Université Toulouse III – Paul Sabatier
UFR Sciences de la Vie et de la Terre
Thèse
Pour obtenir le grade deDOCTEUR DE L’UNIVERSITE TOULOUSE III
Discipline : Neuropsychologie
Présentée et soutenue
Par
Monsieur Laurent LECHOWSKI
Le 22 janvier 2008
Titre
:Perte d’autonomie pour les activités de la vie
quotidienne dans la maladie d’Alzheimer.
Description, facteurs déterminants et évolution
argumentés par les données de la cohorte REAL.FR
Directeur de thèse :
Professeur Bruno VELLAS
JURY :
Me. Le Professeur Muriel RAINFRAY, rapporteur M. Le Professeur Oliver SAINT-JEAN, rapporteur M. Le Professeur Bruno VELLAS, Directeur de Thèse Me. Le Professeur Sandrine ANDRIEU, Examinateur M. Le Professeur Joël ANKRI, Examinateur
REMERCIEMENTS
A Corine, à Alexandre, à Victoria, à Guillaume, à Paul-Armand, à ma famille, mes
parents, à Matthieu, au souvenir de Bruno et de Philippe, de mon Beau-Père de mes
grands parents.
Au Professeur Bruno Vellas, vous m’avez motivé pour réaliser des analyses sur la
cohorte REAL. Vous m’avez fait confiance et soutenu durant de longues années et
avez accepté de me faire l’honneur d’être mon directeur de thèse. Que
l’aboutissement de ces travaux soient l’expression de ma plus profonde
reconnaissance
Au Professeur Muriel Rainfray, vous m’avez fait l’honneur d’accepter d’être
rapporteur de ma thèse. Que ce travail soit une marque forte de reconnaissance pour
la confiance que vous m’avez accordée.
Au Professeur Olivier Saint-Jean, Tu as accepté d’être rapporteur de ma thèse. Tu
m’as encadré lors de mon premier stage de gériatrie à Charles Foix, tu participais au
jury de ma thèse de médecine en 1999, et ce jour je te comptes avec ceux qui me
Au Professeur Fati Nourhashémi, Au Professeur Sandrine Andrieu, vous m’avez
toujours accueilli, encouragé, aidé avec la plus grande bienveillance. Vous avez
accepté de faire partie de mon jury. Soyez en remerciées par ce travail
Au Docteur Pascale Barberger-Gateau, Vous avez accepté d’être rapporteur de ma
thèse. Vos travaux, très proches de mon domaine de compétence, ont toujours
suscité mon plus vif intérêt. Vous ne me connaissiez pas mais vous m’avez
manifesté immédiatement votre grand intérêt pour mes travaux. Que cette thèse soit
pour vous l’expression de ma plus vive reconnaissance.
Au Professeur Laurent Teillet, tu m’as soutenu tout au long de ces travaux. Ta
bienveillance constante est pour moi un bien sans mesure. Que ta confiance en moi
trouve en ce travail l’expression de ma plus profonde gratitude.
Au Professeur Marc Verny, tu as toujours su être mon guide quand j’en ai eu besoin.
J’ai toujours pu bénéficier de tes conseils précieux. Que mes remerciements pour toi
soient exprimés par ce travail.
Au Professeur Eric Bercoff, en temps que président de la CME, vous avez œuvré
pour faciliter au mieux ma mobilité universitaire. Puis vous n’avez cessé de
m’encourager et de me soutenir. Pue vous puissiez trouver en ce travail l’expression
Au Professeur Jean Doucet, vous m’avez permis d’effectuer une année de recherche
au sein de votre Service. Cela m’a permis de finaliser cet ouvrage. Soyez assuré de
ma plus grande gratitude.
Au Professeur Philippe Chassagne, vous m’avez accordé votre confiance et m’avez
accueilli avec la plus grande bienveillance. Vous m’avez guidé, conseillé, redonné
confiance. Trouvez en ce travail toute l’expression de mes plus vifs remerciements.
Au Professeur Jean-Pierre Bouchon, vous m’avez ouvert les voies de la gériatrie.
Vous êtes un modèle pour nous tous. Que ce travail puisse exprimer ma plus grande
admiration pour vous ainsi que le remerciement pour votre enseignement.
A Danièle Tortrat, vous m’avez toujours fait confiance dans tous les travaux que nous
avons réalisés ensemble. Votre rigueur, votre obstination dans le travail en toutes
circonstances, et votre grande compétence m’ont permis d’aboutir à ce travail.
Soyez-en remerciée par ce travail.
Aux soignants de l’hôpital Sainte-Périne, en particulier à Pierrette Clément, à
Nathalie Di Carmine, à Bénédicte Assaud, à Claudine Felipe, à Bénédicte King, à
Cécile Menez, à toutes les aides soignantes qui sont si proches des malades et sans
SOMMAIRE
REMERCIEMENTS... 2 SOMMAIRE ... 5 I - LA MALADIE D’ALZHEIMER ... 8 1) HISTOIRE... 82) CONSIDERATIONS NEURO-PHYSIOPATHOLOGIQUES... 11
a) Les lésions constatées dans la maladie d’Alzheimer ... 12
b) Localisation des lésions ... 14
3) EPIDEMIOLOGIE... 16
4) DIAGNOSTIC... 19
a) les critères diagnostiques : Les critères du DSM IV et NINCDS-ADRDA ... 19
b) Recommandation de l’ANAES pour établir un diagnostique clinique (2000) ... 21
c) L’imagerie cérébrale par IRM ... 23
d) L’imagerie cérébrale fonctionnelle : PET-scan et SPECT... 25
e) Les biomarqueurs dans le liquide céphalo-rachidien ... 27
f) Les troubles de la mémoire épisodique... 28
g) Révision des critères diagnostiques du NINCDS-ADRDA (2007)... 30
5) EVOLUTION DE LA MALADIE D’ALZHEIMER... 35
a) Les troubles cognitifs ... 37
b) La perte d’autonomie pour les activités de la vie quotidienne ... 38
c) Mortalité... 38
d) L’institutionnalisation... 39
e) Dénutrition et perte de poids... 39
f) Les symptômes psychologiques et comportementaux ... 40
6) EVALUATION DE LA PERTE D’AUTONOMIE POUR LES ACTIVITES QUOTIDIENNES DANS LA MALADIE D’ALZHEIMER... 41
a) L’échelle de Katz (Annexe 1)... 42
b) L’échelle de Lawton (annexes 2 et 3)... 42
c) La DAD (Disability Assessment in Dementia) (Annexe 4)... 44
d) Le FAQ (Functional Activities Questionnaire) ... 45
e) l’ADCS-ADL (the Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of the Daily Living) ... 45
7) TRAITEMENTS SPECIFIQUES DE LA MALADIE D’ALZHEIMER... 47
Les inhibiteurs de l’acétyl-cholinestérase... 47
La mémantine ... 50
II - LA COHORTE REAL.FR ... 51
III – ECHELLES COGNITIVES ET D’EVALUATION DES TROUBLES DU COMPORTEMENT DANS LA COHORTE REAL ... 53
1) LE MMS (MINI-MENTAL STATE)... 53
3) LE CDR (CLINICAL DEMENTIA RATING) ... 56
4) LE GDS (GLOBAL DETERIORATION SCALE)... 56
5) LE NPI (NEURO-PSYCHIATRIC INVENTORY) ... 56
IV - DESCRIPTION DE LA PERTE D’AUTONOMIE POUR LES ACTIVITES DE LA VIE QUOTIDIENNE DANS LA COHORTE REAL.FR... 58
1) DESCRIPTION DE LA COHORTE A PARTIR DES DONNEES DE L’INCLUSION... 62
a) Méthodes et patients ... 62
b) Résultats à partir des données de l’inclusion ... 64
V - QUELS SONT LES FACTEURS DETERMINANTS DE LA PERTE D’AUTONOMIE POUR LES ACTIVITES DE LA VIE QUOTIDIENNE ? ... 79
1) MATERIELS ET METHODES... 82
a) Matériel... 82
b) Méthodes ... 83
2 ) RESULTATS... 84
effectifs sujets aux analyses... 84
Résultats de l’analyse... 86
3) DISCUSSION DES RESULTATS... 89
VI - QUELLE SONT LES CARACTERISTIQUES EVOLUTIVES DE LA PERTE D’AUTONOMIE POUR LES ACTIVITES DE LA VIE QUOTIDIENNE ? ... 91
1) PATIENTS ET METHODES... 91
2) RESULTATS... 93
Effectifs des sujets de l’étude... 93
Repères concernant la visite à 1 an d’une part, et le score IADL d’autre part ... 94
Résultats de l’analyse... 94
a) Comparaison des groupes A, B et C ... 95
b) Comparaison de l’ensemble groupe A + B avec le groupe C ... 98
c) Comparaison du groupe A avec l’ensemble groupe B + C... 98
d) Variation des principales variables en fonction de l’ampleur de la chute d’IADL . 99 3) DISCUSSION... 101
VII - PROFILS DE PERTE D’AUTONOMIE POUR LES ACTIVITES DE LA VIE QUOTIDIENNE ... 105
1) INTRODUCTION... 105
2) MATERIELS ET METHODES... 106
a) Activités courantes ou IADLac ... 107
b) Combinaisons prédominantes et combinaisons majoritaires ... 108
c) évaluation d’autres caractéristiques des patients... 109
3) RESULTATS... 109
Effectifs des sujets de l’étude... 109
VIII - LES RETOMBEES DE CES ETUDES ET LES ASPECTS PROSPECTIFS .... 128
1) L’EXPLICATION DE LA PERTE D’AUTONOMIE POUR LES ACTIVITES DE LA VIE QUOTIDIENNE DES PATIENTS SOUFFRANT DE LA MALADIE D’ALZHEIMER... 128
2) LA PERTE D’AUTONOMIE POUR LES ACTIVITES DE LA VIE QUOTIDIENNE COMME MARQUEUR DE PROGRESSION DE LA MALADIE D’ALZHEIMER ?... 129
IX - REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ... 134 ANNEXE 1 ... 151 ANNEXE 2 ... 152 ANNEXE 3 ... 153 ANNEXE 4 ... 156 ANNEXE 5 ... 159 ANNEXE 6 ... 163 ANNEXE 7 ... 187 ANNEXE 8 ... 189 ANNEXE 9 ... 190 ANNEXE 10 ... 204
ARTICLE 1 : ROLE OF BEHAVIOURAL DISTURBANCE IN THE LOSS OF AUTONOMY FOR ACTIVITIES OF DAILY LIVING IN ALZHEIMER PATIENTS... 204
INT J GERIATR PSYCHIATRY. 2003 NOV;18(11):977-82. LECHOWSKI L, DIEUDONNE B, TORTRAT D, TEILLET L, ROBERT PH, BENOIT M, ET AL. ... 204
ANNEXE 11 ... 211
ARTICLE 2 : PREDICTIVE FACTORS OF RATE OF LOSS OF AUTONOMY IN ALZHEIMER'S DISEASE PATIENTS. A PROSPECTIVE STUDY OF THE REAL.FR COHORT... 211
J NUTR HEALTH AGING. 2005;9(2):100-4. LECHOWSKI L, DE STAMPA M, TORTRAT D, TEILLET L, BENOIT M, ROBERT PH, ET AL. ... 211
ANNEXE 12 ... 217
ARTICLE 3 : PATTERNS OF LOSS OF INSTRUMENTAL ABILITIES IN ALZHEIMER’S DISEASE: THE REAL COHORT STUDY. ... 217
LECHOWSKI L,DE STAMPA M, DENIS B, TORTRAT D, CHASAGNE P, ROBERT P, TEILLET L, VELLAS B, AND THE REAL.FR GROUP. ACCEPTE LE 13 SEPTEMBRE 2007 POUR PUBLICATION A DEMENTIA AND GERIATRIC COGNITIVE DISORDERS. ... 217
I - LA MALADIE D’ALZHEIMER
1) Histoire
En 1906, le 3 novembre, lors de la 37ème rencontre des médecins aliénistes du
sud-ouest de l’Allemagne à Tübingen, le Docteur Alois Alzheimer présenta une
communication orale concernant le cas clinique d’une patiente soignée près de 5 ans
à l’asile communal de Fancfort-sur-Main. La soigneuse description clinique s’ensuivit
de la projection de plusieurs diapositives montrant les lames histologiques de la
patiente (Ulrike 1999).
Il décrit alors « l’existence de plaques d’agrégats, communs dans d’autres
pathologies, et en d’autres organes, ainsi que les neurones altérés, sièges de ce qui est appelé alors une dégénérescence neurofibrillaire en expliquant que dans certaines cellules apparemment normales, on découvre certaines fibrilles qui se distinguent par leur épaisseur et leur imprégnabilité. Elles forment d’épais faisceaux et apparaissent peu à peu à la surface de la cellule. En fin de compte, le noyau est détruit ainsi que la cellule et il ne subsiste plus qu’un faisceau de fibrilles là où se trouvaient auparavant des cellules ganglionnaires. Ces fibrilles se laissent colorer par d’autres substances que les fibrilles normales, ce qui indique qu’elles ont subi une modification chimique». Il remarque également la raréfaction neuronale qui
L’originalité de son observation tient du fait que l’on puisse observer ces lésions dans
le cerveau d’une patiente jeune, alors que ces lésions sont connues chez des
patients souffrant d’une démence sénile. Le président de séance, Alfred Friedrich
Hoche, s’adresse alors à l’assistance à deux reprises afin d’animer une discussion
par des questions. Mais personne ne pose de questions. Il n’en pose lui-même
aucune. Aloïs Alzheimer est quelque peu déçu, se demandant si ses collègues ont
vraiment compris le sens de sa communication.
En 1907, l’observation est publiée dans la « Revue de psychiatrie et de médecine
psychique légale » avec pour titre « à propos d’une curieuse altération de l’écorce
cérébrale ». En 1910, le professeur Kraepelin réédite son « manuel de psychiatrie
pour étudiants et médecins ». Ce manuel cite le cas d’Auguste D, et Kraepelin
nomme cette maladie « la maladie d’Alzheimer ».
Les années suivantes voient se multiplier les publications de cas semblables. Il
faudra attendre les années 1970 pour que l’on revoie le concept des démences et de
la maladie d’Alzheimer. En effet, les démences séniles étaient déjà fréquentes, alors
que la maladie d’Alzheimer, touchant le sujet jeune, restait plutôt rare. L’absence de
différence notable, tant d’un point de vue neuro-pathologique, que d’un point de vue
clinique, pousse la communauté médicale d’alors à regrouper la maladie d’Alzheimer
avec les démences séniles. Ainsi, sur le plan épidémiologique, la maladie
d’Alzheimer devient fréquente et touche une population d’une tranche d’âge très
large, puisque par exemple, l’un des critères diagnostiques de « maladie d’Alzheimer
probable » du NINCDS-ADRDA est « début entre l’âge de 40 et 90 ans » (McKhann,
Drachman et al. 1984). Aujourd’hui, si la science a pu établir un peu plus
précisément la localisation et la séquence d’apparition des lésions dans le cerveau, il
toujours décrite par les neuropathologistes avec des lésions de « dégénérescence
neurofibrillaire », et de « plaques séniles », ces 2 lésions étant déjà décrites lors de
la présentation du cas princeps par Aloïs Alzheimer en 1906.
2) Considérations neuro-physiopathologiques
La maladie d’Alzheimer est une maladie qui atteint exclusivement le cerveau. Il est
vraisemblable que l’accumulation extracellulaire de substance Béta-amyloïde dans le
cerveau soit le mécanisme central de la pathogénie de la maladie d’Alzheimer (Hardy
and Selkoe 2002). Cette accumulation aboutit à la formation de plaques séniles.
Certains arguments renforcent cette hypothèse : les mutations de la protéine
précurseur du Béta-amyloïde sont responsables d’une maladie d’Alzheimer à début
précoce ; les différentes mutations associées à une maladie d’Alzheimer mènent à
un excès de production de Béta-amyloïde.
La substance Béta-amyloïde est responsable de mort cellulaire in vitro, tandis que la
sur-expression de la protéine précurseur de substance amyloïde humaine chez des
souris transgéniques, conduit à la production de plaques neuritiques identiques à
celles observées chez les humains malades.
Par ailleurs, l’expression du génotype apolipoprotéine E epsilon 4 est associée à une
accélération de l’accumulation de substance amyloïde alors que ce génotype est
également un facteur de risque important de la maladie d’Alzheimer.
D’autre part, la vaccination par production d’anticorps anti « substance amyloïde »
chez les humains s’accompagne d’un enrayement du processus de déclin cognitif
(Hock, Konietzko et al. 2003).
Ces arguments sont à l’origine de l’hypothèse du processus de « cascade
amyloïde ». Le mécanisme mis en jeu serait le suivant : La production excessive puis
l’accumulation dans le cerveau de substance Béta-amyloïde provoquerait la
une peroxydation lipidique, une toxicité glutamatergique, et enfin enclencherait en
cascade l’apoptose des neurones.
La perte neuronale ou les dysfonctions neuronales de certaines populations
cellulaires seraient ainsi à l’origine des déficits observés en neurotransmetteurs, tels
que l’acétylcholine, la norépinéphrine et la sérotonine. A la perte neuronale,
s’associe en fait une perte synaptique, qui est vraisemblablement prépondérante lors
des stades initiaux de la maladie.
La sévérité de l’expression clinique ainsi que l’intensité des troubles cognitifs dans la
maladie d’Alzheimer sont corrélées à la densité des plaques séniles et des lésions de
dégénérescence neurofibrillaire.
a) Les lésions constatées dans la maladie d’Alzheimer
1/ La dégénérescence neurofibrillaire
Elle est révélée par les colorations argentiques et le marquage des anticorps anti-tau.
Ces techniques permettent de mettre en évidence la dégénérescence neurofibrillaire
qui est intra-neuronale, la couronne des plaques séniles et enfin les fibres
tortueuses. Ces lésions sont toutes constituées par l’accumulation de paires de
filaments décrits « en torsade » ou « en hélice ».
2/ Les dépôts amyloïdes
L’origine de ce peptide est la protéine précurseur APP. Les dépôts amyloïdes sont
soit diffus soit en amas, constituant ainsi les plaques séniles ou plaques amyloïdes.
La plaque sénile est en réalité constituée en son centre de dépôts agrégés de
peptide Aβ, et au niveau de son pourtour il existe une couronne de prolongements marqués par les anticorps anti-tau.
3/ La perte neuronale
Il existe une perte neuronale, probablement dès les stades précoces de la maladie,
mais qui est beaucoup plus importante à des stades plus tardifs. Les mécanismes de
cette perte neuronale ne sont pas bien connus aujourd’hui même si certains
éléments se rapprochent d’une apoptose.
4/ La perte synaptique
Elle se traduit par une diminution du nombre de synapses mais par une
b) Localisation des lésions
1/ Les dépôts amyloïdes
Il n’existe pas de superposition exacte des lésions représentées par les dépôts
amyloïdes et la dégénérescence neurofibrillaire. Les dépôts amyloïdes sont diffus,
même dans les premiers stades de la maladie, et peuvent être présents dans toutes
les régions corticales. La progression des dépôts de Béta-amyloïde débute par une
atteinte des régions néo-corticales, pour se poursuivre dans l’ensemble du cortex,
puis dans les noyaux gris centraux, et enfin dans le cervelet (Thal, Rub et al. 2002).Il
existe des cas où il n’y a pas de dégénérescence neurofibrillaire dans le cerveau
alors qu’il existe à l’évidence des dépôts amyloïdes. Ce serait un argument pour
penser que les dépôts amyloïdes sont à l’origine des autres lésions constatées dans
la maladie d’Alzheimer. Il faut tout de même retenir que la situation inverse existe,
avec notamment une dégénérescence neurofibrillaire sans dépôt amyloïde.
2/ Progression dans l’espace des lésions de dégénérescence neurofibrillaire
Il existe, pour les lésions neurofibrillaires, une hiérarchie topographique avec une
progression des lésions débutant par le cortex entorhinal, puis l’hippocampe, puis
l’isocortex (Braak and Braak 1991). Récemment, Delacourte et collaborateurs ont
définit une séquence de 10 stades dans l’évolution de la maladie d’Alzheimer
(Delacourte, David et al. 1999). Elle est la suivante :
Stade 6 : cortex temporal moyen
Stade 7 : cortex temporal supérieur
Stade 8 : cortex unimodal
Stade 9 : cortex primaire moteur (a), somesthésique (b et c)
Stade 10 : toutes les aires isocorticales
Au niveau des noyaux gris centraux, la dégénérescence neurofibrillaire siège
essentiellement dans le noyau basal de Meynert, dont l’atteinte est à l’origine du
déficit cholinergique observé chez les patients, le locus coeruleus, les noyaux du
raphé et la substance noire.
Les éléments qui déterminent la séquence des lésions ne sont pas connus.
Cependant, l’hypothèse la plus solide actuellement est celle qui met en jeu les
connexions inter-neuronales. En effet, les régions corticales atteintes de
dégénérescence neurofibrillaire paraissent toutes innervées par des efférences
provenant de noyaux gris centraux, eux-même sièges de lésions neurofibrillaires (De
3) Epidémiologie
Les dernières estimations de prévalence de la maladie d’Alzheimer (MA) sont
alarmantes puisque aux Etats-Unis elle concerne plus de 2 millions de personnes et
en France, selon les dernières estimations disponibles, il y aurait plus de 610000
malades parmi les plus de 75 ans (Ramaroson, Helmer et al. 2003). C’est près de 20
% des sujets de cette tranche d’âge qui serait atteinte de la maladie. La maladie
d’Alzheimer représente en France la première cause de démence quelle que soit la
tranche d’âge considérée. Elle représente ainsi au moins 60% des démences,
notamment chez les moins de 65 ans, et près de 80% des démences chez les plus
de 80 ans. Il existe une prévalence prédominante de la maladie d’Alzheimer parmi
l’ensemble des démences, dans les pays industrialisés, en partie à cause du
vieillissement de la population de ces pays (Dartigues 1997) (Ritchie, Kildea et al.
1992) (Jorm and Jolley 1998) (Gao, Hendrie et al. 1998).
Certaines études permettent d’estimer la prévalence de la maladie d’Alzheimer.
Citons l’étude PAQUID, menée en région Aquitaine sur 2 départements dès 1988, la
Gironde et la Dordogne. Il s’agissait d’évaluer systématiquement un certain nombre
de personnes âgées sélectionnées aléatoirement, puis d’organiser un suivi de cette
population en étudiant notamment l’incidence des démences, la survenue d’une
institutionnalisation et le décès. Cette étude a fourni de précieux renseignements
de la maladie d’Alzheimer sur la population française, d’autre part d’observer un
phénomène plutôt inattendu, c’est-à-dire l’accroissement de l’incidence de la maladie
d’Alzheimer, et ce indépendamment du vieillissement de la population française, et
de l’efficacité croissante des médecins dans le diagnostic précoce de la maladie
(Ramaroson, Helmer et al. 2003). Cette incidence correspond environ à 160000
nouveaux cas par an en France (Feldman, Gauthier et al. 2003).
La prévalence de la démence après 75 ans était chiffrée à 17,8% à partir des
analyses de la cohorte PAQUID (Helmer, Peres et al. 2006). Le nombre de patients
souffrant d’une démence en France en 2005 est estimé à 850000 (Helmer, Pasquier
et al. 2006).
D’autre part, la proportion des malades institutionnalisés est d’un peu plus d’un tiers
(Helmer, Peres et al. 2006).
Citons une autre étude qui est celle réalisée par le consortium européen sur la
maladie d’Alzheimer dont la méthodologie proposait de retenir 20 diagnostics
successifs dans 36 centres européens de consultation mémoire (Paulino Ramirez
Diaz, Gil Gregorio et al. 2005). Cette étude permettait d’une part de fournir une
nouvelle estimation de la prévalence des démences en Europe, et d’autre part elle se
proposait d’étudier les différentes pratiques, concernant notamment l’utilisation des
échelles d’évaluation dans le diagnostic des démences chez les personnes âgées.
De cette étude, concernant une population âgée en moyenne de 77 ans, il ressort
que la proportion de la maladie d’Alzheimer est bien plus importante qu’attendu, avec
un chiffre de l’ordre de 70%, et 10% pour les démences vasculaires. Les démences
fronto-temporales, les démences mixtes et les démences à corps de Léwy diffus
Il est certain que le biais de recrutement lors de telles études permet de supposer
que les patients dont la comorbidité est la plus importante, sont moins souvent
ambulatoires et peuvent être moins souvent inclus. Ils sont peut-être moins
représentés dans ces consultations mémoire ouvertes sur la « ville ».
Quoi qu’il en soit, il faut retenir plusieurs points de ces considérations :
Tout d’abord, la prévalence des démences croit nettement avec l’âge avec comme
seuil, 65 ans, en dessous duquel les démences sont plutôt rares et essentiellement
représentées par les démences fronto-temporales et les formes jeunes de maladie
d’Alzheimer, et 80 ans, âge à partir duquel la prévalence des démences va dépasser
20%, avec essentiellement la maladie d’Alzheimer, puis les démences à corps de
Lewy diffus et les démences vasculaires (Ritchie, Kildea et al. 1992; Gao, Hendrie et
al. 1998; Jorm and Jolley 1998). L’étude PAQUID permet de retenir une prévalence
de la maladie d’Alzheimer en France estimée à 611000, c’est-à-dire environ 1% de la
population générale.
Le vieillissement constant de la population française, associé au fait que la maladie
d’Alzheimer a pour facteur de risque principal l’âge, permet de prédire qu’à la fois la
prévalence et l’incidence de la maladie d’Alzheimer vont continuer de progresser de
4) Diagnostic
Il n’existe malheureusement à ce jour pas de marqueur diagnostique simple et
suffisamment fiable. Le diagnostic repose ainsi sur un ensemble de critères.
a) les critères diagnostiques : Les critères du DSM IV et
NINCDS-ADRDA
Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer repose avant tout sur l’anatomo-pathologie
avec la mise en évidence des lésions de dégénérescence neuro-fibrillaire et les
plaques Béta-amyloïdes, dans le cortex cérébral. Cependant, en pratique clinique, il
est nécessaire d’aboutir à un diagnostic avant le décès du malade. Les critères
diagnostics utilisés, tant dans le domaine de la recherche que dans la pratique
clinique sont ceux du DSM IV (Association. 1994) et du NINCDS-ADRDA (McKhann,
Drachman et al. 1984). Pour la pratique clinique, il existe des recommandations
publiées en 2000 par l’ANAES (Agence Nationale de l’Accréditation des
Etablissements de Santé). Ces critères reposent sur la mise en évidence de troubles
de la mémoire associés à une altération d’au moins une fonctions cognitive parmi les
capacités exécutives, le langage, les praxies et les gnosies. Ces troubles doivent être
à l’origine d’un retentissement sur la vie quotidienne, que ce soit sur le plan d’une
activité professionnelle, sur le plan de la vie sociale ou bien sur le plan des activités
de le vie quotidienne en dehors du travail. Ces troubles doivent représenter un déclin
par rapport à un état antérieur. Le début de la maladie doit être progressif,
typiquement après 40 ans, et le déclin cognitif continu. Les troubles observés ne
doivent pas être expliqués par la seule coexistence d’un syndrome confusionnel.
Enfin, certaines pathologies doivent être exclues. Ces pathologies sont caractérisées
système nerveux central une tumeur cérébrale, une hydrocéphalie à pression
normale, un hématome sous-dural, une maladie cérébro-vasculaire, une maladie de
Parkinson ou encore une maladie de Huntington. Parmi les affections dites générales
à exclure, nous retiendrons une carence en vitamine B12 ou en folates, une
hypothyroïdie, une hypercalcémie, la neurosyphilis, une infection par le VIH. Les
troubles ne doivent pas être expliqués par une substance, comme l’alcool, des
médicaments ou des drogues, ni par une pathologie psychiatrique telle que la
schizophrénie ou un épisode dépressif majeur.
Les critères du NINCDS-ADRDA permettent 3 diagnostics différents. La maladie
d’Alzheimer probable, quand l’ensemble des critères cités plus haut sont rassemblés.
C’est le diagnostic que les cliniciens s’efforcent de poser lorsqu’une ma question
diagnostique de la démence est posée. La maladie d’Alzheimer certaine qui peut être
affirmée en présence des éléments anatomopathologiques énumérés auparavant, et
lorsque un diagnostic de maladie d’Alzheimer probable a été posé du vivant du
malade. Enfin, la maladie d’Alzheimer possible, d’un intérêt essentiellement en
recherche, rassemble les principaux critères diagnostiques, lorsque l’évolution n’est
pas typique, par exemple lorsque l’évolution est marquée par une longue phase en
« plateau », lorsqu’un seul trouble cognitif évolue, ou lorsque une maladie
cérébro-vasculaire coexiste comme un accident cérébro-vasculaire cérébral suffisamment important
pour expliquer une partie des troubles. L’intérêt clinique d’un diagnostique de
maladie d’Alzheimer possible n’est pas évalué et probablement limité en clinique
b) Recommandation de l’ANAES pour établir un diagnostique
clinique (2000)
Les recommandations de l’ANAES pour l’établissement du diagnostic de maladie
d’Alzheimer chez un patient consultant pour des troubles de la mémoire ou pour des
troubles cognitifs sont les suivantes :
Entretien
Il se fera idéalement avec le malade et quelqu’un de son entourage. Il s’agira de
rassembler des informations concernant les antécédents médicaux personnels,
familiaux, les traitements médicamenteux, l’évolution des troubles ainsi que sur le
retentissement des troubles sur les activités quotidiennes de la vie du patient. A ce
moment la nature des troubles sera précisée (troubles de la mémoire, troubles
praxiques, troubles phasiques, troubles gnosiques et troubles des fonctions
exécutives). Le retentissement des troubles sur la vie quotidienne sera évalué grâce
à l’échelle IADL (Instrumental Activities of the Daily Living (Lawton and Brody 1969)).
Un syndrome dépressif doit également être recherché à ce stade, par exemple grâce
à l’échelle GDS (Geriatric Depression Scale ). Des symptômes psychologiques et
comportementaux doivent être recherchés et évalués notamment grâce au NPI
(Neuro Psychiatric Inventory (Cummings, Mega et al. 1994)) ou à la FBS
(Frontotemporal Behavioral Scale).
L’examen clinique
Le poids doit être mesuré afin notamment d’évaluer l’état nutritionnel, et la tension
artérielle mesurée. Les troubles de la conscience doivent être recherchés afin de ne
pas méconnaître un syndrome confusionnel, ainsi qu’un déficit sensoriel, puisque ce
dernier peut expliquer des troubles cognitifs. Des signes neurologique focaux ou un
une éventuelle maladie cérébrovasculaire, ou une démence à corps de Léwy diffus
ou encore une maladie de Parkinson.
Une évaluation neuropsychologique complète est l’idéal, dont l’objectif est
l’évaluation des onctions supérieures. En pratique clinique, le MMSE (Mini-Mental
State Examination (Folstein, Folstein et al. 1975) est recommandé, tout en tenant
compte de l’état de vigilance, du niveau socio-culturel et de l’état affectif. Il n’y a pas
de consensus quant au choix des différents tests à effectuer dans le cadre du bilan
d’une maladie d’Alzheimer.
Si l’ensemble du bilan est normal malgré les troubles mnésiques, un bilan
neuropsychologique identique et comparable doit être proposé 6 mois ou 12 mois
plus tard.
S’il existe des arguments pour une atypie dans le syndrome clinique ou
neuropsychologique, le patient doit être orienté vers un centre mémoire expert.
Les examens paracliniques
Les examens biologiques ont pour objectifs d’éliminer des pathologies pouvant être à
l’origine des troubles cognitifs et de dépister les comorbidités.
Il est recommandé de réaliser un dosage de la TSH, une numération formule
sanguine, une ionogramme sanguin, une calcémie, une glycémie.
Les autres examens seront pratiqués selon le contexte clinique. Il s’agira de la
sérologie HIV, syphilitique, les dosages de la vitamine B12 et folates, un bilan
Une imagerie cérébrale est recommandée et un scanner cérébral sans injection est
l’examen de choix en raison notamment de la diffusion limitée des machines IRM sur
le territoire français. Cette imagerie, plutôt que de mettre en évidence des anomalies
spécifiques, aura plutôt pour objectif d‘éliminer des pathologies telles qu’une
hydrocéphalie à pression normale, un hématome sous-dural, une tumeur cérébrale
ou des infarctus cérébraux.
Il n’est pas recommandé de réaliser un PET scan (Imagerie par Emission de
Positrons). De même, un SPECT (Imagerie par émission monophotonique) n’est pas
recommandée systématiquement mais peut être discutée en cas d’atypie.
Un électro-encéphalogramme (EEG) n’est recommandé qu’en fonction du contexte
clinique et un EEG quantifié n’est par contre pas recommandé.
Ces recommandations n’ont pas été mises à jour depuis 7 ans. Une mise à jour
permettrait sans doute de nuancer la place d’examens complémentaires tels que
l’imagerie cérébrale ou la ponction lombaire.
c) L’imagerie cérébrale par IRM
Dans les recommandations de l’ANAES datant de 2000, la place de l’imagerie
cérébrale était en fait très limitée, et était surtout dévolue au diagnostic différentiel.
D’une part en effet, la diffusion sur l territoire français des machines IRM était encore
bien trop insuffisante, d’autre part, le scanner cérébral sans injection ne permet que
d’éliminer des pathologies telles que l’hydrocéphalie à pression normale, une
hémorragie cérébrale, ou encore un processus tumoral. La mise en évidence d’une
atrophie des lobes temporaux, et plus particulièrement au niveau des hippocampe
L’IRM cérébral permet en fait une visualisation précise des différentes régions du
cerveau, et une mesure du volume de certaines régions à l’aide de logiciels
spécifiques est possible aujourd’hui. Ainsi, les différentes études cliniques réalisées
dans ce domaine ont permis de définir des seuils de mesure pour distinguer des
sujets atteints d’une maladie d’Alzheimer, d’un MCI ou bien encore d’une maladie
d’Alzheimer à son stade de prodrome, des sujets sains de même âge. Une étude de
Visser par exemple a permis de retenir qu’une diminution du volume du gyrus
parahippocampique était un bon prédicteur d’une conversion de MCI en maladie
d’Alzheimer en 3 ans (Visser, Scheltens et al. 1999). Cependant l’étude ne rapportait
pas de spécificité de l’atrophie temporale médiale et l’auteur soulignait l’importance
de coupler cet examen avec les tests cognitifs afin d’améliorer la sensibilité et la
spécificité de la prédiction de conversion en maladie d’Alzheimer.
De la même manière, Gosche et collaborateur ont mis en évidence à l’aide de la Nun
Study une corrélation importante entre une diminution du volume des hippocampes
sur un examen IRM post mortem, et le stade Braak et Braak à l’examen
anatomopathologique (Gosche, Mortimer et al. 2002).
L’idéal est de pouvoir détecter une atrophie des régions hippocampiques chez des
sujets dont les troubles mnésiques sont mineurs, mais qui risquent de développer les
années suivantes une authentique maladie d’Alzheimer. C’est ce qu’on fait Visser et
collaborateurs et réalisant des mesures volumétriques par l’IRM chez une trentaine
de sujets de 50 ans ou plus, avec des troubles mnésiques qualifiés de mineurs
d’une maladie d’Alzheimer. Les travaux d’Apostolova ont permis de préciser encore
plus les régions de l’hippocampe utiles dans la prédiction d’une conversion de MCI
en maladie d’Alzheimer. Il s’agit de la région CA1 et de la zone subiculaire
(Apostolova, Dutton et al. 2006). Dickerson a montré une supériorité de la mesure du
volume du cortex entorhinal par rapport au volume des hippocampe pour la
conversion en maladie d’Alzheimer de sujets ayant une plainte de la mémoire légère,
sans syndrome démentiel (Dickerson, Goncharova et al. 2001).
Afin d’assurer une sensibilité et une spécificité correctes à la mise en évidence d’une
atrophie de l’hippocampe, ou des régions très voisines du cortex entorhinal, il faut
s’assurer au préalable de l’absence d’une ischémie bilatérale des hippocampes,
d’une encéphalite herpétique, d’une épilepsie temporale ou encore d’une sclérose
bilatérale des hippocampes. Cette démarche est effectuée en fonction du contexte
clinique avec l’aide d’une analyse du liquide cérébro-spinal, d’un
électro-encéphalogramme ou encore des mesures en IRM-T2.
d) L’imagerie cérébrale fonctionnelle : PET-scan et SPECT
Elle concerne principalement 2 techniques. Le PET-scan (Tomographie d’émission
par positron couplée au scanner) est réalisé avec une injection du
18-Fluorodeoxyglucose qui permet de mesurer le métabolisme du glucose et de
mesurer ainsi l’activité des neurones. Le SPECT (Single Photon Emission Computed
Tomography) permet de mesurer le flux sanguin grâce aux traceurs 99mTc-HMPAO
et 133Xe. Le PET-scan avec le 18-DFG montre chez les patients souffrant d’une
maladie d’Alzheimer, un hypométabolisme pariétal, temporal, et ce de façon
bilatérale (Coleman 2005). Cette technique, grâce à une automatisation des mesures
démence, et ce à un stade précoce. Une méta-analyse des études radio cliniques
réalisées avec le PET-scan, permet de retenir une sensibilité variant de 88% à 95%,
avec une spécificité de 62 à 74% (Patwardhan, McCrory et al. 2004). Pour la pratique
clinique, il faut sans doute tenir compte du niveau socioculturel des patients.
Cet examen d’imagerie fonctionnelle permet, grâce notamment à l’examen attentif
des aires corticales associatives visuelles, de faire le diagnostic différentiel de la
maladie d’Alzheimer avec la démence à corps de Léwy diffus, avec une sensibilité de
86 à 92% et une spécificité de 80 à 81% (Higuchi, Tashiro et al. 2000; Minoshima,
Foster et al. 2001). De la même manière avec les Démences Fronto-Temporales, la
sensibilité est de 78% et la spécificité de 71% (Koeppe, Gilman et al. 2005). Enfin, il
est possible de d’établir un diagnostic de « prodrome de maladie d’Alzheimer » chez
des patients se plaignant de troubles légers de la mémoire, avec une spécificité et
une sensibilité à plus de 90% si l’on intègre le score de performance des épreuves
de mémoire de rappel différé (Anchisi, Borroni et al. 2005).
Le SPECT n’offre à ce jour pas de résultats satisfaisants pour la pratique clinique. En
effet, les différentes études réalisées ne permettent pas d’obtenir une sensibilité et
une spécificité suffisantes. L’examen met en évidence une hypoperfusion
temporo-pariétale bilatérale chez les patients souffrant d’une maladie d’Alzheimer.
Des études très récentes ont permis la mise en évidence des plaques
Béta-amyloïdes ainsi que la protéine tau-phosphorylée dans le cerveau des malades
grâce au PET-scan. Small et collaborateurs ont réalisé un PET-scan avec une
MCI que chez les patients avec une maladie d’Alzheimer (n=25) (Small, Kepe et al.
2006). Les auteurs ont montré par cette étude une supériorité de cette technique par
rapport au PET-scan utilisant le 18-FDG.
e) Les biomarqueurs dans le liquide céphalo-rachidien
L’examen du LCR avait pour objectif d’éliminer des pathologies dans le cadre du
diagnostic différentiel de la maladie d’Alzheimer, notamment avec les maladies
infectieuses. La recherche a permis d’identifier des marqueurs des différents
processus de la maladie dans le système nerveux central. Le dosage de la protéine
amyloïde Béta-42 dans le LCR des patients atteints de la maladie d’Alzheimer
montre une diminution de sa concentration (Motter, Vigo-Pelfrey et al. 1995). Il est
également possible de doser la protéine tau « totale » ainsi que sa fraction
phosphorylée (Vandermeeren, Mercken et al. 1993; Ishiguro, Ohno et al. 1999;
Reisberg, Finkel et al. 2001). La protéine tau ainsi que la fraction phosphorylée de la
protéine tau sont élevées dans le LCR en cas de maladie d’Alzheimer (Buerger,
Zinkowski et al. 2002). Le diagnostic différentiel car dans les démences
fronto-temporales ainsi que les démences à corps de Léwy diffus, tout comme dans la
maladie d’Alzheimer la protéine amyloïde Béta-42 est diminuée, et la protéine tau
totale est augmentée, en cas de maladie de Creutzfeldt-Jakob, ce dernier dosage est
très élevé, et en cas de dépression, la protéine tau et la protéine amyloïde Béta-42
sont normales en terme de dosage dans le LCR (Winblad, Cummings et al. 2007)
(Blennow and Hampel 2003). Le dosage de la protéine tau phosphorylée dans le
LCR peut être particulièrement pertinent dans le diagnostic différentiel entre maladie
‘Alzheimer et les démences fronto-temporales (Buerger, Zinkowski et al. 2002). Le
des travaux réalisés sur ces bio markers. Ainsi, en cumulant les différentes études
cliniques, pour la protéine amyloïde Béta-42 la sensibilité est de 86% et la spécificité
est de 90% avec 600 patients atteints d’une maladie d’Alzheimer et 450 sujets
contrôle ; une augmentation du dosage de la protéine tau a une sensibilité de 81% et
une spécificité de 90% pour 2500 patients et 1400 sujets contrôles ; enfin une
augmentation de la protéine tau phosphorylée a une sensibilité de 80% et une
spécificité de 92% (Blennow and Hampel 2003). Combiner les dosages de la
protéine tau totale et de la protéine amyloïde Béta-42 dans le LCR permet d’atteindre
une sensibilité de l’ordre de 85% à 94% et une spécificité de 83 à 100% (Blennow
and Hampel 2003). Enfin, pour la détection des sujets avec un diagnostic de
« prodrome » de maladie d’Alzheimer, Hansson a rapporté une sensibilité supérieure
à 90% et une spécificité supérieure à 85% pour l’association des 3 anomalies :
diminution de la protéine amyloïde Béta-42, augmentation des protéines tau totale, et
fraction phosphorylée de tau (Hansson, Zetterberg et al. 2006).
f) Les troubles de la mémoire épisodique
Sans que l’on puisse strictement les intégrer dans les troubles cognitifs, ils
constituent pourtant l’un des troubles les plus caractéristiques de la maladie
d’Alzheimer. Ils sont très précoces et peuvent survenir des années avant l’apparition
d’autres signes cliniques qui permettront alors de poser un diagnostic de syndrome
démentiel. L’enjeu de la reconnaissance de ces troubles de la mémoire épisodique
poser le diagnostic de maladie d’Alzheimer probable, en l’absence de tout syndrome
démentiel.
Les troubles de la mémoire épisodique ne sont pas exclusifs de la maladie
d’Alzheimer. De même, d’autres types d’atteinte mnésique se rencontrent très
fréquemment au cours de la maladie d’Alzheimer.
La mémoire épisodique est typiquement celle qui permet de se mémoriser un
événement qui a concerné directement le sujet, sans que cela ne soit un souvenir
universel, contrairement à la mémoire sémantique. Il s’agit typiquement de la
mémoire qui permet de se souvenir la composition du dernier repas pris, des
circonstances de la dernière fête de famille, etc.
Plus particulièrement dans la mémoire épisodique, les tests de rappel différé se
soldant par une amnésie des mots ou une intrusion discriminent avec une grande
sensibilité (supérieure à 90%) une maladie d’Alzheimer très légère d’un sujet sain
(Welsh, Butters et al. 1991). Ces test permettent ainsi la détection d’une maladie
d’Alzheimer à son stade de prodrome dans plus de 80% des cas (Welsh, Butters et
al. 1991; Howieson, Dame et al. 1997; Grober, Lipton et al. 2000; Tierney, Yao et al.
2005). Ces tests permettent d’explorer l’encodage et le stockage, qui sont tous les 2
altérés relativement spécifiquement dans la maladie d’Alzheimer. Cependant, ces
tests nécessitent une attention correcte, ainsi que des stratégies de récupération
efficientes. Un défaut d’attention et une perte d’efficience des stratégies de
récupération peuvent être constatés lors du vieillissement normal, d’une dépression
(Fossati, Harvey et al. 2004), d’une démence fronto-temporale (Pasquier,
Grymonprez et al. 2001), ou encore de toute démence sous-cortico-frontale (Pillon,
Ainsi, ces tests sont complétés par un indiçage, qui va permettre à la fois de
contrôler l’encodage, et de faciliter la phase de récupération (Grober, Merling et al.
1997). Les troubles de la mémoire liés à la maladie d’Alzheimer sont caractérisés par
une absence de bénéfice à l’indiçage. Ces tests permettent de distinguer des
malades avec une maladie d’Alzheimer légère, de sujets sains avec une sensibilité
de 93% et une spécificité de 99% (Buschke, Sliwinski et al. 1997). Le diagnostic de
maladie d’Alzheimer au stade de prodrome est ainsi rendu possible par ces tests de
mémoire (Ivanoiu, Adam et al. 2005).
g) Révision des critères diagnostiques du NINCDS-ADRDA (2007)
Tout récemment une révision des critères NINCDS-ADRA a été proposée par un
groupe international d’experts, dans le cadre de la recherche (Dubois, Feldman et al.
2007). Cette révision a pour objectifs principaux de permettre d’asseoir un diagnostic
plus précoce et plus fiable, en intégrant la mise en évidence de troubles de la
mémoire spécifiques telles qu’une atteinte de la mémoire épisodique objectivée par
des tests (Grober, Buschke et al. 1988) (Dubois, Touchon et al. 2002). Outre ces
troubles de la mémoire, les anomalies paracliniques observées dans la maladie
d’Alzheimer sont intégrées dans les critères diagnostiques.
Enfin, cette proposition de révision incluse la définitions de syndromes correspondant
aux stades précoces de la maladie d’Alzheimer.
Il s’agit de :
• Maladie d’Alzheimer pré clinique : il s’agit de la longue période asymptomatique entre la survenue des premières lésions cérébrales et la
constatation des premiers symptômes de maladie d’Alzheimer. Les sujets
sont normaux avant de satisfaire les critères de maladie d’Alzheimer.
• « Déclin cognitif léger » ou MCI (Mild Cognitive Impairment) : Cette entité est caractérisée par une certaine variation dans ses définitions. Il s’agit le
plus souvent de l’apparition de symptômes subjectives de la mémoire ou
d’au moins une fonction cognitive, d’une altération objective des
performances de la mémoire ou de l’une des fonctions cognitives. En
général, il n’y a pas de perte d’autonomie pour les activités de la vie
quotidienne et les critères diagnostiques de démence ou de maladie
d‘Alzheimer ne sont pas satisfaits.
• Le MCI (Mild Cognitive Impairment) amnésique : il s’agit d’un « sous-type » de MCI, dans lequel seuls des troubles de la mémoire (symptômes
subjectifs et altération objective des performances) existent. Les fonctions
cognitives ne sont pas altérées et il n’y a pas de perte d’autonomie pour
les activités de la vie quotidienne.
La pertinence de cette révision de critères réside dans la possibilité d’intervention
thérapeutiques dans des stades plus précoces dans l’évolution des lésion, bien
avant d’une syndrome démentiel ne soit avéré par exemple.
Les critères de maladie d’Alzheimer probable sont :
1. Critère principal : Troubles de la mémoire épisodique précoces
a. Evolution progressive des troubles de la mémoire sur une période d’au
moins 6 mois, rapportée par le patient ou l’entourage, en début de
b. Mise en évidence par des tests d’une atteinte de la mémoire
épisodique (déficit en rappels et intrusions).
c. Les troubles de la mémoire épisodique peuvent être isolés ou associés
à une altération des fonctions cognitives.
2. Critères renforçant le diagnostic :
a. Atrophie des régions médiales des lobes temporaux mise en évidence
par IRM. Cette atrophie doit résulter d’évaluations qualitatives ou
quantitatives du volume du tissu cérébral des régions hippocampiques.
Le choix des régions étudiées peut varier. Par exemple, la mesure du
volume du cortex entorhinal semble plus performante qu’une simple
mesure du volume de l’hippocampe. Il faut exclure les autres causes
d’atrophie hippocampique que sont une ischémie bilatérale, une
sclérose hippocampique bilatérale, une encéphalite herpétique, et une
épilepsie temporale.
b. Anomalies du LCR (Liquide céphalo-rachidien) : Il s’agit de mettre en
évidence des anomalies reflétant l’agrégation de Béta-amyloïde dans
le système nerveux central, ainsi que l’hyper phosphorylation de la
protéine au intra neuronale. En raison d‘un manque important de
spécificité des anomalies rencontrées dans le LCR, il est préférable de
combiner les dosages de la Béta-amyloïde 42 et de la protéine tau
totale.
c. Anomalies métaboliques mises en évidence par imagerie cérébrale
fonctionnelle.
i. Réduction du métabolisme du glucose dans les régions
temporo-pariétales bilatérales par le PET scan. (tomographie
par émission de positrons). La distinction entre maladie
d’Alzheimer et démence vasculaire est difficile par cette
technique.
ii. Hypoperfusion temporo-pariétale bilatérale mise en évidence
par le SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography)
d. Mutation génétique familiale
i. Un cas de mutation découverte dans la famille d’un malade est
fortement prédictif d’une maladie d’Alzheimer en cas de troubles
de la mémoire épisodique tels que décrits en tant que critère
principal. Cette mutation peut exister sur 3 chromosomes. Le
chromosome 21 (codant pour le précurseur de la protéine
amyloïde), le chromosome 14 (pour la préséniline 1) et le
chromosome 1 ( pour la préséniline 2). L’idéal est bien sûr de
détecter la mutation chez le patient même.
Pour poser un diagnostic de maladie d’Alzheimer probable, il faut réunir le critère
principal (troubles de la mémoire épisodique précoces), et au moins l’un des 4
critères « renforçant » le diagnostic.
Critères d’exclusion
Il existe des critères d’exclusion. Il s’agit d’un début des troubles brutal, des
des signes extra-pyramidaux en début d’évolution. Parmi les autres troubles
précoces devant faire douter du diagnostic, les experts ont retenus des troubles
du comportement tels que l’euphorie, des signes psychotiques, une désinhibition,
des troubles visuospatiaux, des hallucinations, une fluctuation des troubles
cognitifs et des troubles du sommeil.
Une maladie cérébro-vasculaire suffisamment sévère pour expliquer les troubles
neuropsychiatriques, doit être exclue. Il en est de même pour un syndrome
confusionnel, une démence à corps de Léwy diffus.
Si ces critères étaient validés et retenus pour la recherche ou la clinique, cela
représenterait un changement considérable dans les pratiques. En effet,
l’introduction de critères neurobiologiques représente un progrès certain. De
plus, l’abandon de critères tels que le retentissement de la maladie sur les
5) Evolution de la maladie d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par une progression lente, régulière,
évoluant sur plusieurs années, et non létale. Cette progression lente et régulière
constitue un critère diagnostique du NINCDS-ADRDA, donc depuis bientôt 25
ans. Cependant, si ce critère est requis pour une maladie d’Alzheimer probable,
une atypie dans l’évolution, par exemple une phase de plateau puis progression
plus rapide, peut être observée et constitue également un critère diagnostique de
maladie d’Alzheimer possible, selon le même comité d’experts. Il s’agit d’une
maladie chronique, évoluant sur plusieurs années, probablement plus de 10 ans.
En réalité, comme nous l’avons évoqué plus haut, il existe une phase
asymptomatique, caractérisée par des anomalies paracliniques (imagerie
cérébrale IRM, analyses du liquide cérébro-spinal et imagerie fonctionnelle), et
par la progression des lésions intracérébrales de dégénérescence neurofibrilliaire
et de dépôts en plaque de substance amyloïde. L’apparition des lésions dans le
cerveau précède la phase symptomatique probablement de plusieurs années. La
maladie d’Alzheimer n’est pas directement létale. Cependant, lorsque l’évolution
de la maladie est très importante, avec un stade sévère et des complications
comme une dénutrition majeur, une perte de la marche et des troubles de la
déglutition, le décès est inéluctable. Par ailleurs, la maladie d’Alzheimer participe
à l’état fragile du sujet âgé polypathologique. Ainsi son espérance de vie est très
restreinte par rapport à la population de son âge sans pathologie.
Il est très difficile de définir les premiers signes cliniques de la maladie
d’Alzheimer. Strictement, jusqu’alors, on ne pouvait parler de maladie
diagnostiques internationaux en usage, c’est-à-dire à un stade de syndrome
démentiel. La progression de la maladie peut ainsi se décrire par l’évolution des
symptômes observés, tels que les troubles de la mémoire, les troubles
phasiques, les troubles des fonctions exécutives, les troubles praxiques et les
troubles gnosiques. La perte d’autonomie pour les activités de la vie quotidienne
est également l’un des éléments constitutifs du diagnostic et peut être décrite
également en considérant son évolution.
D’autres manifestations, que l’on pourrait nommer « complications » de la
maladie, sont plus souvent décrits comme des signes d’accompagnement et la
plupart d’entre eux ont été décrits comme pouvant pré-exister au syndrome
démentiel. Il s’agit des symptômes psychologiques et comportementaux appelés
autrefois « troubles du comportement », la dépression, individualisée le plus
souvent parmi les symptômes psychologiques et comportementaux, et la
dénutrition.
Les connaissances de l’évolution de tous ces signes dans l’histoire « naturelle »
de la maladie d’Alzheimer provient d’études réalisées principalement avant
l’avènement et la prescription large des médicaments anticholinestérasiques, au
milieu des années 90. en effet, même si ces médicaments sont uniquement
symptomatiques, et ont parfois une efficacité limités chez un patient donné, ils
sont prescrits pour la majorité des patients constituant les cohorte de maladie
d‘Alzheimer. Il existe en effet en général un biais de recrutement important dans
moins d’un malade sur 3 à la même époque en France bénéficiait d‘une telle
prescription.
L’une des cohorte nous renseignant probablement le mieux sur l’histoire naturelle
de la maladie d’Alzheimer est le CERAD (The Consortium to Establish a Registry
for Alzheimer's Disease) (Morris, Heyman et al. 1989). Il s’agit d’une cohorte
constituée par 22 centres hospitaliers des Etats-Unis d’Amérique entre 1986 et
1995. Plus de 1000 patients avec une maladie d’Alzheimer ont ainsi été recrutés,
et les patients ont ensuite été suivis annuellement, avec un examen clinique, des
tests neuropsychologiques, et pour certains une autopsie. La cohorte a pu être
comparée à des sujets sains de même âge (Mirra, Heyman et al. 1991; Welsh,
Butters et al. 1994; Gearing, Mirra et al. 1995; Ellis, Olichney et al. 1996).
Quarante pourcent des malades inclus étaient masculins, 17% avaient moins de
65 ans, 38% avaient entre 65 et 74 ans, et 45% de plus de 75 ans.
a) Les troubles cognitifs
L’évolution des troubles cognitifs était représentée par un déclin annuel moyen
de 3,6 ± 4,4 points de MMS. A l’inclusion le score moyen des patients était de 18,7 ± 4,5. L’évolution progressive de ces troubles cognitifs pouvaient faire supposer un déclin linéaire. En fait, il est vraisemblable que celui-ci s’accélère au
cours de l’évolution de la maladie d’Alzheimer. L’étude de Wilson et
collaborateurs illustre bien cette progression possible du déclin cognitif (Wilson,
Li et al. 2004). Les auteurs décrivent un déclin avec une composante linéaire,
d’autant plus importante que le sujet est jeune, et une composante «
non-linéaire », d’autant plus importante que le niveau d’instruction est plus élevé.
Ceci faisait dire à l’auteur que le déclin cognitif était d’autant plus prononcé que
précise rien concernant l’existence ou non d’un traitement spécifique, ni de la
période de recrutement des patients. Il est tout à fait possible que la majorité des
patients soient traités.
b) La perte d’autonomie pour les activités de la vie quotidienne
Le perte d’autonomie pour les activités de la vie quotidienne est plus difficile à
caractériser car elle dépend de l’outil utilisé l’évaluation. Il est admis que ce
déclin est progressif et total. Le malade évoluant ainsi d’une autonomie
complète, avant le diagnostic de syndrome démentiel, à une dépendance totale
pour toutes les activités. Ce déclin fonctionnel paraît assez étroitement lié au
déclin cognitif (Green, Mohs et al. 1993). La participation des comorbidités est
très vraisemblablement significative, même si très peu d’études ont été réalisées
à ce sujet (Lyketsos, Toone et al. 2005). L’interférence des troubles du
comportement sur les capacités à réaliser les activités de la vie quotidienne est
une hypothèse qui a suscité plusieurs études. Cependant, il semblerait que, une
ois les troubles cognitifs pris en compte, il n’y a pas de rôle significatif de ces
troubles du comportement dans le déclin fonctionnel (Green, Marin et al. 1999).
c) Mortalité
La survie des patients souffrant d’une maladie d’Alzheimer a longtemps été
considérée comme non modifiée par la maladie, mais une analyse sur les
données de la cohorte CERAD a pu objectiver au contraire une surmortalité
sévérité de la démence plus importante et une perte d’autonomie pour les
activités de la vie quotidienne plus prononcée.
d) L’institutionnalisation
L’institutionnalisation est également un événement attendu et logique dans
l’évolution naturelle de la maladie puisque le malade va perdre progressivement
puis complètement son autonomie pour les activités de la vie quotidienne. La
même cohorte CERAD a permis de réaliser une estimation de ce risque
d’institutionnalisation (Heyman, Peterson et al. 1997). En moyenne,
l’institutionnalisation des patients survenait un peu plus de 3 ans après l’inclusion
dans la cohorte, avec un délai plus court (2 ans) pour les hommes. Cependant, il
est très difficile de conclure sur ce sujet, puisque les auteurs ont retrouvé une
variabilité en fonction de stade de la maladie au moment de l’inclusion dans la
cohorte, et le choix de l’institutionnalisation dépend largement de la culture et des
conditions socio-économiques de l’entourage du patient et de son pays.
e) Dénutrition et perte de poids
L’une des complications marquantes de la maladie d’Alzheimer est la dénutrition
(Guyonnet, Nourhashemi et al. 1997; Gillette-Guyonnet, Nourhashemi et al.
2000; Guerin, Andrieu et al. 2005; Johnson, Wilkins et al. 2006). Les
mécanismes de cette perte de poids et de dénutrition ne sont pas bien connus à
ce jour. Plusieurs hypothèses sont avancées. La perte de poids semble liée au
fardeau vécu par l’aidant principal. Ainsi, il est possible que ces malades ne
bénéficient pas d’une alimentation optimale (Gillette-Guyonnet, Nourhashemi et
al. 2000). Il peut également s’agir d’un déséquilibre du métabolisme avec un
catabolisme accru. Enfin, une perte importante du poids a pu être liée à des
hospitalisation, une institutionnalisation, la survenue intercurrente d’une
comorbidité aiguë, ou encore une modification des conditions de vie du patient
(Guerin, Andrieu et al. 2005). Le rôle des traitement anticholinestérasiques n’est
pas clairement élucidé, même si à l’heure actuelle ils semblent limiter cette perte
de poids, tout en étant potentiellement anorexigènes. Enfin des travaux récents
ont pu mettre en évidence une perte de poids précédant de quelques années un
diagnostic de maladie d’Alzheimer (Johnson, Wilkins et al. 2006).Quoi qu’il en
soit, la prise en charge de ces patients doit inclure une éducation nutritionnelle
de l’entourage, et une surveillance spécifique du poids et du statut nutritionnel
dans le suivi de ces malades.
f) Les symptômes psychologiques et comportementaux
Les symptômes psychologiques et comportementaux ou troubles du
comportement sont très fréquents chez les patients atteints d’une maladie
d’Alzheimer (Tariot, Mack et al. 1995; Patterson, Mack et al. 1997; Aalten, de
Vugt et al. 2005). Ils sont très variés incluant ainsi les troubles de l’humeur
(dépression, apathie, euphorie), les troubles psychotiques (hallucinations, délire),
les comportements moteurs aberrants, l’agitation, l’agressivité, ou encore des
troubles dits végétatifs tels que les troubles du sommeil et les troubles de
l’appétit. Ils sont très variables tout au long de l’évolution de la maladie
d’Alzheimer mais les troubles de l’humeur semblent décroître au cours de
6) évaluation de la perte d’autonomie pour les activités
quotidiennes dans la maladie d’Alzheimer
La perte d’autonomie pour les activités de la vie quotidienne est caractéristique
de l’expression de la maladie d’Alzheimer. Toutefois, son évaluation est difficile
étant donnée la grande variété des activités quotidiennes selon la culture,
l’éducation, l’environnement social du malade. D’autre part, son évaluation est
nécessairement indirecte et le professionnel de santé devra évaluer les activités
réalisées en se basant le plus souvent sur l’interrogatoire, soit d’un membre de
l’entourage proche, soit du sujet lui-même, ce qui pose problème lorsque existent
des troubles cognitifs.
Une échelle idéale d’évaluation des activités de la vie quotidienne devra couvrir
autant que possible une variété importante d’activités, en nombre suffisamment
important afin d’avoir la meilleure idée possible de la vie quotidienne du malade,
et être sensible à une détérioration progressive, autant en début qu’en fin de
maladie d’Alzheimer, autrement dit, les premières activités perdues doivent
pouvoir être repérées, et lorsque l’essentiel des activités est perdu, les dernières
doivent continuer à être repérables et évaluables. Evidemment, comme dans
toutes les échelles ou outils utilisés en clinique, la reproductibilité doit être
satisfaisante, soit par le même évaluateur, soit par un évaluateur tiers.
Une quantité importante d’échelles ont été développées mais seules quelques
unes ont été largement utilisées. Nous allons les abordées ici en envisageant
une brève description de chacune d’entre elles.
L’ANAES, au travers de ses recommandations de 2000 pour le diagnostic de la
maladie d’Alzheimer, n’en propose que 2 l’ADL, ce sont les échelles ADL
et l’échelle IADL (Instrumental Activities of the Daily Living) de Lawton (Lawton
and Brody 1969). La réalisation de ces 2 échelles d’autonomie permet, outre
d’évaluer le degré d’autonomie du patient, d’évaluer le besoin en aides, surtout
quand la réalisation de ces échelles a lieu au domicile du patient par un
professionnel socio-sanitaire. Nous aborderons quelques échelles autres afin
d’illustrer la variété importante qui existe dans ces outils.
a) L’échelle de Katz
(Annexe 1)Elle permet l’évaluation facile de 6 activités décrites comme « élémentaires » de
la vie quotidienne. Il s’agit des capacités à manger seul, marcher, aller aux
toilettes, se laver seul, être continent et s’habiller. La réalisation de ces 6 activités
sans besoin d’aide définit l’autonomie et permet la cotation à « 1 » de chacune
de ces activités. La somme peut donc varier de 6 à 0, 0 signifiant une
dépendance totale pour chacune de ces activités. Une cotation intermédiaire
(« aide partielle ») pour chacune de ces activités engendre une cotation à 0,5.
Ces activités, sont en fait perdues assez tardivement dans la maladie
d’Alzheimer. L’échelle a été conçue pour les personnes âgées, afin d’évaluer
toute perte d’autonomie pour des activités, à l’origine d’une altération de la
qualité de vie. Elle peut être réalisée à l’aide d’un entretien avec l’aidant principal
ou avec un soignant quand le malade est institutionnalisé.
