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Erreurs médicamenteuses. Généralités et études de
différents cas : causes, conséquences et actions pour les
éviter
Sarah Do Sacramento
To cite this version:
Sarah Do Sacramento. Erreurs médicamenteuses. Généralités et études de différents cas : causes, conséquences et actions pour les éviter. Sciences pharmaceutiques. 2018. �dumas-01811943�
UNIVERSITE DE ROUEN
UFR DE MEDECINE ET DE PHARMACIE
Année 2017 - 2018
N°
THESE
pour le DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Présentée et soutenue publiquement le 13 mars 2018
par
Sarah DO SACRAMENTO
Née le 15 juillet 1991 à Saint Aubin les Elbeuf (76)
Erreurs médicamenteuses : Généralités et études de
différents cas : causes, conséquences et actions pour
les éviter
Directrice de thèse : Madame Sophie GONIDEC, Responsable
Assurance Qualité Produits commercialisés
Président du jury :
Monsieur Philippe VERITE, Responsable de la
filière Industrie
Membre du jury :
Madame Marie-Catherine CONCE-CHEMTOB,
Maître de conférences
Remerciements
A ma directrice de thèse, Madame Sophie Gonidec,
Mes premiers remerciements vont vers ma directrice de thèse Madame Sophie Gonidec, qui m’a accompagnée tout au long de cette thèse, en commençant par le choix du sujet. Elle m’a apporté de très précieux conseils et elle m’a été d’une très grande aide notamment grâce à ses nombreuses relectures. C’est un réel honneur pour moi qu’elle ait accepté d’être ma directrice de thèse. Je tiens également à la remercier pour tout les enseignements qu’elle transmet au quotidien : ce fût un réel plaisir de travailler à ses cotés et ce fût extrêmement enrichissant.
A Monsieur Philippe Vérité, président du jury,
Je tiens à remercier Monsieur Vérité pour sa disponibilité, ses conseils et pour le temps qu’il a consacré à la relecture de ma thèse.
A Madame Marie-Catherine Concé-Chemtob, membre du jury,
Je souhaite remercier Madame Concé-Chemtob d’avoir accepté d’être dans mon jury de thèse ainsi que pour ses enseignements durant ces années universitaires.
A toute l’équipe Assurance Qualité de Teva Santé,
Je souhaite remercier chacune des personnes du service Assurance Qualité de Teva pour leurs enseignements, leur dynamisme et leur bonne humeur au quotidien. Merci de m’avoir donné ma chance à la fois en tant qu’alternante mais également de m’avoir permise de poursuivre à vos cotés ces derniers mois.
A mes parents,
Merci à vous pour tout ce que vous m’avez apporté et tout ce que vous m’apportez au quotidien. Merci à vous pour l’éducation que vous m’avez donné, je ne serais pas ici sans vous. Merci à vous de m’avoir accompagnée et soutenue durant ces études ainsi que durant toutes les étapes vécues jusqu’ici ainsi que pour les prochaines. Je ne vous remercierais jamais assez. Que nous soyons toujours ensembles et réunit que dans des joies tous en bonne santé.
A ma grand-mère,
Merci à toi pour le bonheur que tu apportes ainsi que pour l’amour que tu nous portes. Merci à toi pour la magnifique enfance que j’ai eu à tes cotés et aux cotés de Papi. Que tu sois toujours à nos cotés en bonne santé.
A mes sœurs,
Rachel, merci à toi pour ta joie et ta bonne humeur au quotidien. Je te souhaite le meilleur, la réussite dans tous les domaines et dans le bon chemin. Que tu sois toujours là pour nous embellir et nous donner tes conseils beauté.
Nadège, merci à toi d’être toujours là à nos cotés ainsi que pour tes précieux conseils. Que tu réussisses tout ce que tu entreprends, tant sur le plan professionnel que personnel et que l’on entende que des bonnes nouvelles.
A ma tante,
Merci pour ton soutien quotidien et pour tout ce que tu as fait pour moi. Merci pour ton hospitalité, pour tes conseils. Que tu sois toujours là en bonne santé pour nous aiguiller et nous conseiller.
A mes « grands-frères »,
Benjamin, merci à toi pour tout ce que tu as pu faire pour moi. J’espère pouvoir un jour te le rendre. Que tu sois comblé dans tous les domaines et que l’on se retrouve bientôt à ton mariage.
David, merci également à toi pour tout ce que tu m’apporté. Qu’avec Lisa vous soyez les plus heureux des parents et qu’Ava, Liora et les jumeaux vous apportent que de la joie et des heureux évènements.
A mon mari,
Yoni, merci à toi pour la bonne humeur, la joie et les rires que tu m’apportes au quotidien. Merci de me soutenir dans toutes les actions que j’entreprends. Que nous soyons toujours les plus heureux et que notre vie soit une succession d’heureux évènements.
A mes copines,
Avec qui on a partagé de bons moments, de longs week-ends et de longues discussions. Que notre amitié perdure et que vous soyez toujours heureuses.
A toutes les personnes qui ont participées de près ou de loin à l’élaboration de cette thèse et qui m’ont permis d’être ici aujourd’hui.
A toutes les personnes que j’ai rencontrées durant ces études.
A toutes les personnes qui malheureusement sont partis trop tôt et qui ne sont plus avec nous aujourd’hui.
« L’Université de Rouen et l’UFR de Médecine et de Pharmacie de Rouen n’entendent donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans
cette thèse. Ces opinions sont propres à leurs auteurs. »
Liste actualisée des enseignants-chercheurs de l’UFR de
Médecine et de Pharmacie de Rouen
ANNEE UNIVERSITAIRE 2017 - 2018 U.F.R. SANTÉ DE ROUEN
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DOYEN : Professeur Pierre FREGER
ASSESSEURS : Professeur Michel GUERBET Professeur Benoit VEBER Professeur Pascal JOLY
Professeur Stéphane MARRET
PROFESSEURS DES UNIVERSITES – PRATICIENS HOSPITALIERS
Mr Frédéric ANSELME HCN Cardiologie Mme Gisèle APTER Havre Pédopsychiatrie Mme Isabelle AUQUIT AUCKBUR HCN Chirurgie plastique Mr Fabrice BAUER HCN Cardiologie
Mme Soumeya BEKRI HCN Biochimie et biologie moléculaire Mr Ygal BENHAMOU HCN Médecine interne
Mr Jacques BENICHOU HCN Bio statistiques et informatique médicale Mr Olivier BOYER UFR Immunologie
Mme Sophie CANDON HCN Immunologie
Mr François CARON HCN Maladies infectieuses et tropicales Mr Philippe CHASSAGNE (détachement) HCN Médecine interne (gériatrie) – Détachement Mr Vincent COMPERE HCN Anesthésiologie et réanimation chirurgicale Mr Jean-Nicolas CORNU HCN Urologie
Mr Antoine CUVELIER HB Pneumologie
Mr Pierre CZERNICHOW (surnombre) HCH Epidémiologie, économie de la santé Mr Jean-Nicolas DACHER HCN Radiologie et imagerie médicale
Mr Stéfan DARMONI HCN Informatique médicale et techniques de communication Mr Pierre DECHELOTTE HCN Nutrition
Mr Stéphane DERREY HCN Neurochirurgie Mr Frédéric DI FIORE CB Cancérologie
Mr Fabien DOGUET HCN Chirurgie Cardio Vasculaire
Mr Jean DOUCET SJ Thérapeutique - Médecine interne et gériatrie Mr Bernard DUBRAY CB Radiothérapie
Mr Philippe DUCROTTE HCN Hépato-gastro-entérologie
Mr Frank DUJARDIN HCN Chirurgie orthopédique - Traumatologique
Mr Fabrice DUPARC HCN Anatomie - Chirurgie orthopédique et traumatologique Mr Eric DURAND HCN Cardiologie
Mr Bertrand DUREUIL HCN Anesthésiologie et réanimation chirurgicale Mme Hélène ELTCHANINOFF HCN Cardiologie
Mr Manuel ETIENNE HCN Maladies infectieuses et tropicales Mr Thierry FREBOURG UFR Génétique
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Mme Priscille GERARDIN HCN Pédopsychiatrie M. Guillaume GOURCEROL HCN Physiologie Mr Dominique GUERROT HCN Néphrologie Mr Olivier GUILLIN HCN Psychiatrie Adultes Mr Didier HANNEQUIN HCN Neurologie Mr Fabrice JARDIN CB Hématologie Mr Luc-Marie JOLY HCN Médecine d’urgence Mr Pascal JOLY HCN Dermato – Vénéréologie Mme Bouchra LAMIA Havre Pneumologie
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Mme Véronique MERLE HCN Epidémiologie
Mr Pierre MICHEL HCN Hépato-gastro-entérologie M. Benoit MISSET HCN Réanimation Médicale Mr Jean-François MUIR (surnombre) HB Pneumologie Mr Marc MURAINE HCN Ophtalmologie
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Mr Christian PFISTER HCN Urologie
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MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES – PRATICIENS HOSPITALIERS Mme Noëlle BARBIER-FREBOURG HCN Bactériologie – Virologie Mme Carole BRASSE LAGNEL HCN Biochimie
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Mr Serge JACQUOT UFR Immunologie
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PROFESSEUR AGREGE OU CERTIFIE
Mr Thierry WABLE UFR Communication Mme Mélanie AUVRAY-HAMEL UFR Anglais
PROFESSEURS
Mr Thierry BESSON Chimie Thérapeutique Mr Roland CAPRON (PU-PH) Biophysique
Mr Jean COSTENTIN (Professeur émérite) Pharmacologie Mme Isabelle DUBUS Biochimie Mr Loïc FAVENNEC (PU-PH) Parasitologie Mr Jean Pierre GOULLE (Professeur émérite) Toxicologie Mr Michel GUERBET Toxicologie Mme Isabelle LEROUX - NICOLLET Physiologie Mme Christelle MONTEIL Toxicologie Mme Martine PESTEL-CARON (PU-PH) Microbiologie Mr Rémi VARIN (PU-PH) Pharmacie clinique Mr Jean-Marie VAUGEOIS Pharmacologie Mr Philippe VERITE Chimie analytique
MAITRES DE CONFERENCES
Mme Cécile BARBOT Chimie Générale et Minérale Mr Jérémy BELLIEN (MCU-PH) Pharmacologie
Mr Frédéric BOUNOURE Pharmacie Galénique Mr Abdeslam CHAGRAOUI Physiologie Mme Camille CHARBONNIER (LE CLEZIO) Statistiques Mme Elizabeth CHOSSON Botanique
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Mr Eric DITTMAR Biophysique Mme Nathalie DOURMAP Pharmacologie Mme Isabelle DUBUC Pharmacologie Mme Dominique DUTERTE- BOUCHER Pharmacologie Mr Abdelhakim ELOMRI Pharmacognosie Mr François ESTOUR Chimie Organique Mr Gilles GARGALA (MCU-PH) Parasitologie
Mme Nejla EL GHARBI-HAMZA Chimie analytique Mme Marie-Laure GROULT Botanique
Mr Hervé HUE Biophysique et mathématiques Mme Laetitia LE GOFF Parasitologie – Immunologie Mme Hong LU Biologie
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Mme Anaïs SOARES Bactériologie ATTACHES TEMPORAIRES D’ENSEIGNEMENT ET DE RECHERCHE
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PROFESSEUR
Mr Jean-Loup HERMIL (PH-PH) UFR Médecine générale
MAITRE DE CONFERENCE
Mr Matthieu SCHUERS (MCU-PH) UFR Médecine générale PROFESSEURS ASSOCIES A MI-TEMPS – MEDECINS GENERALISTE
Mr Emmanuel LEFEBVRE UFR Médecine Générale Mme Elisabeth MAUVIARD UFR Médecine générale Mr Philippe NGUYEN THANH UFR Médecine générale Mme Marie Thérèse THUEUX UFR Médecine générale
MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE A MI-TEMPS – MEDECINS GENERALISTES Mr Pascal BOULET UFR Médecine générale Mr Emmanuel HAZARD UFR Médecine Générale Mme Marianne LAINE UFR Médecine Générale Mme Lucile PELLERIN UFR Médecine générale Mme Yveline SEVRIN UFR Médecine générale
PROFESSEURS
Mr Serguei FETISSOV (med) Physiologie (ADEN) Mr Paul MULDER (phar) Sciences du Médicament Mme Su RUAN (med) Génie Informatique
MAITRES DE CONFERENCES
Mr Sahil ADRIOUCH (med) Biochimie et biologie moléculaire (Unité Inserm 905) Mme Gaëlle BOUGEARD-DENOYELLE (med) Biochimie et biologie moléculaire (UMR 1079) Mme Carine CLEREN (med) Neurosciences (Néovasc)
M. Sylvain FRAINEAU (med) Physiologie (Inserm U 1096)
Mme Pascaline GAILDRAT (med) Génétique moléculaire humaine (UMR 1079) Mr Nicolas GUEROUT (med) Chirurgie Expérimentale
Mme Rachel LETELLIER (med) Physiologie
Mme Christine RONDANINO (med) Physiologie de la reproduction Mr Antoine OUVRARD-PASCAUD (med) Physiologie (Unité Inserm 1076) Mr Frédéric PASQUET Sciences du langage, orthophonie Mme Isabelle TOURNIER (med) Biochimie (UMR 1079)
CHEF DES SERVICES ADMINISTRATIFS : Mme Véronique DELAFONTAINE
HCN - Hôpital Charles Nicolle HB - Hôpital de BOIS GUILLAUME
CB - Centre Henri Becquerel CHS - Centre Hospitalier Spécialisé du Rouvray CRMPR - Centre Régional de Médecine Physique et de Réadaptation SJ – Saint Julien Rouen
Table des matières
Table des matières
Remerciements ... 2 Liste actualisée des enseignants-chercheurs de l’UFR de Médecine et de Pharmacie de Rouen ... 6 Table des matières ... 15 Table des tableaux ... 17 Table des figures ... 18 Table des abréviations ... 21 Introduction ... 22 1. Généralités sur les erreurs médicamenteuses ... 23 1.1. Définitions et types d’erreurs médicamenteuses ... 23 1.2. Les erreurs médicamenteuses en France ... 25 1.3. Les causes des erreurs médicamenteuses ... 26 1.4. Les conséquences des erreurs médicamenteuses ... 29 1.5. La gestion des erreurs médicamenteuses par l'ANSM et par le site exploitant ... 32 2. Etudes de différents cas d'erreurs médicamenteuses ... 37 2.1. Erreurs médicamenteuses liées aux articles de conditionnement ... 37 2.1.1. Généralités sur les articles de conditionnement ... 37 2.1.2. Etude de cas : le Keppra® ... 41 2.1.3. Les conséquences pour le patient ... 41 2.1.4. Les actions mises en place par l'ANSM et le laboratoire pharmaceutique ... 42 2.2. Erreurs médicamenteuses liées à des changements réglementaires sur le médicament ... 46 2.2.1. Les variations réglementaires ... 46 2.2.2. Etude de cas : le Sinemet® ... 47 2.2.3. Les conséquences pour le patient ... 48 2.2.4. Les actions mises en place par les laboratoires ... 49 2.3. Erreurs médicamenteuses liées aux dispositifs d'administration ... 51 2.3.1. Généralités sur les dispositifs d'administration ... 51 2.3.2. Etude de cas : l’exemple de l’Uvestérol® ... 54 2.3.3. Les conséquences pour le patient ... 56
2.3.4. Les actions mises en place par l'ANSM et le laboratoire pharmaceutique ... 57 2.4. Erreurs médicamenteuses liées à la forme pharmaceutique du médicament ... 65 2.4.1. Généralités sur les formes pharmaceutiques ... 65 2.4.2. Etude de cas : Le changement de couleur des gélules de Duloxétine Mylan ... 67 2.4.2.1. Description du cas ... 67 2.4.2.2. Les conséquences pour le patient ... 68 2.4.2.3. Les actions mises en place par l’ANSM et le laboratoire pharmaceutique ... 69 2.4.3. Etude de cas : le changement de couleur des patchs de Durogesic® ... 71 2.4.3.1. Description du cas ... 71 2.4.3.2. Les conséquences pour le patient ... 72 2.4.3.3. Les actions mises en place par l’ANSM et le laboratoire pharmaceutique ... 72 2.5. Les erreurs médicamenteuses liées à des spécialités avec des dénominations et DCI proches ... 78 2.5.1. Le choix des noms des princeps et des dénominations communes internationales ... 78 2.5.2. Etude de cas : l’exemple du Spasfon® et du Stablon® ... 79 2.5.3. Les conséquences pour le patient ... 82 2.5.4. Les actions mises en place par l’ANSM ... 82 Conclusion ... 85 Bibliographie ... 86 Annexes ... 95 SERMENT DE GALIEN ... 105
Table des tableaux
Tableau 1 : Caractérisation des erreurs médicamenteuses selon la gravité des conséquences cliniques pour le patient selon la Société Française de Pharmacie Clinique.
Tableau 2 : Recommandation à respecter afin de limiter les erreurs médicamenteuses liées aux dispositifs d’administration.
Tableau 3 : Tableau comparatif des différentes propriétés du Spasfon® et le Stablon®.
Table des figures
Figure 1 : Les étapes du traitement des signalements des erreurs médicamenteuses. Figure 2 : Image du recto du conditionnement secondaire de l’Amoxicilline Teva 500 mg gélule annoté.
Figure 3 : Image du verso du conditionnement secondaire de l’Amoxicilline Teva 500 mg gélule annoté.
Figure 4 : Image des tranches du conditionnement secondaire de l’Amoxicilline Teva 500 mg gélule annoté.
Figure 5 : Extrait d’une photo de l’ancien packaging du Lévétiracétam 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion d’un laboratoire pharmaceutique.
Figure 6 : Extrait d’une photo du nouveau packaging du Lévétiracétam 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion d’un laboratoire pharmaceutique.
Figure 7 : Image d’une ampoule de Adrenaline Aguettant® injectable.
Figure 8 : Exemple d'étiquetage devant être apposé sur un petit conditionnement de solution injectable suite à l'harmonisation des étiquetages par l'ANSM.
Figure 9 : Processus ayant pour objectif de réaliser un changement de nom d’un médicament.
Figure 10 : Photo de l’ancien article de conditionnement secondaire du Carbidopa/Levodopa Teva LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongé.
Figure 11 : Photo du nouvel article de conditionnement secondaire du Levodopa/Carbidopa Teva LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongé.
Figure 12 : Exemple de sirop utilisant un gobelet doseur : le Toplexil®.
Figure : 13 Exemple de seringue graduée en dose/poids retrouvée au sein du Doliprane® Sirop administré aux enfants.
Figure 14 : Cuillère mesure retrouvée servant à administrer l’antibiotique Clamoxyl® suspension buvable.
Figure 16 : Exemple de flacon compte-gouttes.
Figure 17 : Image de la spécialité Uvestérol® 1500 UI/mL, solution buvable : conditionnements primaires (flacons), conditionnements secondaires et pipettes. Figure 18 : Image de la spécialité Uvestérol® 5000 UI/mL, solution buvable : conditionnements primaires (flacons), conditionnements secondaires et pipettes. Figure 19 : Photos du packaging et de la pipette d’administration de la spécialité Doliprane® 2,4%, suspension buvable.
Figure 20 : Photo du packaging d’Amoxicilline/Acide clavulanique Teva 100 mg/12,5 mg Enfants, poudre pour suspension buvable.
Figure 21 : Photo de l’article de conditionnement secondaire et des composants du Cefpodoxime Enfants et nourrissons Teva 40 mg/5 ml poudre pour suspension buvable.
Figure 22 : Affiche « Ne vous mélangez pas les pipettes » publiée par l’ANSM en 2013.
Figure 23 : Photo d’un comprimé d’Acétylleucine 500 mg Mylan, d’un comprimé pelliculé de Spiramycine/Métronidazole 1,5 MUI/250 mg Teva et d’une gélule de Lopéramide 2 mg Teva.
Figure 24 : Image d’une gélule de Duloxétine Mylan 60 mg.
Figure 25 : Image d’une boite et d’un blister de Doliprane® 500 mg, gélule.
Figure 26 : Images des différentes gélules de Doliprane® 500 mg, Duloxétine Mylan 30 mg et 60 mg, Duloxétine Mylan Pharma 30 mg et 60 mg ainsi que Cymbalta® 30 mg et 60 mg montrant les ressemblances entre ces gélules.
Figure 27 : Images des nouveaux dispositifs transdermiques de Durogesic® suite au changement d’aspect visuel.
Figure 28 : Dépliant « Patch : outil d’aide au suivi du traitement » élaboré par l’ANSM.
Figure 29 : Photos des packagings des spécialités Spasfon® comprimé et Stablon® comprimé.
Figure 30 : Photos des blisters des Spasfon® comprimé et Stablon® comprimé. Figure 31 : Photos des packagings des spécialités Previscan® comprimé et Permixon® gélule.
Figure 32 : Photos des blisters des spécialités Previscan® comprimé et Permixon® gélule.
Table des abréviations
AAQTE : l’Association d’Assurance Qualité en Thérapeutique et Evaluation AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
ANSES : Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé ATC : anatomique, thérapeutique et chimique
BAT : Bon A Tirer
CREM : Comité de coordination des Risques d’Erreurs Médicamenteuses CRPV : Centres Régionaux de Pharmacovigilance
CSP : Code la Santé Publique
DEDIM : Direction de l'Evaluation des Dispositifs Médicaux DCI : dénomination commune internationale
EMA : Agence Européenne du Médicament ES : Etablissement de Santé
HAS : Haute Autorité de Santé InVS : Institut de Veille Sanitaire
IRM : Imagerie par résonance magnétique LP : Libération Prolongée
OMS : Organisation Mondiale de la Santé RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit SA : Substance Active
SFPC : Société Française de Pharmacie Clinique
Introduction
Le médicament est au cœur du système de santé. Celui-ci doit répondre à de nombreuses exigences au moment de son évaluation afin d’obtenir son Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) mais il est également surveillé en continu après sa commercialisation notamment par les autorités de santé (1).
Malgré ces exigences et cette surveillance, des erreurs médicamenteuses peuvent se produire. Les erreurs médicamenteuses peuvent avoir diverses origines. Elles peuvent être dues aux patients, aux professionnels de santé (pharmaciens, médecins, infirmiers …), mais elles peuvent être dues également au médicament lui même. Des éléments tels que la dénomination du médicament, le packaging ou encore les composants peuvent provoquer des erreurs médicamenteuses.
Tout au long de cette thèse, nous allons étudier différents cas d’erreurs médicamenteuses en se focalisant sur quelques erreurs médicamenteuses où le milieu de l’industrie pharmaceutique ainsi que les autorités de santé peuvent jouer un rôle d’amélioration et de prévention. Nous aborderons dans un premier temps des généralités concernant les erreurs médicamenteuses puis dans un second temps nous allons étudier plusieurs cas d'erreurs médicamenteuses ainsi que les actions mises en place afin de les éviter.
1. Généralités sur les erreurs médicamenteuses
1.1. Définitions et types d’erreurs médicamenteuses
L’erreur médicamenteuse est, d'une part, définie dans les textes réglementaires et d'autre part, définie par plusieurs entités qui proposent différentes définitions plus ou moins complètes.
Selon le Code la Santé Publique (CSP), l'erreur médicamenteuse est une erreur non intentionnelle d'un professionnel de santé, d'un patient ou d'un tiers, selon le cas, survenue au cours du processus de soin impliquant un médicament ou un produit de santé mentionné à l'article R. 5121-150 du CSP, notamment lors de la prescription, de la dispensation ou de l'administration » (art. R. 5121-152 du CSP). (2)
L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) définit l’erreur thérapeutique comme « tout événement fortuit survenant à un niveau quelconque dans le circuit qui va de la fabrication, à la prescription et à l’administration des médicaments et incluant les erreurs causées par tout acte de soin, qu’il soit médicamenteux, chirurgical ou de diagnostic ». Le terme fortuit met en avant le caractère inattendu de l’événement. (1) En France, l’Association d’Assurance Qualité en Thérapeutique et Evaluation (AAQTE) définit l’erreur médicamenteuse comme « tout événement iatrogène médicamenteux évitable, potentiel ou avéré, résultant d’un dysfonctionnement non intentionnel dans l’organisation de la prise en charge thérapeutique du patient. De tels événements peuvent s’avérer secondaires à la prescription ; la communication des ordonnances ; l’étiquetage des médicaments, leur emballage et leur dénomination ; leur préparation, leur délivrance et leur dispensation ; leur administration par un professionnel de santé ; l’information et l’éducation du patient ; le suivi thérapeutique ainsi que les modalités d’utilisation ». (1)
La Société Française de Pharmacie Clinique a proposé une définition complète à l’occasion de la sortie du Dictionnaire français de l’erreur médicamenteuse : « L’erreur médicamenteuse est un écart par rapport à ce qui aurait dû être fait au cours de la prise en charge thérapeutique médicamenteuse du patient. L’erreur médicamenteuse est l’omission ou la réalisation non intentionnelle d’un acte relatif à
un médicament, qui peut être à l’origine d’un risque ou d’un événement indésirable pour le patient. Par définition, l’erreur médicamenteuse est évitable car elle manifeste ce qui aurait dû être fait et qui ne l’a pas été au cours de la prise en charge thérapeutique médicamenteuse d’un patient. L’erreur médicamenteuse peut concerner une ou plusieurs étapes du circuit du médicament, telles que : sélection au livret du médicament, prescription, dispensation, analyse des ordonnances, préparation galénique, stockage, délivrance, administration, information, suivi thérapeutique ; mais aussi ses interfaces, telles que les transmissions ou les transcriptions ». (1)
Un groupe de travail mis en place à l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM) dans le cadre du groupe plénier de réflexion sur les erreurs médicamenteuses évitables, a proposé une définition simplifiée : « Dans le domaine de la santé, l’erreur médicamenteuse est l'omission ou la réalisation non intentionnelle d'un acte survenu au cours du processus de soins impliquant un médicament, qui peut être à l’origine d’un risque ou d’un événement indésirable pour le patient. Commentaires : L’analyse a posteriori de l’erreur permettra de la caractériser et de la qualifier par sa nature, son type, la gravité de ses conséquences cliniques pour le patient, l’étape de réalisation dans la chaîne de soins. L’erreur peut trouver sa source dans une mauvaise conception du médicament et de l’information qui lui est relative (confusion de dénomination, conditionnement inadapté, problème d’étiquetage ou de notice d’information, etc.), ou dans l’organisation systémique du processus de prise en charge thérapeutique du patient (organisation du circuit du médicament, facteurs humains, facteurs environnementaux, pratiques professionnelles, etc.) ». Ce groupe a par ailleurs revu la définition du mésusage en ajoutant la notion d’intentionnalité : « Utilisation intentionnelle d’un médicament, non conforme aux mentions légales du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP), aux référentiels institutionnels, aux recommandations des sociétés savantes, ou non étayée par des données scientifiques établies. Commentaires : Le mésusage est un acte volontaire sans intention de nuire mais pour lequel la probabilité d’un bénéfice pour le patient est incertaine. ». (1)
Trois types d’erreurs médicamenteuses sont définis (1) :
• L’erreur médicamenteuse avérée : elle correspond en l’administration au patient d’un médicament erroné, d’une dose incorrecte, par une mauvaise voie, ou selon un mauvais schéma thérapeutique, etc ;
• L’erreur médicamenteuse est potentielle si elle est interceptée avant l’administration du produit au patient ;
• L’erreur médicamenteuse latente (ou risque d’erreur) : il s’agit d’une observation témoignant d’un danger potentiel pour le patient.
1.2. Les erreurs médicamenteuses en France
Depuis la mise en place du Guichet des Erreurs Médicamenteuses par l'ANSM en 2005, le nombre d'erreurs médicamenteuses déclarées ne cesse d'augmenter d'année en année. En effet, entre 2005 et 2016, le nombre d'erreurs médicamenteuses déclarées a été multiplié par plus de 23 : 102 erreurs médicamenteuses ont été déclarées en 2005 contre 2414 en 2016. Cette augmentation s'explique par une communication de l'ANSM auprès des professionnels de santé ayant pour but d'informer de l'existence du Guichet des Erreurs Médicamenteuses et donc d'une sensibilisation accrue des professionnels de santé face au risque d’erreurs médicamenteuses (1), (3) et (51).
Les signalements d'erreurs médicamenteuses proviennent principalement d'établissement de santé (67%) notamment des centres régionaux de Pharmacovigilance (CRPV) (52%). Une forte augmentation des signalements provenant des laboratoires pharmaceutiques est perçue : en 2005, uniquement 4 notifications ont été enregistrées alors que 675 signalements sont parvenus à l'ANSM en 2016 (3) et (51).
En ce qui concerne la profession des signalants, ce sont majoritairement les médecins (48.9%) et pharmaciens (40,7%) exerçant en établissement de santé qui déclarent les erreurs médicamenteuses. Une augmentation du nombre d'infirmiers signalant les erreurs médicamenteuses est notée (3).
Les erreurs médicamenteuses sont majoritairement déclarées au Guichet des Erreurs Médicamenteuses (51,8%) ou au département de Pharmacovigilance (30,7%) (3).
L’ANSM a mis en place une fiche de signalement permettant à toute personne de transmettre une erreur médicamenteuse (Annexe 1). Les signalements sont transmis au Guichet des Erreurs Médicamenteuses principalement par mail (66,5%), fax ou voie postale à l’ANSM (1) et (3).
De plus, depuis mars 2017, l’ANSM a mis en place un site internet (www.signalement-sante.gouv.fr) permettant, aux professionnels de santé et aux patients, de déclarer très facilement tout événement sanitaire indésirable ceux-ci incluant les cas erreurs médicamenteuses.
Tout signalement de risque d’erreur médicamenteuse, d’erreur potentielle ou d’erreur avérée sans effet indésirable, inhérent au(x) médicament(s) peut être transmis directement au Guichet Erreurs Médicamenteuses (1).
Cependant, les signalements d'erreurs médicamenteuses ayant entraîné un effet indésirable doivent suivre le système de Pharmacovigilance et faire l'objet d'une déclaration auprès du Centre Régional de Pharmacovigilance concerné (1).
Parmi les erreurs médicamenteuses signalées, 57,6% sont des erreurs avérées dont 31,4% ont entrainé un effet indésirable. 6,7% des erreurs signalées sont des erreurs potentielles et 35,7% représentent des risques d'erreur médicamenteuse.
1.3. Les causes des erreurs médicamenteuses
Les causes des erreurs médicamenteuses sont très variées : il s’agit majoritairement de confusions ou de risques de confusion entre des spécialités conditionnées sous forme d’ampoules de solution injectable, mais aussi entre des comprimés. Les autres causes sont principalement des défauts d’information (ex : informations manquantes, mentions erronées), des défauts de conditionnement (ex : inadaptation aux pratiques), d'étiquetage (ex : similitude d’étiquetage entre deux spécialités), et des similitudes de noms commerciaux (ex : risque de confusion par similitude entre
deux noms de spécialités : des cas ont été rapportés concernant les spécialités Lamictal® et Lamisil® par exemple) ou de dénominations communes, et quelques cas de défauts de qualité. Près du tiers des cas s’avère être des erreurs de pratique impliquant le professionnel de santé, dont l’essentiel correspond à des erreurs d’inattention, parfois liées à des circonstances particulières (exemple : contexte d’urgence), ou des erreurs d’utilisation par le patient (1) et (4).
Suite aux différents signalements rapportant des erreurs de pratique, l'ANSM a identifié plusieurs causes possibles d'erreurs médicamenteuses (organisationnelles,
humaines, techniques ou logistiques …) sous-jacentes souvent associées (1) :
• erreurs de prescription :
o erreurs en relation avec les logiciels de prescription informatisée o méconnaissance des médicaments
• erreurs de délivrance :
o conseil inadapté, inapproprié
o mauvaise lecture de l’ordonnance sans confirmation auprès du médecin
o erreurs de sélection, soit par confusion de nom, soit en raison du mode de rangement des médicaments dans les officines de ville
o erreurs de substitution par méconnaissance de la liste des génériques • erreurs de préparation :
o erreurs de reconstitution
o erreurs de préparation des seringues • erreurs d’administration :
o erreurs de sélection du produit (plateaux d’anesthésie, médicaments préparés à l’avance, armoire à pharmacie)
o erreurs de lecture ou d’interprétation de l’étiquetage (représentent environ 10% des signalements (1))
o erreurs de lecture ou d’interprétation de l’ordonnance o mauvaise programmation des dispositifs d’administration o erreurs de patient
o erreurs de préparation des semainiers o erreurs de manipulation
• erreurs de suivi thérapeutique :
o méconnaissance des conditions de suivi thérapeutique o manque de temps.
Une analyse similaire a été faite pour les erreurs d’utilisation par le patient et met en avant (1) et (3) :
• des problèmes de rangement des médicaments (médicament dangereux laissé à portée des enfants, etc.),
• l’absence de lecture de la notice (en particulier de la posologie ou du mode d’administration) et de l’étiquetage,
• les erreurs de lecture ou d’interprétation des ordonnances par les patients (posologie, voie d’administration, incompréhension de l’arrêt d’un médicament…),
• les erreurs d’utilisation des dispositifs d’administration (utilisation d’un dispositif ne correspondant pas à la spécialité, erreur de volume prélevé…), • des problèmes de préparation de pilulier à domicile,
• des problèmes de conservation des médicaments, d‘utilisation de médicaments périmés.
L’erreur peut donc trouver sa source (4) :
o dans une mauvaise conception du médicament et de l’information qui lui est
relative (confusion de dénomination, conditionnement inadapté, problème d’étiquetage ou de notice d’information, etc.),
o dans le dysfonctionnement de l’organisation systémique du processus de
prise en charge thérapeutique du patient (organisation du circuit du médicament, facteurs humains, facteurs environnementaux, pratiques professionnelles, etc.).
Selon une étude réalisée par l'ANSM, la majorité des erreurs médicamenteuses est due aux similitudes de conditionnements et d'étiquetages (32,3%) ainsi qu'aux erreurs de pratique (29,6%) (3).
Ces données sont renforcées par le fait que les natures des erreurs médicamenteuses sont principalement des erreurs de médicaments (40,9%) ainsi que des erreurs de posologie ou de concentration (22,8%) (3).
De plus, les erreurs médicamenteuses se produisent essentiellement lors de l'administration du médicament (57,1%) (1).
1.4. Les conséquences des erreurs médicamenteuses
Les erreurs médicamenteuses peuvent avoir également d'éventuelles conséquences sur les patients.
La Société Française de Pharmacie Clinique (SFPC) a défini 9 catégories pour décrire la gravité des conséquences des erreurs médicamenteuses (Tableau 1) : de la catégorie A à la catégorie I qui correspond à la gravité maximale (5) et (52).
Catégorie A circonstance ou événement susceptibles de provoquer une erreur Catégorie B une erreur s’est produite, mais le médicament n’est pas parvenu
jusqu’au patient
Catégorie C une erreur s’est produite jusqu’au patient, sans dommage pour le patient
Catégorie D une erreur s’est produite et a provoqué une surveillance accrue pour
le patient mais sans dommage pour le patient
Catégorie E une erreur s’est produite et a motivé un traitement ou une
intervention en provoquant un préjudice temporaire au patient
Catégorie F une erreur s’est produite en entraînant ou en allongeant un séjour
hospitalier et en provoquant un préjudice temporaire au patient
Catégorie G une erreur s’est produite et a provoqué un préjudice permanent au patient
Catégorie H une erreur s’est produite et a provoqué un accident mettant en jeu le pronostic vital du patient
Catégorie I une erreur s’est produite et a provoqué le décès du patient
Tableau 1 : Caractérisation des erreurs médicamenteuses selon la gravité des conséquences cliniques pour le patient selon la Société Française de Pharmacie Clinique
Une erreur médicamenteuse peut donc provoquer : • des surdosages,
• des sous-dosages,
• des interactions médicamenteuses, • …
• et donc conduire à des effets indésirables.
L'effet indésirable est défini dans le Code de la Santé Publique et répond à la définition suivante « Réaction nocive et non voulue à un médicament, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d'une fonction physiologique ou résultant d’un mésusage du médicament ou produit » (article R. 5121-153, décret n°2004-99 du 29 janvier 2004 relatif à la Pharmacovigilance) (6).
L'effet indésirable est considéré comme grave selon le Code de la Santé Publique lorsqu'il répond à la définition suivante : « Effet indésirable létal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale. » (article R. 5121-153 du Code de la santé publique modifié par le décret n°2012-1244 du 8 novembre 2012) (7).
L’analyse a posteriori de l’erreur permet de la caractériser et de la qualifier par sa nature, son type, la gravité de ses conséquences cliniques pour le patient et par l’étape de réalisation dans la chaîne de soins.
L’analyse de l’ensemble des signalements impliquant clairement le médicament (sa présentation, sa dénomination…) permet (3) :
• d’identifier certaines problématiques pouvant être résolues de façon immédiate et spécifique au niveau national ou européen (demande de
modification d’AMM, communication auprès des professionnels de santé ou du grand public, retrait de lot, etc.),
• de dégager des axes de réflexion tels que le plan d’harmonisation des étiquetages des ampoules de solution injectable, ainsi que les réflexions sur le conditionnement unitaire et sur les conditionnements unidoses.
Parmi les notifications reçues :
• 37,4% des signalements ne nécessitent pas de mesures correctives au niveau du Guichet des Erreurs Médicamenteuses ou leur évaluation a conduit à son classement,
• 31,5% rentrent dans le cadre d'une réflexion globale telles que l'harmonisation des étiquetages, les conditionnements unitaires, les chartes graphiques ou les unidoses,
• 28,2% sont des signalements qui nécessitent la mise en place de mesures correctives,
• enfin, le reste des notifications sont en cours d'évaluation (3).
En 2009, suite à la réception des différents cas d'erreurs médicamenteuses, les mesures suivantes ont été prises (3) :
• des modifications d’AMM concernant la notice, le RCP, l'étiquetage, le conditionnement …
• des modifications de dispositifs d'administration
• des améliorations de présentation ou de la lisibilité des étiquetages
• des communications ont été réalisées auprès des professionnels de santé ou du grand public
• des signalements ont été remontés au niveau européen
• des signalements ont amené à prendre des mesures à propos des logiciels d'aide à la prescription par exemple
1.5. La gestion des erreurs médicamenteuses par l'ANSM et par le site exploitant
Dès qu'une erreur médicamenteuse est transmise à l'ANSM, cette dernière suit un circuit comportant 4 étapes (1) :
• 1ère étape : Traitement local et analyse des causes
Cette première étape est locale et concerne le signalant et l’ensemble des acteurs de terrain impliqués dans l’erreur : l’analyse de causes doit être, dans tous les cas, réalisée localement avec l’ensemble de l’équipe médicale et soignante concernée ainsi que le service pharmaceutique. Il est important que l’ANSM puisse disposer de données suffisamment précises pour prendre en charge le signalement de façon rapide et efficiente. Ainsi, pour les risques d’erreur, une analyse approfondie doit être faite pour identifier les conditions de survenue.
• 2ème étape : Réception par l’ANSM au Guichet, enregistrement et évaluation de la criticité
A réception, le signalement est enregistré dans une base de données (un accusé de réception est alors systématiquement adressé au déclarant afin de lui notifier la prise en compte de son signalement) et évalué immédiatement, pour le traiter en priorité s’il fait suspecter un danger réel ou potentiel de santé publique. La criticité est estimée en fonction de l’élément causal majeur repéré a priori (la présentation du médicament est-elle en cause ?), la gravité (quelles conséquences pour le patient / quel risque pour le patient ?), et de la répétitivité (l’erreur peut-elle se reproduire ?). Le Guichet peut être amené à recontacter le notificateur pour compléter le signalement, notamment préciser le contexte de survenue et les conséquences de l’erreur. Le signalement est aussi transmis au(x) laboratoire(s) concerné(s), et, le cas échéant, l’ANSM peut demander à l’industriel de lui adresser les autres signalements d’erreurs médicamenteuses dont il a connaissance, ainsi qu’un échantillon du médicament incriminé.
• 3ème étape : Attribution
Le signalement est ensuite attribué en interne à l’équipe compétente pour la prise en
charge et le suivi du traitement :
- A la cellule Erreurs Médicamenteuses, en partenariat avec le département des Affaires Réglementaires lorsque l’erreur est directement liée à la présentation du
médicament ;
- Au département de Pharmacovigilance lorsque l’erreur est liée au contenu de l’information du produit relative à la sécurité d’emploi (concernant les rubriques du RCP et de la notice suivantes : « effets indésirables, mises en garde et précaution d’emploi, contre-indications, grossesse et allaitement, surdosage, interactions
médicamenteuses, conduite et utilisation de machines ») ;
- Au département des Psychotropes et Stupéfiants lorsque le signalement concerne
un médicament psychotrope ou un stupéfiant ;
- Au département des alertes lorsqu’un défaut de qualité est suspecté ;
- Au département publicité et bon usage des produits de santé s’il s’agit d’un
problème lié aux informations contenues dans les documents promotionnels.
Lorsqu’approprié, la cellule peut également saisir le département des produits cosmétiques, et la Direction de l'Evaluation des Dispositifs Médicaux (DEDIM), ainsi que les directions du ministère de la santé, la Haute Autorité de Santé (HAS), l’Institut de Veille Sanitaire (InVS) et l’Agence nationale de sécurité sanitaire de
l’alimentation, de l’environnement et du travail (ANSES).
• 4ème étape : Comité de coordination des Risques d’Erreurs
Médicamenteuses (CREM)
Le CREM, crée par l’ANSM, assure l’organisation et le suivi de la prise en charge des dossiers. Une fois par mois, les membres du CREM revoient et évaluent de façon collégiale l’ensemble des signalements reçus. Ces réunions permettent de mettre en commun les données disponibles et de proposer, le cas échéant, des mesures correctrices (recommandations, mesures réglementaires, rédaction de procédure) ou préventives (information auprès des professionnels de santé : alertes,
brèves dans le bulletin des vigilances, communiqué de presse, etc.). Le CREM évalue également les éléments de conditionnement, vérifie que les mentions de l’étiquetage sont conformes aux dispositions réglementaires en vigueur, examine le risque de confusion et recherche les défauts d’information. Enfin, il peut être amené, après analyse du cas, à entendre le laboratoire. Les conclusions de l’évaluation du signalement faite au cours du CREM sont ensuite transmises au notificateur et au
laboratoire pharmaceutique le cas échéant.
Figure 1 : Les étapes du traitement des signalements des erreurs médicamenteuses (1)
La figure 1 ci-dessus retrace ces différentes étapes (1).
Au niveau du laboratoire pharmaceutique, l'erreur médicamenteuse est reçue par le Pharmacien Responsable qui la transmet systématiquement aux services de Assurance Qualité et Pharmacovigilance. L'erreur médicamenteuse est donc gérée par le service de Pharmacovigilance qui doit enregistrer, évaluer et traiter toutes les erreurs médicamenteuses reçues. Le service Assurance Qualité effectuera, quant à
lui, une investigation uniquement si l'erreur médicamenteuse concerne un défaut qualité suspecté du médicament.
De plus, en fonction de la nature de l'erreur, cette dernière peut être également transmise à d'autres départements. Des réunions regroupant plusieurs services tels que les services de Pharmacovigilance, d'Assurance Qualité, d'Affaires Réglementaires ou encore de Packaging peuvent être mises en place suite à la réception d'une erreur médicamenteuse afin de statuer sur les actions correctives qui seront mises en place afin d'éviter toute récidive de cette erreur médicamenteuse.
Enfin, les industriels doivent communiquer immédiatement à l’autorité compétente toute information nouvelle pouvant influencer l’évaluation des bénéfices et des
Au cours de cette première partie, nous avons abordé les généralités concernant les erreurs médicamenteuses. Nous avons constaté que les erreurs médicamenteuses ont des causes et des conséquences qui peuvent être très variables d'un cas à l'autre. Nous allons donc étudier, tout au long de cette seconde partie, plusieurs cas d'erreurs médicamenteuses ayant des causes et conséquences différentes ainsi que les éventuelles actions correctives mises en place.
2. Etudes de différents cas d'erreurs médicamenteuses
2.1. Erreurs médicamenteuses liées aux articles de conditionnement
2.1.1. Généralités sur les articles de conditionnement
Le terme « article de conditionnement » comprend à la fois le contenant immédiat du produit, c’est-à-dire le conditionnement primaire mais il englobe également l’étui en carton c’est-à-dire le conditionnement secondaire renfermant le flacon ou la plaquette qui contient le médicament, le dispositif de préparation ou d’administration du médicament et sa notice. Ces divers éléments ont des fonctions complémentaires, la boîte étant le premier support d’information tandis que le conditionnement primaire vise à protéger le médicament, des chocs, de la lumière ou des écarts de température … (9).
Le conditionnement fait partie du dossier de demande d’AMM (module 3.2.P.7) auprès des autorités de santé au même titre que l’ensemble des résultats des études cliniques, des études de toxicologie et de pharmacologie ainsi que des processus de fabrication et de contrôle. Le conditionnement développé par l’industriel est celui qui garantit au mieux l’utilisation et la conservation du médicament ainsi que sa sécurité d’utilisation. Un conditionnement bien conçu permet d'identifier précisément le médicament et ses dosages, et d'éviter des confusions entre médicaments au moment de leur utilisation et des erreurs
médicamenteuses (9).
L'article R5121-138-2 du code de la Santé Publique exige que l'étiquetage du conditionnement extérieur ou, à défaut de conditionnement extérieur, l'étiquetage du conditionnement primaire des médicaments porte des dispositifs de sécurité, qu'ils soient visibles ou non, qui permettent aux personnes dont l'activité est la distribution en gros de médicaments ou la dispensation au détail de médicaments (10) :
• de vérifier l'authenticité du médicament,
Les éléments suivants doivent figurer sur le conditionnement primaire (9) : • la dénomination commune internationale (DCI),
• la forme pharmaceutique, • le dosage,
• le numéro de lot, • la date de péremption.
Selon l'article R5121-138 du code de la Santé Publique, les mentions suivantes doivent être inscrites de manière à être facilement lisibles, clairement compréhensibles et indélébiles sur le conditionnement secondaire (11) :
• le nom du médicament ou du produit, le dosage, la forme pharmaceutique, le cas échéant la mention du destinataire ("nourrissons", "enfants" ou "adultes"), ainsi que, lorsque le médicament contient au maximum trois substances actives, la ou les dénominations communes ; les modalités de l'inscription du nom et du dosage en braille ainsi que les modalités d'information de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé liée à cette inscription sont prévues par décision du directeur général de l'agence,
• la composition qualitative et quantitative en substances actives par unité de prise ou, selon la forme d'administration, pour un volume ou un poids déterminé, en utilisant les dénominations communes,
• la forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume ou en unités de prise,
• la liste des excipients qui ont une action ou un effet notoire. Toutefois, s'il s'agit d'un produit injectable, d'une préparation topique ou d'un collyre, tous les excipients sont mentionnés,
• le mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration, suivis d'un espace prévu pour indiquer la posologie prescrite,
• une mise en garde spéciale selon laquelle ce médicament doit être tenu hors de la portée et de la vue des enfants,
• une mise en garde spéciale, si elle s'impose pour ce médicament, • le numéro du lot de fabrication,
• la date de péremption en clair,
• les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu,
• les précautions particulières d'élimination des produits non utilisés ou des déchets dérivés de ces produits s'il y a lieu, ainsi qu'une référence à tout système de collecte approprié mis en place,
• le nom et l'adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, de l'entreprise exploitant le médicament ou le produit,
• la mention : " Médicament autorisé n° " suivie du numéro de l'autorisation de mise sur le marché,
• pour les médicaments non soumis à prescription, l'indication thérapeutique, • le classement du médicament en matière de prescription et de délivrance,
mentionné dans l'autorisation de mise sur le marché.
Figure 2 : Image du recto du conditionnement secondaire de l’Amoxicilline Teva 500 mg gélule annoté.
Figure 3 : Image du verso du conditionnement secondaire de l’Amoxicilline Teva 500 mg gélule annoté.
Figure 4 : Image des tranches du conditionnement secondaire de l’Amoxicilline Teva 500 mg gélule annoté.
2.1.2. Etude de cas : le Keppra®
En 2015 et 2016, au sein du laboratoire X, plusieurs cas d'erreurs médicamenteuses ont été rapportés à propos du Keppra® 100 mg/mL solution à diluer pour perfusion, indiqué pour le traitement de l'épilepsie et dont la DCI est le Levetiracetam. En effet, plusieurs cas d'erreurs d'administration ont été rapportés suite à une mauvaise interprétation des informations présentes sur l'étiquetage des flacons. Initialement, sur le conditionnement primaire était présent les mentions relatives à la quantité totale de principe actif et au volume total du flacon c’est-à-dire "500 mg/5 mL". Ces informations ont été mal interprétées par les professionnels de santé en charge de l’administration du produit (médecins, infirmiers …) et certains patients ont reçu 5 fois la dose prescrite initialement. 8 cas ont été rapportés : la plupart des patients ont reçu 2500 mg, soit 5 flacons, au lieu de 500 mg, soit 1 flacon. Ces patients ont donc reçu une surdose de Keppra® (12).
Figure 5 : Extrait d’une photo de l’ancien packaging du Lévétiracétam 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion d’un laboratoire pharmaceutique.
2.1.3. Les conséquences pour le patient
En ce concerne le Keppra® 100 mg/mL solution à diluer, parmi les 8 cas d'erreurs rapportés, 7 patients n'ont présenté aucun effet indésirable. Cependant, pour le dernier cas, le patient a présenté des symptômes de surdosage tels que nausées, somnolence, vertiges et vomissements mais il n’est pas exclu que ces évènements soient antérieurs à l’administration de Keppra® (12).
D’autres effets peuvent être observés lors en cas de surdosage : agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience, dépression respiratoire et coma.
2.1.4. Les actions mises en place par l'ANSM et le laboratoire pharmaceutique
Suite aux différents cas rapportés à propos du Keppra®, l'ANSM, en accord avec l'Agence Européenne du Médicament (EMA), a demandé au laboratoire pharmaceutique de modifier les mentions de l'étiquetage des flacons ainsi que de la boite du médicament. Aujourd'hui, les mentions présentes rapportent la quantité de Levetiracetam présente dans 1 mL de solution, soit "100 mg/mL", afin d'éviter tout récidive d'erreur d'administration (12). Un accord de l’EMA a été nécessaire puisque le médicament fait l’objet d’une procédure d’enregistrement centralisée.
Figure 6 : Extrait d’une photo du nouveau packaging du Lévétiracétam 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion d’un laboratoire pharmaceutique.
Depuis 2009, l’ANSM a également mis en place une harmonisation des étiquetages des petits conditionnements de solutions injectables. La taille du conditionnement est un facteur limitant pour permettre l’apposition des mentions identifiant le médicament et l’explication de la dose. Il s’agit particulièrement des ampoules et petits conditionnements ayant une contenance inférieure ou égale à 10 mL, voire 20 mL. De plus, beaucoup de ces solutions injectables sont des médicaments prêts à l’emploi, utilisé en urgence et ayant de faibles marges thérapeutiques. Cette harmonisation a donc pour but de prévenir les erreurs médicamenteuses en réduisant les risques de confusion lors de l’administration du médicament et en harmonisant les mentions d’étiquetage présentes sur ces petits conditionnements (13).
En ce qui concerne le choix du conditionnement primaire, c’est à dire de la nature et de la couleur du matériau ainsi que son volume, celui-ci doit être justifié par le développement galénique et doit tenir compte du risque de confusion lors de
l’administration du médicament.
A propos des recommandations liées à l’étiquetage, l’ANSM invite les fabricants à coller de façon systématique une étiquette sur le conditionnement primaire afin d’augmenter la surface d’impression et donc de faciliter l’apposition et de rendre plus visibles les mentions nécessaires. Cependant, cette étiquette ne devra pas empêcher l’utilisateur de vérifier la limpidité de la solution ainsi que l’absence de particules et le fabricant devra s’assurer de la qualité de la colle utilisée afin de
garantir son maintien sur le conditionnement primaire jusqu’à péremption du produit.
Le type, la taille et la couleur des caractères doivent être déterminés de façon à assurer une lisibilité optimale en fonction de la taille et du contenu du conditionnement primaire. L’utilisation d’étiquette, qui peut donc avoir une surface largement plus grande que la surface nécessaire à l’impression, doit permettre de faciliter le travail d’impression et donc d’utiliser des polices de caractère et des tailles plus lisibles (13).
La taille des caractères suivants doit être la plus grande possible et doivent assurer
un même niveau de lecture (13) :
• le nom du médicament,
• la dénomination commune internationale qui doit être en adéquation avec le dosage indiqué et le mode d'expression de la substance active privilégié doit être celui prévu par l'AMM,
• la quantité totale en substance active,
• le volume total de solution.
Une taille minimale de 7 points est préconisée.
En ce qui concerne la couleur des caractères, il est recommandé d’imprimer les mentions en noir sur une étiquette blanche. L’utilisation d’une autre couleur ne peut être justifiée que pour des motifs de contraste (variable selon la couleur du verre et l’aspect de la solution).
Les mentions suivantes doivent également figurer sur l’étiquette (13) :
• la concentration en unité de masse (g, mg, etc.) par mL,
• la voie d’administration,
• la date de péremption,
• le numéro de lot,
• la mention "Respecter les doses prescrites" pour les médicaments relevant
des listes I et II.
En ce qui concerne les conditionnements de très faible volume, la non-présence des mentions suivantes est acceptée par l’ANSM (13) :
• à titre exceptionnel, la forme pharmaceutique lorsque la voie d'administration permet la forme pharmaceutique,
• la mention "Respecter les doses prescrites",
• pour les ampoules de 1 mL uniquement, la concentration.
Figure 7 : Image d’une ampoule de Adrenaline Aguettant® injectable. (14)
L'ANSM rappelle que le système international d'unités prévoit que les symboles soient écris en minuscules, hormis le symbole du litre qui doit être écrit en majuscule "L" pour éviter tout risque de confusion avec le chiffre "1" et la lettre "l".
Sauf exception, les mentions doivent être placées selon l'axe longitudinal ou parallèle à l'ampoule dans le but de favoriser la lecture. Ces mentions peuvent apparaitre séparément sur l'étiquette. Enfin, dans le cas des médicaments génériques, le nom de la substance active peut être dissocié du nom du laboratoire.
Ampoule d’un volume de 1 mL ayant une étiquette où les inscriptions se trouvent dans le sens longitudinal. La dénomination commune internationale, la concentration par mL, les
voies d’administration et la forme
De plus, la concentration en substance active, la quantité totale en substance active et le volume total de solution doivent apparaitre en chiffre. Au vu du risque lors du calcul des doses, l'expression en pourcentage de la concentration en substance active doit être supprimée. L'ANSM met en avant le fait que l'ensemble des fabricants doivent suivre le même mode d'expression pour une même substance active, une même forme pharmaceutique et pour tout dosage (exemple : 1000 mg et non 1 g). Cela s'applique particulièrement pour les laboratoires de médicaments génériques qui doivent être conformes aux princeps. Enfin, l'expression "microgramme" doit être écrit en toutes lettres et l'utilisation de chiffre décimaux et de zéros décimaux n'est pas recommandée.
Deux champs de lecture sont prévus. Les mentions suivantes doivent figurer dans le premier champ de lecture de manière lisible immédiatement (13) :
• le nom du médicament,
• la dénomination commune internationale, • la quantité totale en substance active (SA), • le volume total de solution,
• l'expression de la concentration, • la voie d'administration.
Ces données doivent être mises en avant par rapport aux autres données afin de favoriser la lecture et la lisibilité de ces mentions.
La disposition des mentions doit être également harmonisée (13) :
• il est recommandé de faire apparaitre la dénomination commune internationale en exergue par rapport au nom de fantaisie ou au nom du laboratoire afin de favoriser la lecture du nom de la substance active,
• la quantité totale en substance active rapportée par un trait d'union au volume total de l'ampoule doit être inscrit sous le nom,
• doit figurer, sur une troisième ligne, la concentration exprimée en unité de gramme par millilitre.
Le deuxième champ de lecture doit faire apparaitre les autres mentions obligatoires (13) : • la forme pharmaceutique, • le mode d'administration, • la date de péremption, • le numéro de lot,
• la mention "Respecter les doses prescrites".
La figure ci-dessous est un exemple d'étiquette pouvant être apposée sur un petit conditionnement de solution injectable.
Figure 8 : Exemple d'étiquetage devant être apposé sur un petit conditionnement de solution injectable suite à l'harmonisation des étiquetages par l'ANSM (13).
2.2. Erreurs médicamenteuses liées à des changements réglementaires sur le médicament
2.2.1. Les variations réglementaires
Le médicament est soumis à de nombreuses réglementations tout au long de son cycle de vie, depuis les étapes de recherche en passant par sa fabrication et jusqu'à sa mise sur le marché. En effet, pour qu'un médicament obtienne son Autorisation de Mise sur le Marché, il doit répondre à de nombreuses exigences réglementaires. Cependant, une fois que le médicament est à la portée des patients, des changements réglementaires peuvent se produire : ce sont des variations.
