186 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XIX - n° 4 - juillet-août 2016
DOSSIER
Les MICI
Quelle place pour la ciclosporine en 2016 ?
Is there still a room for cyclosporine in 2016?
David Laharie*
* Service d’hépato-gastroentérologie, CHU de Bordeaux, hôpital Haut- Lévêque ; université de Bordeaux, laboratoire de bactériologie.
L
a ciclosporine est un immunosuppresseur qui a bouleversé la transplantation d’organe au milieu des années 1990. Elle fut dans le même temps évaluée chez des patients atteints de maladie inflam- matoire chronique de l’intestin (MICI) quand ils étaient en échec des traitements disponibles à l’époque. Si son efficacité en traitement de la maladie de Crohn (MC) luminale ou anopérinéale fistulisante n’a jamais été confirmée, la ciclosporine a constitué une avancée majeure dans la prise en charge des poussées sévères de rectocolite hémorragique (RCH) après échec de la corticothérapie intraveineuse. Il faut se souvenir qu’à cette époque, les malades hospitalisés pour une colite aiguë grave de RCH d’évolution corticorésis- tante étaient confiés au chirurgien pour une colec- tomie de sauvetage. La ciclosporine fut le premier traitement de deuxième ligne dans cette situation.Avec l’avènement des anti-TNF et, plus particulière- ment, de l’infliximab, la prescription de ciclosporine s’est marginalisée pour des raisons de maniabilité, de tolérance et surtout d’habitudes, mais certainement pas pour des raisons de coût. Nous verrons dans cet article qu’il existe toujours en 2016 des situations où cette molécule doit être envisagée et qu’émergent de nouvelles stratégies thérapeutiques qui l’intègrent.
Quand proposer la ciclosporine au cours de la RCH ?
En préambule, il faut rappeler que la ciclosporine ne peut s’envisager que pour passer un cap en aigu, en cas de RCH en poussée. Elle est alors utilisée en bridge pour les thiopurines, de manière à atteindre le délai d’action du traitement de fond qui aura été débuté simultanément. La ciclosporine est alors interrompue au bout de quelques semaines, au maximum 3 mois, et le traitement par thio- purine poursuivi en monothérapie au long cours.
En conséquence, un traitement par ciclosporine ne peut jamais pas être envisagé pour des patients intolérants ou en échec des thiopurines.
La ciclosporine a fait la preuve de son efficacité dans le traitement des formes corticorésistantes de RCH, ce qui regroupe 2 entités très différentes : la colite aiguë grave (définie selon les critères de Truelove et Witts), qui requiert une prise en charge en urgence en hospitalisation, et la RCH réfractaire non grave qui peut être traitée en ambulatoire (1).
Traitement médical de deuxième ligne de la colite aiguë grave
Les corticoïdes intraveineux (i.v.) demeurent le traitement de base de la poussée sévère de RCH, également dénommée colite aiguë grave. Toutefois, ceux-ci ne permettent d’obtenir une rémission que dans 60 % des cas (1). En cas de corticorésistance, nous disposons actuellement de 2 traitements médicaux de deuxième ligne comme alternative à la colectomie en urgence : la ciclosporine et l’infliximab.
De nombreux travaux réalisés depuis plus de 20 ans, que ce soient des séries ouvertes ou des essais contrôlés randomisés menés d’abord contre placebo puis contre infliximab, ont démontré l’ex- cellente efficacité de la ciclosporine i.v. dans cette situation. Le niveau de preuve pour l’utiliser dans cette indication est donc très élevé, d’un grade B selon les dernières recommandations de l’European Crohn’s Colitis Organisation (ECCO). La ciclos- porine i.v. permet d’obtenir une rémission clinique chez plus de 80 % des patients en moins d’une semaine, avec une médiane de délai d’action de 4 jours (tableau I) [2, 3]. Aucune autre molécule n’est plus efficace en traitement de deuxième ligne de la colite aiguë grave corticorésistante.
En 2016, le choix entre la ciclosporine et l’infliximab en traitement de sauvetage de la poussée sévère de RCH après échec des corticoïdes reste très ouvert.
En effet, nous disposons maintenant des résultats de 2 essais contrôlés randomisés qui ont directe- ment comparé ces 2 molécules (3, 4) sans qu’aucun
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Résumé
La ciclosporine a constitué une avancée majeure pour la prise en charge des malades ayant une poussée sévère de rectocolite hémorragique en cas de résistance aux corticoïdes intraveineux. Elle peut également être administrée en ambulatoire par voie orale en traitement des formes corticorésistantes non sévères.
À condition d’être utilisée en bridge pour un traitement de fond par thiopurine et en tenant compte de précautions d’emploi simples, l’efficacité à court et à long terme de la ciclosporine est voisine de celle de l’infliximab, pour un profil de tolérance assez proche et un coût bien moindre. L’arrivée de nouvelles biothérapies laisse entrevoir d’autres indications inédites pour cet immunosuppresseur dans la rectocolite hémorragique.
Mots-clés
Rectocolite hémorragique Ciclosporine Azathioprine Infliximab
Summary
More than twenty years ago, cyclosporine significantly improved the prognosis of patients admitted with an acute severe ulcerative colitis refractory to intravenous corti- costeroids. This agent could be also given to outpatients with refractory non-severe flare.
When used as bridge therapy for thiopurine maintenance therapy, its short- and long- term efficacy is close to inflix- imab with similar safety profile and lower cost. Emerging indications for cyclosporine in ulcerative colitis are coming with the development of new biologic agents.
Keywords
Ulcerative colitis Cyclosporine Azathioprine Infliximab n’ait pu démontrer qu’un traitement était supérieur
à l’autre, que ce soit à la phase initiale ou bien à moyen, voire à plus long terme. Les principaux résul- tats de ces essais et de leur suivi sont synthétisés dans le tableau II.
Alors, comment choisir lorsque 2 molécules font preuve d’une efficacité aussi proche (tableau III) ? Au-delà de l’efficacité, ce sont des paramètres tels que le profil de tolérance, la voie d’administration, la maniabilité mais aussi le coût qui vont guider le prescripteur. Les effets indésirables possibles de la ciclosporine sont bien identifiés et peuvent être parfois sévères : insuffisance rénale, hypertension artérielle, convulsions ou infections opportunistes potentiellement létales. Toutefois, leur fréquence est faible, voisine de celle des effets indésirables observés sous infliximab dans cette population.
En outre, ce risque d’effet indésirable grave de la ciclosporine a été réduit depuis la systématisation de plusieurs précautions telles que la prescription initiale à la dose de 2 mg/kg/j au lieu de 4 mg/kg/j, le passage précoce par la voie orale, la surveillance biologique régulière des taux plasmatiques (cf. infra) et la prévention systématique de la pneumocystose pulmonaire.
Un autre argument souvent avancé pour privilégier l’infliximab en traitement de la RCH est d’ordre pra- tique : la ciclosporine, est-il argué, serait un traite- ment dont la prescription serait difficile. Comme nous le verrons plus bas, celle-ci est très bien codi- fiée et doit être ajustée selon les taux plasmatiques.
En fait, à l’heure où les gastroentérologues ont recours de plus en plus fréquemment aux dosages pharmacologiques d’infliximab et d’adalimumab Tableau I. Taux de réponse initiale à la ciclosporine intraveineuse en traitement de la poussée sévère de rectocolite hémor- ragique (essais contrôlés randomisés).
Lichtiger G. D’Haens* G. Van Assche G. Van Assche D. Laharie
Dose (mg/kg/j) 4 4 2 4 2
Effectif (n) 11 14 35 38 55
Taux de réponse (%) 82 64 86 84 85
* Traitement de première ligne (13).
Tableau II. Efficacité comparée de la ciclosporine et de l’infliximab en traitement de la poussée sévère de rectocolite hémorragique (essais contrôlés randomisés).
Ciclosporine Infliximab
Réponse à 7 jours* (%) 86 84
Échec du traitement à 3 mois* (%) 60 54
Rémission endoscopique à 3 mois* (%) 47 45
Colectomie à 3 mois* (%) 17 21
Colectomie à long terme (5 ans)* [%] 38 35
Colectomie à long terme** (%) 47 39
* Essai CYSIF (3) ; ** Essai CONSTRUCT (4).
Tableau III. Critères décisionnels entre la ciclosporine et l’infliximab en traitement de la poussée sévère de rectocolite hémorragique corticorésistante.
Critère Ciclosporine Infliximab
Efficacité Excellente Excellente
Échec antérieur ou intolérance connue aux thiopurines Non indiqué Indiqué
Tolérance Acceptable Acceptable
Maniabilité Moyenne Bonne
Coût Modéré Élevé
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Quelle place pour la ciclosporine en 2016 ?
DOSSIER
Les MICI
pour en ajuster les doses, elle ne présente pas plus de difficulté que celle d’un anti-TNF.
La prise en compte du coût des traitements est devenue une préoccupation importante des pres- cripteurs dans notre pays, et il est évident que nos autorités exerceront une pression croissante dans les années à venir à ce sujet. Des travaux ont comparé le coût direct d’une poussée sévère de RCH traitée par ciclosporine ou infliximab (4, 5). Selon une étude de l’équipe d’Amsterdam (5), le coût moyen du traite- ment était bien plus élevé à la phase initiale avec la ciclosporine qu’avec l’infliximab (respectivement 6,1 et 4,8 k€ ; p < 0,05) en raison de la durée du séjour qui était près de 3 fois plus longue : respectivement 11 et 4 jours. Ensuite, le coût cumulé de la prise en charge par l’infliximab dépassait très rapidement celui du traitement par la ciclosporine, puisqu’à 3 mois il était déjà de 10,0 k€ avec l’anti-TNF pour 6,8 k€ avec l’immunosuppresseur (p < 0,01). Il est bien difficile d’imaginer qu’un tel écart ne s’amplifie pas avec la poursuite du traitement au long cours.
Même si l’arrivée des biosimilaires de l’infliximab a permis une réduction des prix, l’infliximab restera toujours un traitement bien plus onéreux que la ciclosporine.
RCH réfractaire non grave
La deuxième indication pour la ciclosporine en trai- tement de la RCH correspond aux formes réfractaires non graves, autrement dit aux poussées cortico- résistantes sans signes de gravité, pouvant donc être traitées en ambulatoire. À nouveau, l’objectif est ici de passer un cap pour un malade symptomatique malgré une pleine dose de corticoïdes, le temps que le traitement par thiopurine débuté simultanément soit efficace.
La bibliographie est moins fournie dans cette indica- tion que dans la poussée sévère, seulement consti- tuée de séries rétrospectives dont les effectifs sont limités, si bien que le niveau de recommandation n’est que d’un grade C selon l’ECCO (1). Dans l’en- semble, que la ciclosporine soit administrée par voie i.v.ou bien d’emblée par voie orale, son effi- cacité est excellente, d’environ 80 % en termes de réponse initiale (6-8). Il est à noter qu’il n’existe aucun essai clinique ayant directement comparé la ciclosporine orale à la forme i.v.dans cette situa- tion. Aussi, la ciclosporine n’a fait l’objet d’aucune comparaison avec les biothérapies aujourd’hui dis- ponibles en traitement de la RCH réfractaire, que ce soit l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab ou le
védolizumab. En pratique courante, les biothérapies sont préférées à la ciclosporine par les prescripteurs pour les mêmes plus ou moins bonnes raisons que l’infliximab est privilégié en traitement de la colite aiguë grave.
Comment prescrire
de la ciclosporine en pratique ?
La ciclosporine est un traitement dont l’utilisation demeure simple et la tolérance bonne, à condition de respecter des précautions élémentaires, qui ne sont guère différentes de celles que l’on prend avec les anti-TNF, si ce n’est quelques spécificités.
Avant de commencer un traitement par ciclos- porine, et comme avec les anti-TNF, il faut écarter l’hypothèse d’une infection évolutive qui contre- indiquerait temporairement son utilisation, en particulier une infection colique à Clostridium dif- ficile ou à cytomégalovirus (1). La détermination du statut tuberculeux et la sérologie de l’hépatite B ne sont pas systématiques mais habituellement réa- lisées. En cas de positivité, ils ne contre-indiquent pas le traitement par ciclosporine. À l’exception des malades ayant déjà une réaction allergique au produit, il n’y a pas de contre-indication spé- cifique. Lorsque le traitement doit être administré par voie i.v., une hypomagnésémie ou une hypo- cholestérolémie doivent être dépistées et corrigées le cas échéant, car elles favorisent la survenue de crises comitiales.
La dose initiale de ciclosporine administrée par voie i.v. en seringue électrique est de 2 mg/kg/j (2).
Elle sera ensuite ajustée toutes les 48 heures selon les taux plasmatiques, jusqu’à l’obtention d’une réponse clinique et d’une ciclosporinémie entre 150 et 250 ng/ml de manière à éviter un sous- dosage, cause d’échec du traitement, mais aussi un surdo- sage qui peut générer des effets indésirables tels que des tremblements, des céphalée ou de l’hyper- tension. En cas de traitement par ciclosporine orale, que ce soit d’emblée ou bien en relais de la voie parentérale, la dose initiale est de 4 mg/kg/j, délivrée en 2 fois par jour en respectant bien un intervalle de 12 heures entre les prises.
En raison de son métabolisme, les traitements modifiant l’activité du CYP3A4, qu’ils soient induc- teurs (rifampicine, barbituriques, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis, etc.) ou bien inhibiteurs (nicardipine, métoclopramide, contraceptifs oraux, allopurinol, inhibiteurs de protéase, macrolides, vérapamil, amiodarone, etc.) vont influencer les
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taux plasmatiques de ciclosporine. Il faut également savoir que la ciclosporine peut réduire la clairance de la digoxine, de la colchicine et des statines.
Parmi les effets indésirables pouvant survenir même si la durée du traitement est brève, il est important de surveiller régulièrement la tension artérielle, la peau (augmentation réversible de la pilosité, épais- sissement des gencives), la survenue de dysesthésies des extrémités ou de tremblements qui témoignent habituellement d’un surdosage, la fonction rénale, et surtout la survenue de fièvre pouvant indiquer une infection opportuniste, dont le risque est accru chez des malades recevant également corticoïdes et thiopurines.
Vers de nouvelles indications ?
Après les anti-TNF, l’arsenal thérapeutique dispo- nible dans la RCH s’est enrichi en 2014 d’une nou- velle classe de biothérapies avec les anti-intégrines, dont le chef de file est le védolizumab. Ce traite- ment qui a démontré son efficacité en phase III (9) demeure pour l’instant restreint en France aux patients en échec ou intolérants aux anti-TNF.
De par son mécanisme, le délai d’action du védoli- zumab est plus progressif que celui des anti-TNF, si bien que pour juger de son efficacité, il faut attendre au minimum 6 semaines, et parfois plus longtemps encore, jusqu’à 14 semaines selon une série fran- çaise récemment publiée (10). Par analogie avec les thiopurines, des équipes ont proposé d’utiliser la
ciclosporine en bridge pour le védolizumab chez des malades ayant une RCH réfractaire (11). Les séries sont encore trop limitées pour juger de l’efficacité d’une telle stratégie et il est encore trop tôt pour évaluer sa tolérance.
Il est donc possible qu’au cours des années à venir, qui seront marquées par l’essor des anti-intégrines et l’arrivée de nouvelles classes de biothérapies dont le délai d’action pourrait être plus lent que celui des anti-TNF, la ciclosporine se positionne comme une option en traitement d’induction des formes réfractaires.
Conclusion
En 2016, même si les possibilités thérapeutiques se multiplient et que les biothérapies occupent le devant de la scène, il est important de rappeler que la ciclosporine constitue toujours une arme thé- rapeutique très efficace et fort utile dans la prise en charge de la RCH corticorésistante, que ce soit dans la colite aiguë grave ou dans les formes moins sévères. Au-delà de sa remarquable efficacité cli- nique à court terme, c’est aussi un traitement qui répond aux nouveaux objectifs thérapeutiques de la RCH que sont la rémission endoscopique et la réponse histologique (3, 12). Des études stratégiques futures devraient nous permettre de mieux posi- tionner cette molécule dans l’arsenal thérapeutique étoffé dont nous disposerons en traitement de la
RCH. ■
L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec MSD, Abbvie, Pfizer, Janssen, Takeda.
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