueur) et non-MSI (MSS). Ainsi, un taux MSI-H de 13 % a été rapporté dans les TVES, versus 1 % dans les TV (16) . Les tumeurs MSI-H étaient plus fréquentes chez les patients jeunes, et se produisaient plus souvent au sein de l’uretère (24) . Par ailleurs, les patients MSI-H étaient de meilleur pronostic que les patients MSI-stables (25) . Certaines équipes ont suggéré de rechercher des mutations des gènes MMR chez les patients pris en charge pour une TVES avec une MSI haute chez des patients de moins de 60 ans ayant des antécédents familiaux de tumeurs du spectre HNPCC et une perte de la protéine hMSH2 en immunohistochimie (26) .

TVES et événements génétiques induits par des facteurs exogènes

Depuis 1950, une incidence remarquable de TVES a été décrite dans certaines zones rurales des Balkans (incidence 60 à 100 fois supérieure à celle du reste du monde). Les TVES développées dans ces régions sont liées à une néphropathie endémique appelée communément “néphropathie des Balkans” (NeB).

Celle-ci correspond à un dysfonctionnement tubulaire proximal responsable d’une protéinurie de bas poids moléculaire et d’une fibrose interstitielle dense respectant les glomérules. Pour ce type de tumeurs, la bilatéralité (8 à 10 %) est plus fréquente, le sexe-ratio est de 1:1 (une prédominance féminine est même rapportée dans certaines études) ; elles surviennent en milieu rural chez des patients ayant un diagnostic de NeB depuis plusieurs années.

Une néphropathie similaire à la NeB a été décrite en Belgique, qui faisait suite à une intoxication aux herbes chinoises (NeHC). Les enquêtes ont mené à l’identification d’un cancérigène commun : l’acide aristolochique (AcA) [27] . Plusieurs études vont révéler le pouvoir carcinogène de l’AcA contenu dans l’ Aristolochia fangchi (NeHC) et l’ Aristolochia clematitis (NeB). L’AcA, par l’intermédiaire de ses dérivés d-Aristoloctam, entraîne une mutation spécifique du gène de p53 au niveau du codon 139 (AAG TAG ; Lys Stop). Cette mutation très rare dans la population non exposée et porteuse d’un carcinome urothélial des voies excrétrices supérieures est, en réalité, prépondérante chez les patients atteints de NeB ou NeHC (28-32) .

Conclusion

La carcinogenèse des TVES demeure un phénomène complexe, partageant des points communs avec les tumeurs de la vessie. Cependant, certaines spécificités telles que le syndrome de Lynch et la néphropathie des Balkans impliquant l’acide aristolochique témoignent

d’une maladie différente. ■

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E. Xylinas déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

I. Ouzaid n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

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