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UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE FACULTE DE MEDECINE D’AMIENS ANNEE 2015
N° 2015-20
LA CICLOSPORINE TOPIQUE 1% DANS LES PATHOLOGIES DE SURFACE OCULAIRE DE L’ENFANT
THESE POUR LE DOCTORAT EN MEDECINE (DIPLOME D’ETAT) DISCIPLINE OPHTALMOLOGIE
PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT Le 16 février 2015
Par
BENHAMANA ABDELHAMID
PRESIDENT DU JURY : Madame le Professeur Solange MILAZZO
JUGES: Monsieur le Professeur BOUDAILLIEZ Bernard Monsieur le Docteur DECOCQ Guillaume
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3 Au président du Jury,
Madame le professeur Solange MILAZZO
Professeur des Universités – Praticiens Hospitalier (Ophtalmologie) Pôle des 5 sens
Centre Saint Victor
Cher Président, Cher Professeur, Cher Maître,
Je vous remercie de l’honneur que vous me faites en présidant mon jury de thèse. En espérant qu’il répondra à vos attentes, je vous laisse juge de mon travail.
Pour le réaliser, je me suis inspiré de toutes les remarques et les conseils que vous aviez émis lors de mes précédents travaux et de ceux de vos anciens élèves.
Depuis le premier jour, vous avez su me donner des objectifs et les moyens d’y parvenir, dans l’aisance comme dans la difficulté.
Durant ces années, j’espère avoir finalement répondu à vos attentes et exigences tant par mon travail que par ma personne.
J’ai toujours eut et garderai le plus grand respect pour votre savoir et votre expérience en m’en inspirant dans ma pratique quotidienne.
Vous m’avez transmis votre passion pour l’ophtalmologie et l’importance de le transmettre. Vous ne cessiez de nous rappeler l’importance de notre rôle, de notre travail mais sans délaisser notre vie personnelle.
Pour cette clairvoyance et pour tout ce que m’avez apporté, je vous en suis reconnaissant et vous en remercie.
4 Aux membres du Jury
Professeur BOUDAILLIEZ Bernard
Professeur des Universités – Praticien Hospitalier Pédiatrie Médicale et Médecine de l’adolescent Centre Hospitalier Universitaire d’Amiens
Docteur DECOCQ Guillaume Pharmacologie Clinique (CBH)
Centre Hospitalier Universitaire d’Amiens
Chers Maîtres,
Je vous remercie de l’honneur que vous me faites par votre présence à mon jury de thèse malgré plusieurs reports de dates.
En espérant qu’il satisfera vos exigences, je vous laisse juges de mon travail. Pour votre patience, votre indulgence et votre présence, je vous remercie. Soyez messieurs, assurés de ma reconnaissance
5 A mon directeur de thèse,
Madame le Professeur Dominique BREMOND - GIGNAC
Professeur des Universités – Praticiens Hospitalier (Ophtalmologie) Pôle des 5 sens
Centre Saint Victor
Chevaler de l’Ordre des Palmes Académiques Cher Directeur, Cher Professeur, Cher Maître,
Je vous remercie de m’avoir proposé ce travail assez vaste rassemblant plusieurs sujets vous tenant particulièrement à cœur.
Pour le réaliser, je me suis inspiré de toutes les remarques et les conseils que vus aviez émis lors de mes précédents travaux et de ceux de vos anciens élèves.
Ce sujet plutôt vaste m’a permis d’approfondir mes connaissances sur des pathologies assez fréquentes trop souvent négligées et sous-estimées. Grace à vous et à votre enseignement ce ne sera plus le cas.
Ce travail n’aurait pu aboutir sans votre disponibilité, sans vos conseils et votre accompagnement.
Durant ces années, vous avez su me transmettre votre enseignement avec pédagogie, votre passion pour l’ophtalmologie et l’anatomie. Vous l’avez fait avec patience et indulgence. C’est en vous regarda nt puis en tentant de reproduire vos gestes que j’ai pu me familiariser à la difficile ophtalmo-pédiatrie.
J’espère finalement avoir répondu à vos attentes et exigences tant par mon travail que par ma personne.
Pour tout cela, je vous en remercie et vous en serai redevable. Soyez assurée de mon estime et de ma gratitude.
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A mes parents, qui m’ont offert la meilleure éducation, qui m’ont des mes premiers pas, fait comprendre l’importance de l’enseignement et de l’instruction, sans doute parce qu’ils en ont été privés. Une vie de sacrifices. Votre confiance indéfectible m’ayant toujours guidé. Vos conseils éclairés. Votre soutien. Votre présence… Sans eux, je n’en serai pas là.
A ma mère, « ayema », pour ton amour, ta chaleur, ton expansion, ta tendresse, ta confiance, ta présence, ton sourire que je m’efforcerai d’entretenir et de combler.
A mon père, « vava », pour ta clairvoyance, ton intelligence, ta sévérité, ta réserve et ta pudeur parce que certains regards et certains silences peuvent en dire plus que des mots. A mes sœurs, Louiza et Houria, vous avez toujours su que j’y arriverai. Pour vos encouragements et votre soutien je vous remercie.
A mon petit frère Rachid, pour ton soutien, ta présence, ton aide, je t’en remercie. Que Dieu nous guide et veille sur chacun d’entre- nous.
L’ordre de ses formidables rencontres
A Seav... Ikki à l’ancienne. Franchement ? Comment on a fait ça ?? De la P2 jusqu’à la fin… A tous les restos de Paname, aux dernières séances, aux milk-shakes, à nos nuits des héros (jusqu’à la dernière minute on y croyait), tu reviendras à Konaha mon pote, Iruka-sensei c’est fini, on n’est plus des genins.
A Dalila et ses conseils et motivations plus qu’énergiques, la seule co-interne avec qui je n’aurai finalement jamais travaillé, quel dommage… Merci encore
A Bahar, le printemps… As-tu trouvé finalement trouvé ? Non ? Moi non plus. tkt
Au Dr SIMEUH Blandine, qui m’a véritablement initié à la chirurgie, sa franchise et sa sollicitude.
A tous mes co-internes de galère, à nos débuts laborieux mais agréables à St Victor. D’avoir débuté avec chacun d’entre vous n’était que le début d’une histoire qui n’est pas prête de s’arrêter, étant donné que certaines sont restées mes collègues, d’autres sont restés au CHU. A nos futures collaborations et retrouvailles. S’il en manquait tout aurait été différent alors à Damya (ancienne DRH, ça a commencé au plateau. et… ben ça continue toujours au plateau…), Andrei (qui ne refuse jamais un pti féca ? c’est ça ou rien mec !), Fanny, Oana, Salman (le sauveur de mon 1er semestre) et Véronique… merci. Je vous aurai au moins appris le chicken ! Et à la soirée Death Note qu’on n’a jamais faite. St Victor, ça te change un homme !
A Benjamin : tu m’as vraiment fait confiance, tu m’as tellement apporté tant sur le plan médico-chirurgical que sur le plan humain. C’est principalement par ta confiance, ton soutien, ta patience et tes conseils que j’ai pris de l’assurance et fini par avoir confiance en moi. Je ne l’oublierai jamais et t’en serai toujours reconnaissant.
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A toutes les personnes qui faisaient St Victor, que je ne saurais remercier tant par leur sympathie, leur aide et leurs conseils et leurs fous rires et leur bonne humeur malgré un stress permanent. A commencer par nos presque mamans de la consultation, les premières comme les nouvelles, ainsi que celles des étages sans oublier tout le bloc de St Victor.
Aux secrétaires et tous ces dossiers enfin archivés.
Aux Dr BOUYAHYAOUI, AGLA et CHERGUI, qui m’ont rendu accessible l’ophtalmologie alors que je la croyais hors de portée à mon arrivée à St Quentin.
A Michael et Julien, il y a vraiment un avant et un après…
A Malek Osman, pour son enseignement, son soutien et sa gentillesse, j’espère apprendre encore de toi.
A Marc et Steave qui m’ont laissé faire ma 1ère
et ma 2ème cataracte, et toutes les suivantes… Dr Curan, vous avez su m’inculquer votre dévouement et profond respect du patient, votre esprit diagnostique et critique exemplaire, vos conseils avisés en consultation comme au bloc, le bon mot au bon moment, votre pas de course avec le brancard, (votre « S’il vous plaiiiiiiit » résonne toujours en 5), votre confiance une nouvelle fois renouvelée… Soyez assuré de mon estime et de ma reconnaissance.
A Nabil, akhi, mon bailleur, mon coloc’ mais aussi mécano, dépanneur, cuisinier, boulanger, juriste, notaire, dénicheur de talent « V-V-V-V-Véééénere », ayant rendu certains moments moins pénibles, le futur papa qui sera bientôt le plus heureux avec sa femme Ghita, d’une réserve et d’une gentillesse que j’estime tant.
A Julie, qui à Amiens, Paris ou Creil garde le sourire koikil.
A Mounir, mon premier binôme, pour ton enseignement et ta grande disponibilité. A Ilié, Axelle, Dr Alem et au Dr El Amali pour ce que vous m’avez apporté. A toute l’équipe de Creil.
A Sibel, tkt tu seras la meilleure sous le güneş...
A Moussa et Maroine, c’est fini les soirées foot et chicken pour le moment… je vous attends A Abdelhak et ses bons tuyaux.
A la ptite Marine, un Sun ? tikka massala ? Après des chips et des cacahuètes ? Toujours O-P. A Hussein avec qui j’aurai finalement passé trop peu de temps
A nos externes, enfin quand y’en avait… (Mélodie biensûr et les tchips jamais entendus, Karim, Ines et Rachida)
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SOMMAIRE
INTRODUCTION ……….p9 RAPPELS ANATOMIQUES………...…p10
I. LA SURFACE OCULAIRE……….………p10
II. LE FILM LACRYMAL………..……….……….p14
LA CICLOSPORINE………..….p17
I. MECANISMES D’ACTION………...………..………p17
II. UTILISATION SYSTEMIQUE DE CICLOSPORINE COMME IMMUNOSUPPRESSEUR ET IMMUNOMODULATEUR………...………p19
III. USAGE TOPIQUE DE LA CICLOSPORINE………..………p20
IV. PHARMACOCINETIQUE DE L’ADMINISTRATION TOPIQUE DE CICLOSPORINE…..p20
V. PHARMACOLOGIE DE LA CICLOSPORINE OPHTALMIQUE…….………p21
VI. EFFETS SUR L’EPITHELIUM CONJONCTIVAL ET SUR LA DENSITE DES CELLULES CALICIFORMES………...………p23
LA CICLOSPORINE DANS LES PATHOLOGIES DE LA SURFACE
OCULAIRE………...p24 LA ROSACEE………..p27 LA KERATOCONJONCTIVITE VERNALE………..p34 LA KERATONCONJONCTIVITE ATOPIQUE……….p40 ETUDE………..…….p45 I. OBJECTIFS…………...………...……….…p45
II. PATIENTS ET METHODES ………..…...………p45
III. LES 3 TYPES DE POPULATION………...….p45
IV. METHODES………...p48
V. RESULTATS DANS LES 3 POPULATIONS………...….…p50
VI. DISCUSSION…….………...…p52
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INTRODUCTION
La ciclosporine a apporté une grande efficacité dans les pathologies inflammatoires et auto-immunes depuis plus de 20 ans avec plusieurs études fondamentales et cliniques étudiant leurs mécanismes d’action. Utilisée sous forme topique en 1986 par Benezra, la ciclosporine topique, a depuis fait l’objet de nombreuses études cliniques .dans le traitement des pathologies de la surface oculaire ayant une composante inflammatoire et auto-immune. Etudes dans lesquelles, la ciclosporine est étudiée à différents dosages (0,05 1 et 2%), dans différentes pathologies oculaires de l’adulte majoritairement (rosacée, allergiques, rejet de greffe, syndrome sec…). En 2003, la ciclosporine topique 0,05% a été approuvée par la FDA dans le traitement du syndrome sec mais n’est disponible qu’en ATU en Europe. Mais les pathologies de la surface oculaire n’épargnent pas les enfants chez qui le développement visuel peut être menacé par des lésions obstruant l’axe optique, avec le risque consécutif d’amblyopie (faisant toute la gravité de ces pathologies chez l’enfant). De plus la gêne quotidienne handicapante et l’amblyopie peuvent altérer son développement psychosocial (scolaire en particulier). Mais ces pathologies sont souvent réfractaires aux thérapeutiques plus simples et plus classiques, comme les corticoïdes, posant des problèmes de corticodépendance et corticorésistance, sans compter les nombreuses complications induites par les corticoïdes. La ciclosporine topique s’est alors très vite avérée une alternative attendue, efficace et aux effets secondaires exceptionnels (comparés à sa forme systémique ou aux corticoïdes) devenant alors un traitement corticoépargnant. C’est pourquoi, après un rappel sur la ciclosporine et les différentes pathologies de surface oculaire, nous avons réalisé une étude clinique rétrospective monocentrique, réalisée au centre hospitalo-universitaire d’Amiens, au centre Saint Victor. Son but est d’évaluer l’effet de la ciclosporine topique 1% dans les pathologies de surface oculaire de l’enfant. Notre but est de montrer l’apport thérapeutique bénéfique de la ciclosporine comme alternative aux corticoïdes (évitant ainsi leurs complications) devant son efficacité et sa faible innocuité.
10 RAPPELS ANATOMIQUES
I. LA SURFACE OCULAIRE
La surface oculaire est une entité anatomo-clinique englobant le bord libre des paupières, la conjonctive, la cornée, les glandes lacrymales et le film lacrymal. Elle est exposée à de nombreuses pathologies affectant chacun des tissus la constituant, de manière isolée (comme une conjonctivite simple ne touchant que la conjonctive) ou simultanée (comme la rosacée pouvant affecter les paupières et la conjonctive…). Ses pathologies peuvent être fréquentes (rosacée et allergie oculaire) ou plus rares (syndrome de Thygeson).
1. La conjonctive
La conjonctive est une muqueuse qui tapisse la face postérieure des paupières, se recourbe en formant des culs-de-sac, pour venir tapisser le globe oculaire jusqu’au limbe de la cornée où elle va fusionner avec la gaine du globe (capsule de Tenon).On distingue différentes portions conjonctivales : palpébrale, au niveau des culs-de-sac, bulbaire et caronculaire. [1]
La conjonctive est constituée d’un épithélium et d’un stroma (chorion) sous-jacent.
L’épithélium est un épithélium malpighien stratifié non kératinisé, avec des cellules caliciformes, en continuité avec l’épithélium cornéen. Les cellules caliciformes sont plus nombreuses au niveau du cul-de-sac et du repli semi-lunaire.
Sous l’épithélium se situe le stroma conjonctival, ou substentia propria. Cette couche stromale est composée d’une trame relâchée de fibres de collagène, de vaisseaux sanguins et lymphatiques, de nerfs, de glandes lacrymales accessoires occasionnelles, de lymphocytes, de plasmocytes, de macrophages et de mastocytes. Par endroits, les lymphocytes s’organisent en follicules lymphoïdes.
2. La cornée
La cornée normale se compose de plusieurs couches (figures 1 et 2)
- L’épithélium cornéen est de type stratifié, squameux et non kératinisé, comprenant entre 5 et 7 couches en épaisseur. La membrane basale épithéliale est mince et mieux vu après coloration par le PAS (periodic acid-Shiff). Elle est la couche la plus affectée lors de problème de surface (défects épithéliaux responsables d’une kératite comme la kératite ponctuée superficielle ou KPS lors d’irritation (dans les syndromes secs par exemple).
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- La couche de Bowman se situe immédiatement sous la membrane basale épithéliale. Elle est aussi appelée « membrane » de Bowman, mais ce terme peut être trompeur parce que cette couche n’est pas une vraie membrane basale ; c’est-à-dire qu’elle n’est pas produite par les cellules épithéliales. La membrane de Bowman est acellulaire et composée de fibrilles de collagène organisées irrégulièrement. Elle n’est pas reconstituée après traumatisme mais remplacée par un tissu cicatriciel fibroconjonctif à la différence de l’épithélium doté d’une grande capacité régénérative.
- Le stroma cornéen constitue 90 % de l’épaisseur cornéenne totale. Il consiste en kératocytes (sécrétant du collagène), et en une substance fondamentale de protéoglycanes. Les lamelles de collagène étirées sont régulièrement espacées et précisément orientées assurant la transparence, qui permet le passage ordonné de la lumière à travers la cornée.
- La couche suivante, la membrane de Descemet, est la membrane basale élaborée par l’endothélium cornéen. Elle (comme la membrane basale épithéliale) est une vraie membrane basale, composée de collagène IV en majorité fortement PAS positive.
- La membrane de Dua, récemment découverte en 2013, encore controversée, a été appelé ainsi d'après le nom de l'auteur de la découverte, Harminder Dua alors que jusqu'à présent, on ne connaissait que cinq couches. Elle serait située entre le stroma cornéen et la membrane de Descemet. Même si elle ne mesure que 15µ d'épaisseur, cette couche est incroyablement résistante et peut supporter une pression pouvant atteindre 1,5 à 2 bars, ce qui devrait permettre d'améliorer les résultats des futures greffes de cornée. [2]
- L’endothélium cornéen se compose d’une unique couche cellulaire. Les cellules ont un aspect hexagonal qui prédomine lorsque vues de face, comme en microscopie confocale. En coupe histologique perpendiculaire à la cornée, les cellules endothéliales ont une apparence cubique. La fonction première de l’endothélium est de maintenir la transparence cornéenne en déshydratant le stroma cornéen à l‘aide de pompes aqueuses. Le nombre de cellules endothéliales diminue progressivement avec l’âge et la perte cellulaire endothéliale s’accélère en cas de maladies endothéliales. Les cellules endothéliales humaines ne peuvent se régénérer. Donc, lorsque le nombre de cellules diminue, les cellules restantes s’amincissent et s’élargissent afin de maintenir un recouvrement de la surface cornéenne postérieure.
12 3. Les paupières
Les paupières s’étendent des sourcils en haut jusqu’aux joues en bas, et présentent une composante orbitaire et une composante tarsale. Au niveau tarsal, la paupière est constituée de quatre couches tissulaires, d’avant en arrière : la peau, le muscle orbiculaire de l’œil, le tarse et la conjonctive palpébrale.
- La peau des paupières est plus fine que dans la plupart des autres régions du corps. Elle est constituée d’un épiderme, épithélium malpighien stratifié kératinisé, contenant des mélanocytes et des cellules de Langherans présentatrices d’antigènes ; et d’un derme, tissu conjonctif de collagène lâche contenant : des glandes ciliaires et sébacées (de Zeis) ; des glandes sudoripares apocrines (de Moll) ; des glandes sudoripares eccrines ; des follicules pilosébacés.
- Le tarse, plaque épaisse de tissu conjonctif fibreux dense, contient les glandes sébacées de Meibomius. Les glandes lacrymales accessoires de Wolfring sont aussi situées au niveau du bord supérieur du tarse supérieur (et de façon moindre au niveau du bord inférieur du tarse inférieur). Les glandes lacrymales accessoires de Krause sont situées au niveau des culs-de-sac conjonctivaux.
- Les glandes de Meibomius sont des glandes de type sébacé occupant l’espace tarsal des paupières supérieures et inférieures ; au nombre de 20 à 25 au niveau de la paupière supérieure et un peu moins nombreuses en inférieur. Elles sont vascularisées par les artères ophtalmiques et lacrymales et innervées par un plexus nerveux dense à dominante parasympathique et transitant par le ganglion ptérygopalatin et la partie la plus proximale du grand nerf pétreux. Pour chaque glande, des acini bordent des alvéoles s’abouchant dans un long canal excréteur émergeant sur le bord libre de la paupière. Lorsque les acini arrivent à maturation, ils migrent vers le centre de l’alvéole et se désintègrent en larguant leur contenu dans le canal excréteur. Les contractions du muscle orbiculaire permettent la sortie de ces sécrétions lipidiques qui formeront la couche superficielle du film lacrymal.
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figure 1 : Les couches cornéennes comprenant la membrane de Dua
(d’après HS Dua, "Human Corneal Anatomy Redefined: A Novel Pre-Descemet's Layer (Dua's Layer)", Ophthalmology,2013,S0161-6420(13)00020-1
14 ELEMENTS
SECRETOIRES
FONCTION NORMALE PATHOLOGIE
Cellules caliciformes conjonctivales
Sécrétion de mucine pour améliorer la lubrification cornéenne
Sécrétion lacrymale de base (composante aqueuse)
Diminuées en nombre dans certains syndromes secs
Carcinome mucoépidermoide
Glandes lacrymales accessoires de Krause et Wolfring
Sécrétion lacrymale de base (composante aqueuse)
Syndrome de Sjögren Tumeurs rares
Réaction du greffon contre l’hôte
Glandes sébacées de Meibomius
Sécrétion de la composante
lipidique des larmes,
retardant son évaporation
Chalazion
Carcinome sébacé
Glandes sébacées de Zeis Lubrification des cils Orgelet
Carcinome sébacé
Glandes apocrines de Moll Lubrification n des cils Kyste canalaire (kyste
sudoral, hydrocystome
apocrine)
Glandes eccrines Sécrétions pour le contrôle
thermique, équilibre
électrolytique
Kyste canalaire (kyste
sudoral hydrocystome
eccrine)
Syringiome
Carcinome des glandes
sudoripares
Eléments sécréteurs des paupières : fonction et pathologie d’ après chapitre 13 p203 AAO
II. LE FILM LACRYMAL
Il est l’un des constituants de la surface oculaire.
1. Les couches du film lacrymal
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1) La couche mucinique : la plus profonde, permet l’adhésion des larmes sur les cellules épithéliales de la surface oculaire et donc la stabilité du film lacrymal. Elle est composée de mucines solubles sécrétées par les cellules à mucus conjonctivales, qui s’ancrent aux mucines transmembranaires des cellules épithéliales superficielles.
2) La couche aqueuse : sécrétée par les glandes lacrymales, elle est la plus épaisse (90% du film lacrymal). Elle contient des électrolytes, des protéines anti-infectieuses (lactoferrine et lysosyme), des cytokines, des immunoglobulines et des cellules immunocompétentes. Elle constitue le premier rempart de protection oculaire, mais a aussi un rôle nutritif en apportant eau et métabolites à la cornée et aux cellules de la surface oculaire.
3) La couche lipidique : synthétisée par les glandes meibomiennes, recouvre la couche aqueuse.
Rôle du meibum : Le meibum, sécrété par les glandes de Meibomius et composant la couche lipidique, sert avant tout à limiter l’évaporation des larmes ; il favorise un bon étalement des larmes, garant de la stabilité lacrymale et améliore ainsi la qualité réfractive du film lacrymal ; il évite la contamination des larmes par la sueur et le sébum, et enfin lubrifie l’interface œil/paupières.
La sécrétion meibomienne : Les mécanismes entrant en jeu dans la sécrétion meibomienne restent assez mal connus. Trois éléments semblent jouer un rôle dont l’importance reste à évaluer : l’innervation des glandes de Meibomius [3], la sécrétion hormonale et le clignement palpébral [4].
2. La glande lacrymale principale
Appelée ainsi étant donnée l’existence des glandes accessoires précédemment citées dans l’anatomie des paupières. Elle est située à la partie antérieure du quadrant supérotemporal de l’orbite. La glande est divisée en lobe orbitaire et lobe palpébral par l’aponévrose du muscle releveur de la paupière. Les acini glandulaires sont composés d’un épithélium cuboïde. Les canaux, qui sont dans un stroma fibrovasculaire, sont délimités par un épithélium cuboïde mince, avec une seconde couche externe de cellules myoépithéliales plates en couche mince.
16 3. Le système de drainage
L'excrétion des larmes s'effectue tout au long des voies lacrymales, à travers un système de lacs et rivières où la pompe lacrymale joue un rôle majeur. La pompe lacrymale est l'ensemble du mécanisme actif de drainage lacrymal qui s'effectue essentiellement entre le méat lacrymal et le sac lacrymal. L'orbiculaire supérieur et inférieur avec le muscle de Duverney-Horner intervient en amont de cette pompe, dès la fente palpébrale, pour amener les rivières palpébrales à se jeter dans le premier lac dénommé lac lacrymal à l'angle interne de l'œil, où une partie des larmes s'évapore ou est réabsorbée. Puis les méats lacrymaux drainent les larmes vers les canalicules supérieur et inférieur qui constituent la seconde rivière lacrymale. Les méats supérieur et inférieur doivent s'oblitérer réciproquement au cours du clignement pour éviter tout larmoiement. La dynamique de l'excrétion des larmes dans les canalicules repose alors sur deux systèmes antagonistes concentriques, l'un externe musculaire, le muscle de Horner et l'autre interne, la paroi canaliculaire élastique, permettant aux larmes de rejoindre le sac lacrymal qui constitue le deuxième lac. Le canalicule commun, réunion des canalicules supérieur et inférieur, s'abouche dans le sac au niveau de la valvule de Rosenmüller qui évite le reflux du sac vers les canalicules. Le rôle du sac est encore mal élucidé. Néanmoins, il draine les larmes vers le bas, vers une troisième rivière que constitue le canal lacrymonasal qui se jette dans les fosses nasales au niveau de la valvule de Hasner. Cette valvule peut présenter des anomalies responsables de larmoiement, notamment chez le petit enfant. D'autres mécanismes d'élimination des larmes existent mais sont moins importants que cette pompe lacrymale : l'évaporation, la réabsorption, la capillarité et la gravité. Dans les conditions de base, seule une petite quantité de larmes parvient dans le nez.
17 LA CICLOSPORINE
La ciclosporine est un décapeptide cyclique synthétisé par des champignons (Tolypocladium inflatum et Beauveria nevus).
Son mécanisme d’action a été largement étudié depuis son utilisation répandue en tant qu’immunosuppresseur dans la prévention des rejets de greffe d’organes solides ainsi que dans les pathologies auto-immunes.
I. MECANISMES D’ACTION
Les recherches sur ses mécanismes d’action ont initialement mis l’accent sur la capacité de la molécule à inhiber l’activation des lymphocytes T (LT) puis plus tardivement sur l’inhibition de l’apoptose.
Ces effets de la ciclosporine sont médiés par sa liaison à deux protéines cytoplasmiques appelées cyclophiline A et cyclophiline D.
Les cyclophilines sont des peptidil-prolyl isomérases, c’est-à-dire des protéines ayant une activité d’accompagnement, capables de catalyser le repliement d’autres protéines ayant eut un défaut de ce dit repliement
Le complexe [cyclosporine/cyclophiline A] inhibe la calcineurine, une protéine phosphatase.
1. Rôle de la calcineurine dans l’activation des cellules T :
Normalement, la calcineurine déphosphoryle le facteur nucléaire d’activation des LT (NF-AT) dans le cytoplasme des cellules en réponse à des taux élevés de calcium intracellulaire ; (conséquence indirecte de la liaison de l’antigène à ces récepteurs membranaires des LT). Le NF-AT déphosphorylé est transporté au noyau où il promeut la transcription d’un certain nombre de gènes codant pour des protéines activant les LT, principalement l’interleukine 2 (IL-2). L’IL-2 secrétée se lie à ses récepteurs des LT, stimulant ainsi la prolifération des LT.
2. Action de la ciclosporine sur la calcineurine via la cyclophiline A :
Le complexe [ciclosporine/cyclophiline A] (mais pas la cyclophiline A seule) en se fixant à la calcineurine, inhibe la déphosphorylation bloquant enfin la translocation du NF-AT vers le noyau, empêchant finalement la transcription des gênes codant pour l’IL-2 (entre autres). Le système calcineurine/NF-AT a été le mieux étudié sur les LT mais est plus largement distribué parmi d’autres types de cellules (Muscles striés squelettiques et du muscle cardiaque ; les kératinocytes de l’épiderme).
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La calcineurine est capable de déphosphoryler au moins quatre isoformes différentes du NF-AT ayant des rôles variés.
La signalisation du système calcineurine/NF-AT est impliquée dans la production de cytokines et de chémokines par les mastocytes et les polynucléaires éosinophiles.
Il est toutefois à noter que la sensibilité de l’activation des cellules T pour des concentrations de ciclosporine cliniquement atteignables dépend d’un relativement faible taux de calcineurine dans ces cellules.
Les taux de calcineurine dans les tissus cardiaques, par exemple, sont approximativement dix fois supérieurs à ceux des cellules du système immunitaire (expliquant sa cardiotoxicité).
On présume que la liaison de la ciclosporine à la cyclophiline D est responsable de son inhibition de l’apoptose ou mort cellulaire programmée.
Le complexe [ciclosporine/cyclophiline D] se lie et empêche l’ouverture du pore de transition de perméabilité des mitochondries.
L’ouverture de ce pore en réponse à un stress cellulaire est une étape précoce dans la cascade aboutissant à l’apoptose. Quand les pores de transition de perméabilité des mitochondries s’ouvrent, les protéines mitochondriales sont libérées dans l’espace inter membranaire. Une partie d’entre elles semblent agir directement dans l’apoptose, telles qu’une nucléase qui dégrade l’ADN, et d’autres comme le cytochrome C activent dans le cytosol une cascade de protéases spécifiques à l’apoptose appelées caspases.
La liaison de la ciclosporine à la cyclophiline D peut inhiber les agents apoptotiques libérés lors d’un stress cellulaire (comme des lésions cellulaires), incluant les cellules neuronales et cardiaques.
La ciclosporine réduit de manière significative l’apoptose des cellules épithéliales conjonctivales, comme démontré par la fragmentation de l’ADN et les niveaux de caspase 3 dans une étude expérimentale menée sur des souris atteintes de syndrome sec.
Des indices suggèrent que l’inhibition de la calcineurine par le complexe ciclosporine/cyclophiline A contribue également à l’inhibition de l’apoptose, en bloquant la déphosphorylation et l’activation secondaire à celle-ci de BAD, une protéine pro-apoptotique ancrée à la membrane externe mitochondriale.
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Figure 3 : rôle de la calcineurine dans l’activation des lymphocytes T (extrait de l’article Topical Ophthalmic Cyclosporine:
Pharmacology and Clinical Uses Eric Donnenfeld, MD, and Stephen C. Pflugfelder, MD Ophthalmic Consultants of Long Island and Connecticut, Rockville Centre, New York, USA; and Ocular Surface Center, Department of Ophthalmology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, USA
II. UTILISATION SYSTEMIQUE DE CICLOSPORINE COMME
IMMUNOSUPPRESSEUR ET IMMUNOMODULATEUR
L’usage systémique de ciclosporine a été introduit en 1983 pour prévenir le rejet d’organes solides transplantés et a été largement utilisé depuis pour les allogreffes rénale, cardiaque, hépatique et pulmonaire.
Une immunosuppression réussie semble nécessiter une concentration de ciclosporine dans les tissus cible de 3 à 10 µg/g. Pour atteindre cet objectif des doses quotidiennes de 5 à 15 mg/kg (dépendant en partie de la forme utilisée) sont données par voie orale ou par voie intraveineuse, conduisant à des taux sériques de ciclosporine de 200 à 400 ng/ml.
L’effet secondaire le plus grave d’un surdosage en ciclosporine est l’effet néphrotoxique. D’autres effets secondaires ont été mis en évidence incluant hypertension, hyperplasie gingivale et le risque accru d’infections opportunistes (du fait de son rôle immunosuppresseur).
La ciclosporine administrée per os est aussi utilisée pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis modéré à sévère, certaines maladies inflammatoires de l’intestin, souvent en adjonction à d’autres médicaments. Des doses quotidiennes plus faibles (2.5-5 mg/kg) que celles données aux patients transplantés sont alors utilisées conduisant à un taux sérique de ciclosporine allant de 75 à 100 ng/ml.
20 En ophtalmologie :
L’usage de ciclosporine systémique comme thérapie immunosuppressive a été utile pour contrôler les rejets d’allogreffe de limbe cornéen ainsi que dans les formes sévères de maladies oculaires inflammatoires telles que l’uvéite et la maladie de Behçet.
La ciclosporine systémique a également été utilisée comme traitement additionnel aux chimiothérapies du rétinoblastome.
III. USAGE TOPIQUE ET DIFFERENTES CONCENTRATIONS
La ciclosporine a été utilisée en traitement topique dans de nombreuses maladies oculaires inflammatoires et auto-immunes depuis 1986.
Il en existe sous plusieurs concentrations : la forme diluée à 0,05 ou 0,1% est indiquée pour les syndromes secs alors que la forme concentrée à 0,5 ou 1 ou 2%, est utilisée dans les pathologies inflammatoires corticodépendantes.
Il est disponible sous forme commerciale sous le nom de Restasis®.
La forme 1% prescite sous le nom d’Ikervis en ATU (Autorisation Temporaire d’Utilisation cohorte débutée en décembre 2013)
IV. PHARMACOCINETIQUE DE L’ADMINISTRATION TOPIQUE DE
CICLOSPORINE
L’efficacité thérapeutique de la ciclosporine topique dans les pathologies de la surface oculaire suggère alors la nécessité d’une formule ophtalmique de ciclosporine disponible dans le commerce, avec une bonne biodisponibilité.
Cependant, le caractère hydrophobe de la molécule de ciclosporine a présenté un défi au développement d’une formule ophtalmique efficace. Devant ce problème de solubilité différentes études ont été menées aboutissant à la ciclosporine topique préparée à base d’huile de ricin, de maïs, d’olive et cacahuètes, responsables de sensation de brûlures, rougeurs, prurit et kératites limitant le recours de telles huiles dans la composition de la ciclosporine topique. Pour améliorer la pénétration de la ciclosporine dans les tissus oculaires une émulsion a été développée à base d’huile de ricin incluant également de la glycérine, du polysorbate 80 et de l’hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH).
21
Des études sur les animaux ont montré que l’administration topique de l’émulsion permet d’atteindre des concentrations de ciclosporine suffisantes pour atteindre un effet immunomodulateur de la cornée et de la conjonctive, toutefois il en reste à un très faible taux (<1 ng/ml) dans l’humeur aqueuse, vitrée et dans le plasma.
L’administration topique de ciclosporine ophtalmique en émulsion à 0.05% ou à 1% chez des patients souffrant de syndrome sec qui participaient à un essai clinique de phase 3 a aboutit à des dosages plasmatiques de ciclosporine indétectables chez ceux recevant la formule à 0.05% et très faibles chez ceux recevant celle à 1%. En chromatographie en phase liquide haute performance d’une grande sensibilité couplée à la spectrométrie de masse avec un seuil inférieur de détection à 0.1 ng/ml, la ciclosporine a été détectée sur seulement 6 des 310 échantillons sanguins, tous dans ceux ayant reçu la formule à 1%.
Les concentrations détectées correspondaient à un ordre de grandeur plus que largement inférieur à celui des concentrations plasmatiques (75-400 ng/ml) de ciclosporine utilisée par voie systémique au décours de thérapies immunosuppressives contre le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde et le rejet d’organes transplantés. Du fait de ces très faibles concentrations sanguines de ciclosporine après administration topique de ciclosporine à 0.05% ou 1%, aucun effet secondaire systémique n’a été constaté, de même aucun évènement indésirable extra-oculaire lié au traitement n’a été observé dans les essais thérapeutiques de la cyclosporine ophtalmique en émulsion.
V. PHARMACOLOGIE DE LA CICLOSPORINE OPHTALMIQUE
1. Réduction des lymphocytes T activés
L’expression du marqueur de l’activité immune, HLA-DR, est significativement augmentée dans les cellules épithéliales conjonctivales des patients atteints de syndrome sec en comparaison aux sujets sains. [5] Ce marqueur est exprimé par les cellules de l’épithélium conjonctival exposées à des cytokines inflammatoires produites par les LT activés, telles que l’interféron-γ (INF-γ).
Le traitement des patients xérophtalmiques par ciclosporine ophtalmique à 0.05% pendant 3 à 6 mois a été significativement plus efficace en réduisant les taux d’HLA-DR (p≤0.034).
Une seconde étude a aussi démontrée une réduction significative de l’HLA-DR et des marqueurs de LT activés, CD11a, dans des biopsies conjonctivales de patients avec un syndrome sec oculaire après six mois de ciclosporine ophtalmique à 0.05% (p≤0.05). [6,7]
22
Ces observations montrent que le traitement de patients ayant une xérophtalmie (sècheresse oculaire) par ciclosporine topique a réduit de manière significative l’expression de marqueurs inflammatoires de l’épithélium conjonctival ainsi que le nombre de cellules T activées.
2. Réduction des marqueurs de l’apoptose
Des marqueurs moléculaires de l’apoptose, tels que CD40 ou son ligand (CD40L aussi appelé CD154) et Fas ont été retrouvés à des taux élevés dans l’épithélium conjonctival de patients présentant une xérophtalmie par rapport aux patients contrôles sains. [5,8]
Le traitement de ces patients atteints de sécheresse oculaire par la ciclosporine topique à 0.05% en émulsion a abouti à de significatives réductions des taux de CD40 (p=0.049) et de CD40L (p≤0.008) ainsi que du pourcentage de cellules exprimant Fas (p≤0.046). [5]
Les résultats sont cohérents avec les études de l’apoptose conjonctivale sur des modèles animaux atteints de sécheresse oculaire, études ayant mis en évidence après traitement par ciclosporine ophtalmique 0.05%, des réductions du nombre de cellules épithéliales apoptotiques ainsi que des taux de caspase-3, une protéase importante pour l’apoptose.
Ils sont également cohérents avec la capacité prouvée de la ciclosporine à bloquer les étapes clés dans la cascade de l’apoptose, bien qu’il n’ait pas été établi si ces mécanismes sont responsables de l’effet du médicament à la surface de l’épithélium oculaire.
3. Réduction des cytokines pro-inflammatoires
De nombreuses cytokines pro-inflammatoires, incluant IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α et TGF-β1 sont retrouvées à des taux élevés dans les sécrétions lacrymales et/ou dans l’épithélium conjonctival de patients atteints de sécheresse oculaire en comparaison avec ceux des patients sains, la différence la plus grande étant retrouvée avec IL-6. [9, 10,11]. Après 6 mois de ciclosporine, on note une décroissance significative du taux d’IL-6.[12]
Ces résultats indiquent que la production de molécules pro-inflammatoires dans l’épithélium conjonctival des sujets avec xérophtalmie peut être réduite par un traitement avec de la ciclosporine topique.
23
VI. EFFETS SUR L’EPITHELIUM CONJONCTIVAL ET SUR LA DENSITE DE CELLULES CALICIFORMES
Les patients atteints de syndrome sec présente une métaplasie squameuse conjonctivale.
Après six mois de traitement par ciclosporine topique, le pourcentage de cellules conjonctivales prolifératives, était significativement diminué sur les biopsies conjonctivales de patients atteints de syndrome sec non lié à un syndrome de Sjögren (p<0.05). [13]
Ceci suggère que la ciclosporine a un effet normalisateur sur la métaplasie squameuse conjonctivale associée à la xérophtalmie.
Une réduction marquée des cellules caliciformes conjonctivales, qui secrètent la mucine soluble MUC5AC dans le film lacrymal, est associée à la métaplasie squameuse.
Du fait de cette réduction de la densité des cellules caliciformes, les mucines solubles, qui aident à maintenir la propreté et la viscosité des larmes subissent une baisse de 14% dans les sécrétions lacrymales des patients atteints de xérophtalmie [14].
Le traitement des patients souffrant de xérophtalmie par la ciclosporine ophtalmique à 0.05% durant six mois a permis une augmentation de la densité en cellules caliciformes de 191% (p=0.014) ce qui était significativement supérieur à la densité retrouvée sur les biopsies des patients traités par un placebo (p=0.013). [15,16]
Les mécanismes d’action de la ciclosporine entrainant cette transformation restent inconnus et constituent un important champ de recherches à venir.
24
LA CICLOSPORINE DANS LES PATHOLOGIES DE LA SURFACE OCULAIRE
Les pathologies de la surface oculaire répondent à des traitements spécifiques et propres à la pathologie mais aussi à des traitements moins spécifiques comme les corticoïdes lorsque le traitement spécifique reste insuffisant.
Les corticoïdes locaux sont depuis longtemps une arme de choix dans le traitement des pathologies inflammatoires de la surface oculaire. Cependant, ils ne sont pas dénués d’effets secondaires et leur utilisation au long cours peut en particulier se compliquer principalement de cataracte et de glaucome cortico-induits.
Les immunosuppresseurs locaux peuvent alors être utiles dans ces cas :
En thérapie systémique, les immunosuppresseurs généraux sont utilisés pour diminuer la dose des corticoïdes systémiques de façon à réduire l’incidence de leurs effets secondaires : c’est la notion d’épargne cortisonique dans le cadre d’une corticodépendance. Les immunosuppresseurs systémiques peuvent également être introduits lorsque les corticoïdes seuls n’ont pas une efficacité suffisante sur la maladie, c'est-à-dire en cas de corticorésistance.
En thérapie locale, c’est surtout l’épargne cortisonique qui est recherchée lors de l’introduction des immunosuppresseurs locaux. En effet, il n’existe pas actuellement d’immunosuppresseur local d’efficacité supérieure à celle des corticoïdes.
La ciclosporine topique est l’immunomodulateur le plus utilisé aujourd’hui en surface oculaire. Nous décrirons les principales pathologies de la surface oculaire et l’implication de la ciclosporine, excepté pour la rosacée, la KCV et KCA qui feront chacune l’objet d’un chapitre étant donné leur plus grande fréquence et que notre étude s’y intéresse plus spécifiquement.
I. Le syndrome sec
La sécheresse oculaire est une maladie multifactorielle des larmes et de la surface oculaire qui entraîne des symptômes d'inconfort, une perturbation visuelle et une instabilité du film lacrymal avec des lésions potentielles de la surface oculaire. Elle est accompagnée d'une augmentation de l'osmolarité du film lacrymal et d'une inflammation de la surface oculaire.
La sécheresse oculaire est reconnue comme la perturbation de l'unité fonctionnelle lacrymale (LFU), système intégré comprenant les glandes lacrymales, la surface oculaire (cornée,
25
conjonctive et glandes de Meibomius) et les paupières, ainsi que les nerfs moteurs et sensoriels qui les connectent. Une maladie ou une lésion d'un des composants du LFU (nerfs sensoriels afférents, nerfs autonomes et moteurs efférents, glandes de sécrétion lacrymale) peut fragiliser le film lacrymal et conduire à une maladie de la surface oculaire dont l'expression est la sécheresse oculaire.
Après de nouvelles expériences cliniques, une version actualisée est parue en 2005. Elle reposait sur trois systèmes distincts :
1. l'étiopathogénie : hyposécrétion ou hyperévaporation lacrymale 2. la sévérité
3. la physiopathologie : Il existe 4 mécanismes clés dans le cercle vicieux de la sécheresse oculaire :
- l’hyperosmolarité du film lacrymal ;
- l’apoptose des cellules de la surface oculaire ;
- la stimulation nerveuse responsable d’une inflammation et surtout l’activation de médiateurs inflammatoires à tous les niveaux de la surface oculaire ;
- l’instabilité du film lacrymal.
La figure 4 emprunte au Pr C. Baudouin reprend tous ces éléments et montre comment ce système biologique se comporte comme un véritable cercle vicieux, une sorte d’engrenage qui, lorsque l’œil entre dans le système n’a aucun moyen spontané d’en sortir. Il permet également de comprendre pourquoi le système pathologique lorsqu’il s’emballe peut parfaitement se déconnecter de la cause initiale.
Une sécheresse oculaire ne répondant pas aux traitements lubrifiants est une bonne indication d’un traitement par ciclosporine à 0,05 ou 0,1%. En cas de syndrome de Gougerot-Sjögren, le Restasis® peut être prescrit via une ATU. L’efficacité est notable surtout sur la kératite, la vision floue, le test de Schirmer et également sur les symptômes même si les études contrôlées ne mettent pas en évidence de supériorité statistique vis a vis du placebo concernant ce dernier point (c’est d’ailleurs la raison de l’absence d’autorisation de mise sur le marché du Restasis® en Europe). La consommation des autres collyres est diminuée sous ciclosporine. A noter que les formes très sévères répondraient moins bien au traitement. La tolérance est souvent moyenne. Un délai d’action peut être noté, pouvant atteindre 6 mois. Une corticothérapie initiale est prescrite
26
par certains pour cette raison. Une émulsion cationique en unidose est en cours d’évaluation.
Elle trouve d’autres indications que nous ne développerons pas car ne faisant pas partie de notre étude : La kératite à adénovirus [17], la kératite de Thygeson [18]. La prévention du rejet de greffe cornéenne.
Figure 4 : les cercles vicieux de la sècheresse oculaire (d’après C. Baudouin, JFO-03-2007-30-3 pp. 239-246)
27 LA ROSACEE
La rosacée est une pathologie fréquente. Plus de 10% de la population générale serait touchée [19]. Une rosacée affecterait 13 millions d’adultes aux Etats-Unis dont plus de 50% avec atteinte oculaire [20]. L’acné rosacée touche principalement l’adulte mais peut être aussi rencontré chez l’enfant.
I. LA ROSACEE CUTANEE
1. Pathogénie
L’étiologie de la rosacée est encore inconnue et serait multifactorielle.
Composante vasculaire [19] : il existe des troubles de régulation de la circulation veineuses dans le réseau de la veine faciale et de ses affluents dont l’aire anatomique se superpose à celle des principaux sites lésionnels de la rosacée (zones malaires, nez, bas du front).
Composante infectieuse : Les biopsies cutanées n’ont pas retrouvé de causes bactériologiques ; les prélèvements à la surface de la peau montrent typiquement la présence de colonies de staphylocoques à coagulase négative et de staphylocoques dorés, mais les biopsies sont stériles dans 50% des cas ou mettent en évidence une flore normale dans les autres cas.
Les parasites tels que Demodex follicutorum
Les dermatologistes l’incriminent dans la rosacée papulopustuleuse lorsque les prélèvements cutanés comportent une densité élévée de parasites. Cette densité anormalement élevée jouerait un rôle soit dans le déclenchement des réactions immunitaires soit en agissant comme un vecteur pour les bactéries. Certains auteurs ont montré une réaction d’hypersensibilité retardée autour des follicules pileux chez des patients porteurs de rosacée papulopustuleuse et dont les biopsies cutanées sont riches en Demodex. Ils estiment alors que cette réaction s’organise autour d’un antigène folliculaire pouvant être lié au Demodex.
Les facteurs climatiques (notamment le rayonnement ultrat-violet car 2/3 des patients se plaignent d’une activation de la maladie au printemps).
Le psychosomatisme (survenue de poussées lors d’épisodes de stress) Les troubles gastro-intestinaux.
28 2. Clinique
L’atteinte cutanée est bilatérale et relativement symétrique. On lui décrit 4 stades évolutifs :
- Stade 1 : les flushs, apparaissant après la puberté, dans la région médiofaciale, avec hypersudation, déclenchés par l’ingestion de boissons ou d’aliments chauds, d’alcool, d’épices, l’anxiété, le stress, le sport et les variations brusques de la température ambiante, les douches ou les bains chauds.
- Stade 2 : les télangiectasies et érythrose faciales (couperose) - Stade 3 : les papules et pustules survenant après 40 ans
- Stade 4 : l’hypertrophie des glandes sébacées aboutissant à la rosacée hypertrophique avec au stade ultime le rhinophyma, correspondant à une hypertrophie des glandes sébacées nasales et du tissu conjonctif avec lymphœdème sous-cutané, plus fréquent chez l’homme.
Ces lésions se développent au niveau des zones convexes du visage : les joues, le front, le nez, le menton et la glabelle. L’érythrose faciale de la rosacée respecte le pourtour des yeux et la bouche.
II. ROSACEE OCULAIRE 1. Pathogénie
L’origine des manifestations oculaires de la rosacée est le dysfonctionnement meibomien responsable de l’altération de la composition des lipides.
La flore microbienne semble jouer un rôle primordial. Les lipases produites par la flore saprophyte, essentiellement le S. epidermidis, seraient responsables de la meibomiite en favorisant la production d'acides gras libres toxiques à partir du meibum.
Un rôle toxique direct de ces lipases, de même qu'un mécanisme d'hypersensibilité cellulaire retardée à une exotoxine des bactéries commensales ne sont pas exclus. On retrouve chez ses patients une hyperexpression de marqueurs inflammatoires comme HLA-DR, MMP-9, des cytokines pro-inflammatoires comme IL-1α. De plus, Hoang-Xuan et al [21] mirent en évidence une infiltration de l’épithélium conjonctival par des lymphocytes T CD4, des macrophages et des cellules présentatrices d’antigènes CD 14, compatible avec une réaction d’hypersensibilité de type IV, à médiation cellulaire ; l’inflammation conjonctivale dans la rosacée serait donc secondaire à une stimulation antigénique dont l’agent responsable reste inconnu.
29
Le rôle du Demodex est de plus en plus contesté : on le retrouve chez 10 à 50 % de la population générale, et chez 90% de personnes en fin de vie ; de plus de nombreux patients sont porteurs du parasite au niveau des cils sans présenter de rosacée oculaire. Son traitement diminue le nombre de parasite mais sans pour autant améliorer la meibomite.
2. Clinique
Les signes oculaires peuvent apparaître en même temps que les signes cutanés, leur succéder, les précéder ou encore rester isolés.
Atteintes palpébrales :
Chalazion : tuméfaction inflammatoire non infectieux granulomateux (photo 1), développée aux dépends d’une glande de Meibomius, suite à une obstruction par des sécrétions meibomiennes anormales. Récurrents chez les patients atteints de rosacée. Lempert [22] a montré que, parmi les patients se présentant pour excision de chalazion, 55% souffraient de rosacée cutanée contre12% dans une population témoin.
Altération des rebords palpébraux : hyperhémiés, irréguliers, épaissis, et sont le siège de télangiectasies (photo 2). Les orifices des glandes de Meibomius sont occlus par des bouchons jaunâtres de meibum solidifié. Lors de leur expression digitale (par simple pression digitale), sort une matière visqueuse, trouble, parfois granuleuse ou pâteuse, alors que l'aspect normal est fluide et clair. Parfois, cette manœuvre est improductive.
Blépharite postérieure : inflammation des glandes sébacées palpébrales qui sont, d’avant en arrière (les glandes de Moll, de Zeiss au niveau des follicules ciliaires et enfin les glandes de Meibomius) ;
Meibomite primitive : la meibomite est une inflammation modérée se limitant aux glandes de Meibomius.
Atteintes de la surface oculaire
œil sec : raccourcissement du BUT (Break Up Time ou temps de rupture lacrymal) par augmentation de l’évaporation.
Hyperhémie conjonctivale : cotée de 0 à 4. On note souvent la conjonctivite papillaire chronique. Des conjonctivites phlycténulaires ou granulomatoses sont plus rares.
Fibrose sous-conjonctivale : complication conjonctivale la plus sérieuse, trop méconnue, elle prend initialement l’aspect de stries blanchâtres. L’évolution se fait parfois vers un comblement progressif des culs-de-sac conjonctivaux et la constitution de symblépharons. Une sclérite ou épisclérite associée ou isolée n’est pas rare.
30 Atteintes cornéennes
les kératites : complications cornéennes la plus fréquente de la rosacée oculaire;
Une néovascularisation cornéenne, sous forme d’un pannus est fréquente et très évocatrice de la maladie particulièrement quand elle siège en inférieur (photo 2) ;
Des infiltrats et ulcères catarrhaux, de forme ovalaire, périphériques, plutôt inférieurs, sont également typiques. Ils évoluent vers des cicatrices opaques amincies souvent néovascularisées (photo 3) ;
Une kératite interstitielle, est aussi classiquement décrite, voire pathognomonique pour certains [23]. L’infiltrat sous-épithélial évolue vers une opacité, de siège plutôt inférieur, vascularisée par un pinceau de néovaisseaux. Des perforations cornéennes peuvent compliquer les récidives inflammatoires.
Des amincissements inflammatoires périphériques type pseudo-Mooren sont classiques mais rares.
Des kystes intra-épithéliaux et une duplicité de la membrane basale avec un tableau de kératalgies récidivantes responsables d’un syndrome de Cogan secondaire.
31 Particularités de la rosacée oculaire chez l’enfant
La kératoconjonctivite phlycténulaire est une forme clinique particulière de la rosacée oculaire de l’enfant et de l’adulte jeune. Sa méconnaissance est responsable de retard et d’erreurs diagnostiques expliquant sa morbidité. Elle évolue pendant quelques années puis s’éteint spontanément ou sous traitement ; c’est une pathologie chronique, avec des phases inflammatoires. L’atteinte est plus souvent unilatérale.
On note des antécédents de chalazions récidivants. A l’examen clinique, on retrouve des phlyctènes ou vésicules disséminées sur la conjonctive bulbaire (photo 4) et la cornée qui traduisent une réaction d’hypersensibilité de type IV. Le nombre et la taille de ces vésicules sont corrélés à l’activité de la maladie. On note également une meibomite de nombreuses croûtes à la base des cils et des antécédents de chalazions. L’atteinte cornéenne se présente sous la forme d’une KPS inférieure (Kératite Ponctuée Superficielle) ou d’infiltrats sous-épithéliaux évoluant vers une taie cornéenne opaque accompagnée d’un pinceau néovasculaire.
Ces taies cornéennes peuvent s’accompagner d’une baisse d’acuité visuelle secondaire à cette opacité cornéenne, à un astigmatisme irrégulier ou à une amblyopie. Elles font ainsi toute la gravité de la maladie particulièrement chez les enfants ne se plaignant pas et entrainant ainsi des retards diagnostics et une amblyopie consécutive irréversible si elle n’est pas dépistée et traitée avant l’âge de 8 ans.
3. Traitements
La rosacée, du fait de sa chronicité, nécessite un traitement d’entretien très prolongé voire permanent, et n’empêche pas toujours, même bien conduit, des réactivations inflammatoires.
1) Hygiène des paupières
Quotidienne, elle est l’élément clé, incontournable et essentiel du traitement de la rosacée oculaire [21]. Ces soins sont réalisés plutôt le matin en raison de l’accumulation de meibum durant la nuit, et consistent en trois étapes :
d’abord un réchauffement des paupières en y appliquant au moins dix minutes un gant de toilette ou de compresses mouillées imbibées d’eau chaude, afin de fluidifier le meibum ; puis un massage digital ferme et efficace des quatre paupières en regard des tarses.
32
2) Agents lubrifiants - Les substituts lacrymaux :
En cas de syndrome sec par déficit quantitatif de la production de larmes, l’instillation pluriquotidienne de substituts lacrymaux sans conservateurs est indiquée car le syndrome sec expose davantage aux effets toxiques des conservateurs qui contribuent à l’instabilité du film lacrymal, et de plus, de diluer les antigènes et irritants qui sont plus concentrés à la surface oculaire et à laquelle ils adhèrent plus volontiers.
3) Traitements locaux ophtalmologiques
• Les collyres corticoïdes : lors d’une poussée inflammatoire en courte période seulement.
• Les collyres antibiotiques : les antibio-corticoïdes locaux sont réservés aux chalazions infectés. Une pommade est alors préférable pour l’application sur les paupières.
- La bacitracine avec ou sans polymyxine et les pommades d’érythromycine - L’acide fusidique en gel à 1%, grâce à une action immunosuppressive
- L’azythromycine en collyre : récemment mis sur le marché. Bien toléré, il peut être prescrit à des enfants et présente l’avantage de ne se donner que pendant trois jours, matin et soir. Son utilisation a totalement modifié notre schéma thérapeutique dans la rosacée de l’enfant. En effet, ce traitement a remplacé les antibiotiques oraux, avec une efficacité similaire et moins d’effets secondaires généraux. Nous l’utilisons actuellement en cure de trois jours, renouvelable tous les 15 jours.
• La ciclosporine en collyre : La ciclosporine inhibe l’activation et la translocation nucléaire de facteurs de transcription cytoplasmiques nécessaires à l’activation des LT et à la production de cytokines inflammatoires (cf. chapitre de la ciclosporine) [24].
4) Traitements locaux cutanés
• Le métronidazole : en gel a démontré une efficacité relative, lorsqu’il est associé à des soins d’hygiène des paupières. Dans leur étude, Barnhorst et co-auteurs ont retrouvé une amélioration significative de l’examen clinique des patients traités pendant douze semaines avec ce gel.
• Le tacrolimus : macrolide immunodépresseur topique en pommade, plutôt utilisé en cours des dermatites atopiques résistantes aux dermocorticoïdes, il peut plus rarement être appliqué au niveau du contour oculaire pour diminuer les lésions cutanées de la rosacée [21].
33 5) Traitements oraux
• Les cyclines : ont démontré l’efficacité de la tétracycline orale puis de ses dérivés (oxytétracycline, doxycycline, minocycline et tétracycline topique) dans la rosacée. Les cyclines sont indiquées en cas de rosacée oculaire sévère : atteinte cornéenne, symblépharons et chalazions multi récidivants remaniant l’architecture palpébrale.
Les contre-indications des cyclines sont nombreuses [25]: enfant de moins de 8 ans, grossesse, allaitement, insuffisance rénale et hépatique, allergie aux cyclines, et bronchite chronique. Les patients doivent éviter l’exposition aux UV (photosensibilisation).
• Les macrolides : oraux (érythromycine, clarythromycine, azythromycine) ou topique (tacrolimus, azythromycine, érythromycine) sont un traitement devenu classique des manifestations cutanées de la rosacée.
6) Traitements chirurgicaux
D’indication rare lors de complications (les perforations cornéennes ou l’excision du pannus)
7) Particularités du traitement chez l’enfant
Chez l’enfant le traitement se fait par cyclines ou macrolides selon l’âge : chez l’enfant de moins de 8 ans, l’érythromycine (30-50 mg/kg en 4 fois). Zaidman présente également une série de six jeunes patients soignés avec succès d’une kératoconjonctivite phlycténulaire par tétracycline orale (250 mg) deux à quatre fois par jour en traitement d’attaque).
Dans tous les cas, il faut éviter au maximum les corticoïdes locaux qui ont de nombreux effets secondaires, a fortiori chez un enfant qui présente une pathologie chronique et qui aura un traitement au longs cours, ouvrant ainsi la voie à la ciclosporine topique.
34 KERATOCONJONCTIVITE VERNALE
La kératoconjonctivite vernale (KCV) est une forme rare et très particulière d’allergie oculaire, classée dans les allergies sévères. Les facteurs d’aggravation sont représentés par les allergènes mais surtout par le soleil et la chaleur. Il s’agit d’une forme potentiellement sévère, de par ses complications cornéennes fréquentes, son retentissement fonctionnel important et les complications iatrogènes qu’elle peut engendrer (cortisoniques particulièrement)
I. Terrain
Elle touche essentiellement l’enfant, surtout les garçons (sex ratio =3/1), apparait avant 10 ans, et disparait classiquement à la puberté sinon après laquelle, le nombre de filles atteintes égale celui des garçons [26].
On retrouve des antécédents d’atopie personnelle ou familiale que dans la moitié des cas.
Il existe une variation géographique et ethnique de la maladie. Celle-ci plus fréquente dans les pays chauds, étant quasiment endémique à l’Afrique subtropicale, alors qu’elle est reconnue comme étant une maladie orpheline dans les pays occidentaux, avec une prévalence de 0,7 à 3,3/10 000 en France. Il existe également une différence de présentation clinique, la forme limbique (cf. infra) étant quasi exclusive en Afrique alors que la forme palpébrale est plus fréquente dans les pays tempérés. La sévérité semble également plus importante au japon et sous les tropiques, la limboconjonctivte endémique tropicale étant une cause de cécité importante en Afrique.
II. CLINIQUE
L’atteinte est presque toujours bilatérale, mais est parfois franchement asymétrique.
1. Les symptômes
Ils sont souvent majeurs au cours des poussées, et perturbent fréquemment la qualité de vie des enfants et de leur entourage, source de déscolarisation et d’automédication. Il s’agit d’un prurit oculaire intense, bilatéral et favorisé par le frottement des paupières. Une sensation de brulure oculaire, d’yeux collés et un larmoiement sont également classique. La photophobie est fréquente et est un synonyme d’atteinte cornéenne. Les signes sont souvent majeurs au réveil, avec une ouverture des yeux difficile à cause des secrétions et de la photophobie.
2. Les signes cliniques
35
Dans la forme palpébrale, ce sont les papilles géantes qui tapissent la face postérieure des paupières supérieures (photo 5). Elles sont pathognomoniques de la KCV. Il s’agit de formation saillante sessile de plusieurs millimètres développée aux dépens de la conjonctive tarsale supérieure, que l’on ne peut voir qu’après éversion des paupières, réalisant souvent un véritable «pavage» de la paupière visible à l’œil nu. Elles sont souvent responsables d’un pseudo-ptosis qui augmente lors des poussées inflammatoires donnant l’aspect d’yeux semi-fermés. Elles ne siègent qu’exceptionnellement en paupière inférieure. Lors des poussées, les papilles géantes sont plus saillantes, plus hyperhémique, et fréquemment couvertes de sécrétions, alors qu’elles sont plus plates entre les poussées mais ne disparaissent pas complètement. Avec le temps peut apparaitre une fibrose conjonctivale de forme annulaire dessinant les anciennes papilles (photo 6).
Il est alors fréquent de noter une kératite ponctuée superficielle plutôt supérieure.
Un ulcère vernal peut se former. Il s’agit d’une complication classique, peu fréquente mais sévère, qui doit être diagnostiquée à temps et traitée énergiquement par une corticothérapie locale. Les signes fonctionnels sont alors souvent majorés, en particulier la photophobie. L’ulcère est ovalaire, superficiel, strictement épithélial, à fond clair et siégeant dans le tiers supérieur de la cornée. La présence d’un infiltrat ou d’un amincissement cornéen stromal doit faire évoquer une surinfection. Insuffisamment traité, l’ulcère peut cicatriser lentement et laisser une taie opaque et un astigmatisme irrégulier, ou le fond de l’ulcère peut se couvrir
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d’un enduit blanchâtre, la plaque vernale (photo 7). Il s’agit d’un dépôt de mucus et de débris cellulaire. La plaque est à l’origine d’un retard de cicatrisation et d’une chronicisation de l’inflammation, avec un risque de surinfection. Non ou mal traitée, elle évolue vers une cicatrice opaque parfois néovascularisée. La vision peut être menacée si l’atteinte est centrale et en cas d’astigmatisme irrégulier induit. L’amblyopie peut compliquer l’évolution chez l’enfant avant 8 ans.
Dans la forme limbique, plus fréquente chez l’africain, il s’agit avant tout d’un bourrelet limbique gélatineux qui, lors des poussées, devient hyperhémique et peut se couvrir de grains de Trantas-Horner qui apparaissent sous la forme de grains de semoule posés sur la surface du bourrelet (photo 8). Le bourrelet limbique peut être circonférentiel ou simplement sectoriel. Il prend parfois un aspect pseudo-tumoral. Une KPS est fréquente lors des poussées, mais les ulcères et les plaques vernales sont plus rares en l’absence de papilles géantes. Le bourrelet peut progresser en cornée saine. C’est le cas en particulier dans la forme tropicale, avec un pannus néovascularisé et opaque (pannus vernalis) qui peut se former et progresser vers le centre de la cornée au fur et à mesure des poussées, menaçant alors la vision. Avec le temps, le bourrelet limbique peut être remplacé par des kystes limbiques transparents ou des dépressions ovalaire, évoquant les fossettes d’Herbert que l’on voit après un trachome.
La forme mixte associe une atteinte palpébrale et limbique. Un eczéma des paupières peut être présent en cas de dermatite atopique, quelle que soit la forme clinique de KCV. Le terme de kératoconjonctivite atopique est cependant réservé par définition à l’adulte, même si certains pensent qu’il s’agit en fait d’une forme frontière.
La kératoconjonctivite vernale ne pose pas de problème diagnostique, car l’évolution et les signes cliniques sont typiques. Les papilles géantes ne sont rencontrées que dans cette maladie et dans la conjonctivite gigantopapillaire qui survient chez le porteur de lentilles et évolue différemment. Les formes pseudo-tumorales de vernale limbique tropicale avec pannus cornéen peuvent évoquer un trachome, mais l’aspect lors des crises redresse le diagnostic, de même que l’histoire de la maladie et les symptômes.
Signalons enfin les formes atypiques que sont la KCV de l’adulte et la forme sans papilles géantes ni bourrelet limbique mais qui évolue uniquement du printemps à l’automne alors que le bilan allergologique n’est pas pertinent.
