Impact écologique des antibiotiques - L'exemple de la pneumonie à pneumocoque

M E D E C I N E / S C I E N C E S 2008 ; 24 ( h o r s s é r i e n ° !) : 7-12

> L'impact d e la résistance b a c t é r i e n n e e n milieu

extrahospitalier est particulièrement d é m o n s t r a -tif p o u r le p n e u m o c o q u e . D e s é t u d e s c o n c o r d a n t e s o n t d é m o n t r é le rôle, à titre individuel, d ' u n e prescription antibiotique antérieure r é c e n t e e t / o u d ' u n e hospitalisation, et, à titre collectif, d e la c o n s o m m a t i o n g l o b a l e d'antibiotiques d a n s u n p a y s : plus celle-ci est é l e v é e , c o m m e e n F r a n c e , plus la p r é v a l e n c e d e la résistance est é l e v é e . U n e corrélation a v e c l'échec clinique a été é t a -blie p o u r les m a c r o l i d e s et les f l u o r o q u i n o l o n e s a n t i - p n e u m o c o c c i q u e s . Elle est m o i n s c l a i r e m e n t établie p o u r les ( 3 - l a c t a m i n e s les plus actives sur le p n e u m o c o q u e , lorsqu'elles s o n t prescrites à b o n n e d o s e . L a b a i s s e d e la c o n s o m m a t i o n g l o b a l e d'antibiotiques est u n f a c t e u r d e d é c r o i s -s a n c e lente d e la ré-si-stance. L'amoxicilline, à u n e p o s o l o g i e m i n i m a l e d e 3 g r a m m e s p a r jour, reste le t r a i t e m e n t d e r é f é r e n c e d e la p n e u m o n i e à p n e u m o c o q u e e n F r a n c e . <

A v e c u n relatif d é c a l a g e p a r r a p p o r t a u m i l i e u h o s p i t a -lier l'on a v u s e d é v e l o p p e r a u c o u r s d e s trois d e r n i è r e s d é c e n n i e s d e s r é s i s t a n c e s b a c t é r i e n n e s e n m i l i e u c o m -m u n a u t a i r e . L ' e x e -m p l e le p l u s d é -m o n s t r a t i f e s t celui d u p n e u m o c o q u e , le g e r m e le p l u s h a u t e m e n t p r é v a l e n t e n t e r m e s d e m o r b i d i t é e t d e m o r t a l i t é a u c o u r s d e s p n e u -m o n i e s c o -m -m u n a u t a i r e s . N o u s a t t a c h a n t à c e t e x e -m p l e n o u s d i s t i n g u e r o n s les f a c t e u r s d e r i s q u e é c o l o g i q u e i n d i v i d u e l s e t collectifs, la r e l a t i o n e n t r e r é s i s t a n c e e t é c h e c c l i n i q u e , e t l ' i m p a c t d e la b a i s s e d e c o n s o m m a -t i o n d e s a n -t i b i o -t i q u e s . F a c t e u r s d e r i s q u e i n d i v i d u e l s N o u s n o u s l i m i t e r o n s a u x trois f a m i l l e s d ' a n t i b i o t i q u e s ( ( 3 l a c t a m i n e s , m a c r o l i d e s e t a p p a r e n t é s , e t f l u o r o q u i n o l o n e s ) p r i v i l é g i é e s d a n s le t r a i t e m e n t d e s p n e u m o -n i e s c o m m u -n a u t a i r e s ; e -n i -n s i s t a -n t e -n p a r t i c u l i e r s u r la pénicilline, c h o i s i e p a r les e x p e r t s e u r o p é e n s c o m m e l'un d e s c i n q i n d i c a t e u r s d e l'effet d é l é t è r e d e la c o n s o m

-Impact écologique

d e s antibiotiques

L'exemple d e la p n e u m o n i e

à p n e u m o c o q u e

1 The Copenhagen Recommendations. Report from the invitational EU Conférence on

The Microbiat Threat. C o p e n h a g u e , D a n e m a r k , 9 1 0 s e p t e m b r e 1 9 9 8 ( h t t p : / / m i c r o -b i Q l . t h r e a t . d k ) .

M / S h o r s se'n'e n° S, vol. 24, a o û t - s e p t e m b r e 2008

2 1 % , p = 0 , 0 0 3 8 ) ; u n e p n e u m o n i e n o s o c o m i a l e ( 3 7 % versus 6 % , p = 0 , 0 0 3 2 ) . C e s d o n n é e s o n t é t é c o n f i r m é e s p a r d ' a u t r e s a u t e u r s [ 3 -5 ]. U n t r a v a i l p r o s p e c t i f p o r t a n t s u r u n e t r è s i m p o r t a n t e c o h o r t e d e 3 3 3 9 p a t i e n t s t r a i t é s p o u r u n e i n f e c t i o n i n v a s i v e à p n e u m o c o q u e à T o r o n t o d e 1 9 9 5 à 2 0 0 2 [ 6 ] c o n f i r m e le rôle d a n s le d é v e l o p p e m e n t d ' u n e i n f e c t i o n à P S D P d ' u n s é j o u r d a n s u n e m a i s o n d e r e t r a i t e ( O R : 1 2 , 1 ; p < 0 , 0 0 1 ) , d ' u n e a c q u i s i t i o n n o s o c o m i a l e ( O R : 1 2 , 9 ; p < 0 , 0 0 1 ) o u d ' u n t r a i t e m e n t a n t i b i o t i q u e d a n s les 3 m o i s p r é c é d e n t s [ p o u r la pénicilline ( O R : 1 , 7 1 ; p = 0 , 0 3 ) ] . L a f r é q u e n c e d u p o r t a g e d e p n e u m o c o q u e s c h e z l ' e n f a n t ( e n m o y e n n e 2 0 à 2 5 % ) a c o n d u i t à s ' i n t e r r o g e r s u r la p r é v a l e n c e d e s o u c h e s d e P S D P e t s u r l ' i n f l u e n c e d e f a c t e u r s é c o l o g i q u e s [ 7 ]. U n e n f a n t g a r d é e n c r è c h e e s t p l u s s o u v e n t p o r t e u r d e P S D P . L e n o m b r e d e c u r e s / a n d ' a n t i b i o t i q u e s m a j o r e le r i s q u e ; u n t r a i t e m e n t p a r ( 3 - l a c t a m i n e s f a v o r i s e l ' é m e r g e n c e d e s o u c h e s r é s i s t a n t e s ; u n s o u s - d o s a g e e t u n e d u r é e d e t r a i t e m e n t p r o l o n g é e s o n t p l u s p a r t i c u l i è r e m e n t d e s f a c t e u r s d e r i s q u e [ 8 ]. U n e é t u d e s u é d o i s e p o r t a n t s u r d e s e n f a n t s d e 0 à 6 a n s v i v a n t d a n s 2 0 m u n i c i p a l i t é s m e t e n é v i d e n c e u n t a u x d e p o r t a g e d e P S D P v a r i a n t d e 0 à 4 9 , 5 %. U n e c o r r é l a t i o n s i g n i f i c a t i v e a é t é o b j e c t i -v é e e n t r e l ' u s a g e d ' a n t i b i o t i q u e s e t la p r o p o r t i o n d e P S D P ( p = 0 , 0 0 2 ) à l ' e x c e p t i o n d e la p é n i c i l l i n e V [ 9 ]. U n e a u t r e é t u d e p o r t a n t s u r d e s e n f a n t s v i v a n t e n m i l i e u rural s o u l i g n e le rôle d e la t r a n s m i s s i o n i n t r a f a m i l i a l e ( O R : 5 , 5 ) c h e z les e n f a n t s e n b a s â g e e t le lien e n t r e la p r e s -s i o n a n t i b i o t i q u e et le p o r t a g e d e P S D P , e n l ' o c c u r r e n c e l'utili-sation d e c é p h a l o s p o r i n e s d a n s les 4 m o i s p r é c é d e n t s ( O R : 2 , 7 ) [ 1 0 ]. P n e u m o n i e s à p n e u m o c o q u e s et résistance a u x m a c r o l i d e s L ' e x t e n s i o n d e l ' u s a g e d e s m a c r o l i d e s e t la p r e s s i o n d e s é l e c t i o n e n r é s u l t a n t p a r a i s s e n t d e s f a c t e u r s e s s e n t i e l s a u x q u e l s s ' a j o u t e la d i s s é m i n a -tion d e c l o n e s r é s i s t a n t s . U n e é t u d e r é a l i s é e e n E s p a g n e o ù la p r é v a l e n c e é l e v é e d e P S D P a v a i t fait privilégier l ' u s a g e d e s m a c r o l i d e s o b j e c t i v a i t u n t a u x d e p o r t a g e d e p n e u m o c o q u e s é r y t h r o m y c i n e - r é s i s t a n t s d e 6 0 % c h e z d e s e n f a n t s [ 1 1 ]. U n e a u t r e é t u d e e s p a g n o l e a é t u d i é les f a c t e u r s d e r i s q u e et r e t r o u v é e n a n a l y s e m u l t i v a r i é e , o u t r e le f a c t e u r â g e (< 5 a n s ) , l'acquisition n o s o c o m i a l e [ 1 2 ]. U n e é t u d e p l u s r é c e n t e p o r t a n t s u r 6 3 8 c a s d e p n e u m o n i e s à p n e u m o c o q u e s a o b j e c t i v é c o m m e f a c t e u r t r è s significatif d e r é s i s t a n c e à l ' é r y t h r o m y c i n e u n e r é s i s t a n c e à la pénicilline d e la s o u c h e ( O R : 1 5 , 8 5 ) [ 1 3 ]. Il a é t é o b s e r v é u n e c o r r é l a t i o n e n t r e le d é v e l o p p e m e n t d e la r é s i s t a n c e et l'utilisation d e n o u v e a u x m a c r o l i d e s d e l o n g u e d u r é e d ' a c t i o n [ 1 4 , 1 5 ]. P n e u m o n i e s à p n e u m o c o q u e s et résistance a u x f l u o r o q u i n o l o n e s L a p r é v a l e n c e d e s p n e u m o c o q u e s r é s i s t a n t s a u x f l u o r o q u i n o l o n e s d e m e u r e b a s s e e n F r a n c e ( < 1 % ) ; t o u t e f o i s , 1 , 3 % d e s s o u c h e s o n t a c q u i s u n m é c a n i s m e d e r é s i s t a n c e [ 1 ]. L e rôle d e la p r e s s i o n d e s é l e c t i o n e s t é t a y é p a r d e u x o b s e r v a t i o n s : la r é s i s t a n c e n e s ' o b s e r v e q u e c h e z l ' a d u l t e , q u a s i s e u l c o n s o m m a t e u r d e f l u o r o q u i n o l o n e s ; le p o r t a g e o r o - p h a r y n g é d e p n e u m o c o q u e s é t a n t f a i b l e c h e z c e l u i - c i , la p r e s s i o n d e s é l e c t i o n s ' e x e r c e s u r t o u t s u r les s t r e p t o c o q u e s o r a u x ; elle p o u r r a i t a t t e i n d r e 1 7 % [ 1 6 ]. P l u s i e u r s é t u d e s o n t a n a l y s é les f a c t e u r s d e r i s q u e d ' u n e p n e u m o n i e à p n e u m o c o q u e r é s i s t a n t a u x f l u o r o q u i n o l o n e s [ 1 7 ]. T o u t e s r e t r o u -v e n t u n e a c q u i s i t i o n à l'hôpital o u e n i n s t i t u t i o n e t u n t r a i t e m e n t a n t é r i e u r p a r f l u o r o q u i n o l o n e s [ 6 , 1 8 , 1 9 ]. O u t r e c e s f a c t e u r s , l ' é t u d e c a s - t é m o i n s d e H o et al. [ 2 0 ] o b j e c t i v e e n a n a l y s e m u l t i v a r i é e , p a r m i les f a c -t e u r s d e r i s q u e les p l u s significa-tifs, la p r é s e n c e d ' u n e B P C O ( O R : 1 0 , 3 ) . C e t t e o b s e r v a t i o n a é t é f a i t e p a r p l u -s i e u r -s a u t e u r -s [ 2 1 - 2 3 ]. P n e u m o n i e à p n e u m o c o q u e s multirésistants L e s f a c t e u r s é c o l o g i q u e s d e r é s i s t a n c e s o n t les m ê m e s q u e p o u r l ' a c q u i s i t i o n d ' u n e r é s i s t a n c e i n d i v i d u e l l e : p r e s c r i p t i o n d ' u n o u p l u s i e u r s a n t i b i o t i q u e s d a n s les a n t é c é d e n t s r é c e n t s , s é j o u r d a n s u n m i l i e u f o r t e m e n t e x p o s é a u x a n t i b i o t i q u e s ( h o s p i t a l i s a t i o n , i n s t i t u t i o n -n a l i s a t i o -n ) . F a c t e u r s d e r i s q u e s collectifs L a F r a n c e e s t le p r e m i e r p a y s c o n s o m m a t e u r d ' a n t i -b i o t i q u e s e n E u r o p e d e v a n t l ' E s p a g n e [ 2 4 ]. C e s o n t les d e u x p a y s q u i o n t le p o u r c e n t a g e d e P S D P le p l u s é l e v é . U n e c o n s o m m a t i o n s i g n i f i c a t i v e m e n t p l u s f a i b l e e t la p r e s c r i p t i o n privilégiée d ' a n t i b i o t i q u e s d e s p e c t r e étroit s o n t r e t r o u v é e s d a n s les p a y s d u n o r d d e l ' E u r o p e o ù le t a u x d e P S D P e s t f a i b l e .

U n e é t u d e d e l ' E S A C (European Surveillance of

Anti-microbial Consumption) [ 2 5 ] a é t a b l i u n e c o r r é l a t i o n e n t r e la r é s i s t a n c e m i c r o b i e n n e e t la c o n s o m m a t i o n d ' a n t i b i o t i q u e s e n m i l i e u u r b a i n s e l o n les p a y s . C e t t e c o r r é l a t i o n e s t p a r t i c u l i è r e m e n t s i g n i f i c a t i v e p o u r les P S D P . C ' e s t ainsi q u e le p r e m i e r p a y s a y a n t la p l u s f o r t e c o n s o m m a t i o n d e pénicilline, e x p r i m é e e n D D D (defined daily dose) e s t la F r a n c e ( 1 6 , 3 D D D ) ; le p a y s a y a n t la p l u s f a i b l e c o n s o m m a t i o n , les P a y s - B a s ( 3 , 9 D D D ) . C e s d e u x p a y s s o n t c e u x o ù les P S D P o n t r e s p e c t i v e m e n t les t a u x le p l u s é l e v é et le p l u s f a i b l e . P o s o l o g i e i n a d a p t é e : r i s q u e d e r é s i s t a n c e e t d ' é c h e c L ' e f f i c a c i t é a n t i b a c t é r i e n n e d ' u n a n t i b i o t i q u e e s t é t r o i t e m e n t liée à s e s c a r a c t é r i s t i q u e s p h a r m a c o c i -n é t i q u e s ( d e v e -n i r d e la m o l é c u l e u -n e f o i s a d m i -n i s t r é e à l ' h o m m e ) e t d e s a p h a r m a c o d y n a m i e ( b a c t é r i c i -d i e ) . L a p h a r m a c o -d y n a m i e ( P D ) -d ' u n a n t i b i o t i q u e d é c r i t l ' i m p a c t d e l ' a g e n t a n t i b a c t é r i e n s u r l e s b a c -t é r i e s c i b l e s e n r e l a -t i o n a v e c s a p h a r m a c o c i n é -t i q u e ( P K ) e t la s e n s i b i l i t é b a c t é r i e n n e v i s - à - v i s d e la m o l é c u l e u t i l i s é e . L e s p a r a m è t r e s p r o p r e s a u p a t i e n t j o u e n t a u s s i u n r ô l e p a r t i c u l i è r e m e n t i m p o r t a n t s u r la P D d a n s la m e s u r e o ù ils p e u v e n t m o d i f i e r la P K d e l ' a n t i b i o t i q u e e t la r é p o n s e d u p a t i e n t à l ' i n f e c t i o n .

L a p r i s e e n c o n s i d é r a t i o n d e s p r o p r i é t é s P K / P D d ' u n c o u p l e a n t i -b i o t i q u e / -b a c t é r i e d o i t p e r m e t t r e d e d é f i n i r u n e p o s o l o g i e ( d o s e p l u s r y t h m e d ' a d m i n i s t r a t i o n ) g a r a n t i s s a n t l e s m e i l l e u r e s c h a n c e s d ' e f f i c a c i t é , t o u t e n p r é v e n a n t l ' a p p a r i t i o n é v e n t u e l l e d ' e f f e t s i n d é s i r a b l e s e t / o u d e r é s i s t a n c e . L e n o n r e s p e c t d e c e s d o n n é e s e x p o s e les p a t i e n t s à u n f o r t r i s q u e d ' é c h e c e t / o u d e s é l e c t i o n d e b a c t é r i e s d e s e n s i b i l i t é r é d u i t e v o i r e r é s i s t a n t e s . L e s a n t i b i o t i -q u e s b a c t é r i c i d e s e x e r c e n t l e u r e f f e t a n t i b a c t é r i e n d e d i f f é r e n t e s f a ç o n s e t l'on r e t r o u v e : - d e s a n t i b i o t i q u e s à b a c t é r i c i d i e c o n c e n t r a t i o n - d é p e n d a n t e et d o u é s d ' e f f e t s p e r s i s t a n t s p r o l o n g é s ( a m i n o g l y c o s i d e s , f l u o r o q u i n o l o n e s , d a p t o m y c i n e , k é t o l i d e s ) p o u r l e s q u e l s les p a r a m è t r e s à o p t i m i s e r s o n t les r a p p o r t s p i c ( C m a x ) / C M I e t s u r f a c e s o u s c o u r b e d e s c o n c e n t r a t i o n s s é r i q u e s s o u s 2 4 h e u r e s s u r la C M I ( A U C2 4 h/ C M l ) . d e s a n t i b i o t i q u e s a v e c e f f e t t e m p s d é p e n d a n t , p e u o u p a s d ' i n -f l u e n c e d e la c o n c e n t r a t i o n e t p e u o u p a s d ' e -f -f e t s p e r s i s t a n t s ( « e -f -f e t p o s t - a n t i b i o t i q u e » a u s e n s l a r g e ) ( P - l a c t a m i n e s , c l i n d a m y c i n e ) p o u r l e s q u e l s il f a u d r a m a x i m i s e r le t e m p s p e n d a n t l e q u e l leur c o n c e n t r a t i o n s é r i q u e r e s t e a u - d e s s u s d e la C M I d e s b a c t é r i e s à é r a d i q u e r ( T > C M I ) . d e s a n t i b i o t i q u e s a v e c e f f e t t e m p s d é p e n d a n t , p e u o u p a s d ' i n -f l u e n c e d e la c o n c e n t r a t i o n , m a i s d e s e -f -f e t s p e r s i s t a n t s p r o n o n c é s ( g l y c o p e p t i d e , t é t r a c y c l i n e s , m a c r o l i d e s e t a z a l i d e s , s t r e p t o g a m i n e s ) p o u r l e s q u e l s le p a r a m è t r e à o p t i m i s e r e s t le r a p p o r t e n t r e la s u r f a c e s o u s la c o u r b e d e s c o n c e n t r a t i o n s s é r i q u e s s o u s 2 4 h e u -res e t la C M I ( A U C2 4 h/ C M l ) . L a Figure 1 r e p r é s e n t e les p r i n c i p a u x m a r q u e u r s p h a r -m a c o d y n a -m i q u e s utilisés à c e j o u r e n t h é r a p e u t i q u e h u m a i n e . D a n s le c a d r e d ' u n e p n e u m o n i e à p n e u m o c o q u e d o n t o n c o n n a î t la C M I , il e s t a i n s i a i s é d ' e s t i m e r , e n s e r é f é r a n t a u x c r i t è r e s P K / P D , q u e l s e r a i t le s c h é m a p o s o l o g i q u e r e c o m m a n d a b l e e n f o n c t i o n d u p r o -fil p h a r m a c o c i n é t i q u e d e l ' a m o x i c i l l i n e . E n e f f e t , s a c h a n t q u ' u n e d o s e o r a l e d ' a m o x i c i l l i n e d e 0 , 5 , 1 o u 2 g p r o d u i t , 4 h e u r e s a p r è s , d e s c o n c e n t r a t i o n s s é r i -q u e s d e l'ordre d e 0,9, 1,8 e t 3,6 m g / l , il f a u d r a , p o u r m a i n t e n i r la c o n c e n t r a t i o n s é r i q u e d ' a m o x i c i l l i n e a u -d e s s u s -d e la C M I p e n -d a n t a u m o i n s 5 0 % -d e l'intervalle d e t e m p s e n t r e d e u x a d m i n i s t r a t i o n s c o n s é c u t i v e s , utiliser la p o s o l o g i e d e 1 g 3 fois p a r j o u r , s e u l e c a p a -b l e d ' a t t e i n d r e c e r é s u l t a t p o u r d e s g e r m e s a y a n t u n e C M I < 2 m g / l . L e s a u t r e s p o s o l o g i e s u t i l i s a b l e s per os c o n d u i r a i e n t à u n s o u s - d o s a g e , a l o r s q u e le r e c o u r s à la f o r m e i n t r a v e i n e u s e ( 2 g e n 2 o u 3 f o i s p a r j o u r ) e s t i n d i s p e n s a b l e p o u r t r a i t e r d e s i n f e c t i o n s s é v è r e s ( s o u c h e s a v e c d e s C M I > 4 m g / l ) .

Figure 1. Représentation schématique des trois principaux paramètres paramètres pharmacodynamiques. A S C0_ >2 4 h ( a i r e s o u s l a c o u r b e : s u r f a c e

d é l i m i t é e p a r l e s c o n c e n t r a t i o n s a u - d e s s u s d e l a C M I ) , C m a x / C M I : q u o t i e n t i n h i b i t e u r , T > C M I ( t e m p s p e n d a n t l e q u e l l e s c o n c e n t r a t i o n s r e s t e n t a u - d e s s u s d e l a C M I ) , E P A : e f f e t p o s t - a n t i b i o t i q u e .

A u c o u r s d e s q u i n z e d e r n i è r e s a n n é e s , l ' a p p r o c h e P K / P D d e l ' a d a p -t a -t i o n d e p o s o l o g i e d e s a n -t i b i o -t i q u e s a c o n c e r n é e x c l u s i v e m e n -t , m a i s a v e c u n c e r t a i n s u c c è s , l ' a m é l i o r a t i o n d e s c h a n c e s d e s u c c è s c l i n i q u e . D é s o r m a i s , o n s ' o r i e n t e a u s s i v e r s la p o s s i b i l i t é d e p r é v e n i r la s é l e c t i o n d e b a c t é r i e s r é s i s t a n t e s . L a s i t u a t i o n s e m b l e b e a u c o u p p l u s c o m p l e x e t a n t il e s t vrai q u e la s e n s i b i l i t é b a c t é r i e n n e q u i s ' e x -p r i m e -p r i n c i -p a l e m e n t -p a r la C M I -p e u t ê t r e c o n s t i t u t i v e o u a c q u i s e e t d o i t a u s s i p r e n d r e e n c o m p t e la f r é q u e n c e d e m u t a t i o n . D e p l u s , d e s f a c t e u r s m é c a n i q u e s i n f l u e n t é g a l e m e n t s u r la s e n s i b i l i t é e t p e u v e n t d o n c m o d i f i e r la P D d ' u n a n t i b i o t i q u e c o m m e l'effet i n o c u l u m , la p r é s e n c e d e b i o f i l m o u e n c o r e la c r o i s s a n c e l e n t e d e b a c t é r i e s d a n s c e r -t a i n e s c o n d i -t i o n s p a r -t i c u l i è r e s . M ê m e si les -t r a v a u x s i g n i f i c a -t i f s s u r l'intérêt d e s c r i t è r e s P K / P D p o u r p r é v e n i r la s u r v e n u e d ' u n e r é s i s t a n c e f o n t e n c o r e d é f a u t , il e s t l o g i q u e d e p e n s e r q u e l ' o b t e n t i o n d ' u n e e x p o s i t i o n o p t i m a l e d e s b a c t é r i e s a u x a n t i b i o t i q u e s e s t c e r t a i n e m e n t la p r e m i è r e n é c e s s i t é p o u r m i n i m i s e r c e p r o b l è m e . U n e é t u d e c h e z d e s p a t i e n t s s é v è r e s a d é j à m o n t r é q u e l ' o b t e n t i o n d ' u n e A S C0_> 24 h / C M I > 1 0 0 é t a i t a s s o c i é e à u n e p r o b a b i l i t é p l u s f a i b l e d e s é l e c t i o n n e r d e s r é s i s t a n c e s [ 2 6 ]. P o u r les f l u o r o q u i n o l o n e s , q u i o n t u n e a c t i v i t é b a c -t é r i c i d e c o n c e n -t r a -t i o n - d é p e n d a n -t e s u r le p n e u m o c o q u e , d e s é -t u d e s in vitro s u r m o d è l e a n i m a l e t c h e z l ' h o m m e m o n t r e n t q u e le r a p p o r t A S C0^ .24 h / C M I ( s o u s f o r m e libre) d ' a u m o i n s 2 5 - 3 0 e s t i n d i s p e n s a b l e à l ' o b t e n t i o n d ' u n e b a c t é r i c i d i e o p t i m a l e e t d o n c à la l i m i t a t i o n d u r i s q u e d e r é s i s t a n c e . C h e z l ' h o m m e a y a n t u n e p n e u m o n i e c o m m u n a u -t a i r e à S. pneumoniae -t r a i -t é e p a r f l u o r o q u i n o l o n e s , A m b r o s e e-t al. [ 2 7 ] m o n t r e n t qu'il e x i s t e u n breakpoint p h a r m a c o d y n a m i q u e a v e c u n e A S C0_> 24 h / C M I d e la f r a c t i o n libre d e f l u o r o q u i n o l o n e q u i , l o r s -q u ' e l l e d é p a s s e 3 3 , 7 , a s s u r e u n t a u x d e g u é r i s o n à 1 0 0 % a l o r s -qu'il n ' e s t q u e d e 6 4 % l o r s q u ' e l l e e s t i n f é r i e u r e . P o u r la t é l i t h r o m y c i n e , c e r a p p o r t a t t e i n t e n v i r o n 2 0 0 c e q u i e s t b i e n s u p é r i e u r à la v a l e u r seuil [ 2 5 - 3 0 ] n é c e s s a i r e a u s u c c è s m i c r o b i o l o g i q u e e t c l i n i q u e , e t d é f i n i e p a r les m o d è l e s e x p é r i m e n t a u x [ 2 8 ], b i e n q u e p o u r les a z a l i d e s e t les k é t o l i d e s les é t u d e s , e n c o r e p e u n o m b r e u s e s , n e p e r m e t t e n t p a s v r a i m e n t d ' a f f i n e r c e t t e v a l e u r c i b l e . U n p a r a m è t r e P K / P D d é f i n i r é c e m m e n t d e v r a i t ê t r e a priori p l u s é t r o i t e m e n t e n r e l a t i o n a v e c la p o s s i b i l i t é d e m i n i m i s e r la r é s i s t a n c e b a c t é r i e n n e g r â c e à l ' o b t e n t i o n d e c o n c e n t r a t i o n s d ' a n t i b i o t i q u e a d a p t é e s . Il s'agit d e la c o n c e n t r a -t i o n d e p r é v e n -t i o n d e m u -t a -t i o n ( C P M ) q u i e s -t d é r i v é e d e l ' h y p o -t h è s e d e f e n ê t r e d e m u t a t i o n q u i s t i p u l e qu'il e x i s t e u n e z o n e d e c o n c e n t r a -t i o n d a n s l a q u e l l e l ' e x p o s i -t i o n à l ' a n -t i b i o -t i q u e p e u -t s é l e c -t i o n n e r les s o u c h e s m u t a n t e s les m o i n s s e n s i b l e s [ 2 9 , 3 0 ]. L a C P M c o r r e s p o n d , p o u r u n c o u p l e a n t i b i o t i q u e / b a c t é r i e d o n n é , à la C M I d e la b a c t é r i e m u t a n t e la m o i n s s e n s i b l e d e la c o l o n i e , e t la f e n ê t r e d e s é l e c t i o n c o r r e s p o n d à la z o n e e n t r e c e t t e c o n c e n t r a t i o n e t la C M I d e la b a c t é r i e la p l u s s e n s i b l e . Elle i n t è g r e d e c e fait trois p a r a m è t r e s : la f r é q u e n c e d e m u t a t i o n p o u r u n c o u p l e a n t i b i o t i q u e / s o u c h e b a c t é r i e n n e d o n n é , la p r é s e n c e d ' u n fort i n o c u l u m e t la c o n c e n t r a t i o n d ' a n t i b i o t i q u e . Il n'y a p a s d e r e l a t i o n d i r e c t e e n t r e C P M e t C M I initiale d e la s o u c h e . Si c e t t e h y p o t h è s e s e r é v è l e e x a c t e , il s e r a i t a l o r s t h é o r i q u e m e n t p o s s i b l e d e p r é v e n i r la s é l e c t i o n d e b a c t é r i e s r é s i s t a n t e s e n a d o p t a n t u n s c h é m a p o s o l o g i q u e p e r m e t t a n t à l ' a n t i b i o t i q u e d ' a t t e i n d r e e t d e m a i n t e n i r s u r u n e d u r é e à d é f i n i r u n e c o n c e n t r a t i o n > C P M . R e l a t i o n e n t r e la r é s i s t a n c e e t l ' é c h e c c l i n i q u e U n e c o r r é l a t i o n e n t r e r é s i s t a n c e in vitro e t é c h e c clini-q u e a é t é d o c u m e n t é e p a r p l u s i e u r s é t u d e s p o r t a n t s u r les m a c r o l i d e s e t les a z a l i d e s [ 1 2 , 3 1 - 3 4 ]. L e s m ê m e s c o r r é l a t i o n s o n t p u ê t r e é t a b l i e s a v e c les f l u o r o q u i -n o l o -n e s a -n t i - p -n e u m o c o c c i q u e s c o m p o r t a -n t le r i s q u e n o t a m m e n t d e voir s e t r a n s f o r m e r e n c o u r s d e t r a i t e -m e n t u n e s o u c h e d e b a s n i v e a u e n u n e s o u c h e d e h a u t n i v e a u d e r é s i s t a n c e [ 1 7 , 3 5 ]. C o n c e r n a n t les ( 3 - l a c t a m i n e s , les d o n n é e s s o n t p l u s n u a n c é e s . U n e m é t a - a n a l y s e r é c e n t e c o n c l u t q u e la m o r t a l i t é p a r p n e u m o n i e à P S D P e s t s i g n i f i c a t i v e m e n t p l u s é l e v é e q u ' a u c o u r s d e la p n e u m o n i e à p n e u m o -c o q u e s e n s i b l e ( 1 9 , 4 % versus 1 5 , 7 % ) [ 3 6 ], m a i s il n'y a p a s d ' a n a l y s e c r i t i q u e d e s m o d a l i t é s d u t r a i t e m e n t . D e s é c h e c s o n t é t é r a p p o r t é s a u c o u r s d e p n e u m o n i e s t r a i t é e s p a r d e s c é p h a l o s p o r i n e s o r a l e s o u p a r l ' a m o x i -cilline à d o s e s u b - o p t i m a l e o u d a n s l ' é v e n t u a l i t é d e s o u c h e s , à c e j o u r e x c e p t i o n n e l l e s , d e h a u t n i v e a u d e r é s i s t a n c e ( C M I > 2 m g / l ) [ 3 7 ]. U n e m a j o r i t é d ' é t u d e s a d o c u m e n t é l ' a b s e n c e d ' é c h e c c l i n i q u e a u c o u r s d e p n e u m o n i e s à P S D P s o u s r é s e r v e d ' u n t r a i t e m e n t à d o s e a j u s t é e p a r pénicilline, a m o x i c i l l i n e o u c é p h a l o s p o r i n e d e 3e g é n é r a t i o n i n j e c t a b l e ( c é f o t a x i m e , c e f t r i a x o n e ) [ 2 , 3 8 - 4 1 ]. Il y a e n p r a t i q u e u n e r e l a t i v e u n a n i m i t é p o u r c o n s i d é r e r q u e le t r a i t e m e n t p r o b a b i l i s t e d e r é f é -r e n c e d e la p n e u m o n i e à p n e u m o c o q u e ( i n c l u a n t le r i s q u e d e P D P ) d e m e u r e la pénicilline G, l ' a m o x i c i l l i n e à d o s e a j u s t é e ( e n F r a n c e a u m i n i m u m 3 g / j ) o u les c é p h a l o s p o r i n e s i n j e c t a b l e s d e 3e g é n é r a t i o n , e t q u ' e n r e v a n c h e les m a c r o l i d e s e t a p p a r e n t é s ( à l ' e x c l u s i o n d e la p r i s t i n a m y c i n e e t d e la t é l i t h r o m y c i n e ) e t les f l u o r o -q u i n o l o n e s a n t i - p n e u m o c o c c i -q u e s n e c o n s t i t u e n t p a s u n t r a i t e m e n t p r o b a b i l i s t e d e p r e m i è r e ligne [ 4 2 , 4 3 ]. I m p a c t d e la b a i s s e d e c o n s o m m a t i o n d e s a n t i b i o t i q u e s E n F r a n c e , e n t r e 2 0 0 2 e t 2 0 0 5 , à t a u x d ' é p i d é m i e s c o n s t a n t e s , il a é t é o b s e r v é u n e b a i s s e c u m u l a t i v e d e la c o n s o m m a t i o n d ' a n t i b i o t i q u e s d e 1 5 % . O n o b s e r v e d e p u i s 3 a n s u n e d i m i n u t i o n d e s s o u c h e s d e P S D P : le p o u r c e n t a g e e n F r a n c e e s t p a s s é d e 5 3 % e n 2 0 0 2 à 3 7 , 8 % e n 2 0 0 5 s a n s p r o g r e s s i o n s i g n i f i c a t i v e d e s s o u c h e s d e h a u t n i v e a u d e r é s i s t a n c e [ 1 ]. L e s c h i f f r e s s o n t p a r t i c u l i è r e m e n t d é m o n s t r a t i f s c h e z l ' e n f a n t . U n e é t u d e a é t é c o n d u i t e e n F r a n c e d a n s trois r é g i o n s s u r u n e p o p u l a t i o n d ' e n f a n t s d e 3 - 6 a n s , é v a l u a n t les e f f e t s r e s p e c t i f s d ' u n e r é d u c t i o n d e la p r e s c r i p t i o n d ' a n t i b i o t i q u e s ( - 1 8 , 8 % ) o u d ' u n e a d a p t a t i o n d e s d o s e e t d u r é e d u t r a i t e m e n t (-17,1 % ) p a r r a p p o r t à u n

g r o u p e t é m o i n . L e s trois g r o u p e s a v a i e n t i n i t i a l e m e n t u n e c o l o n i s a t i o n o r o - p h a r y n g é e d e P S D P é q u i v a l e n t e ( 5 0 - 5 5 % ) . A p r è s 5 m o i s , le t a u x d e p o r t a g e d e P S D P é t a i t d e 3 4 , 5 % a p r è s r é d u c t i o n d e s p r e s c r i p t i o n s c o n t r e 4 6 , 2 % d a n s le g r o u p e t é m o i n ( p = 0 , 0 5 ) [ 4 4 ]. Il n'y a p a s d e c o r r é l a t i o n d é m o n t r é e à c e j o u r e n t r e u n e m o i n d r e f r é q u e n c e d e s o u c h e s d e P S D P e t u n e r é d u c t i o n d e la m o r t a l i t é p a r p n e u m o n i e à p n e u m o c o q u e . U n e q u e s t i o n f o n d a m e n t a l e e s t d e s a v o i r si u n e r é d u c t i o n d r a s t i q u e d e la c o n s o m m a t i o n d e s a n t i b i o t i q u e s n e fait p a s c o u r i r le r i s q u e d e voir r é a p p a r a î t r e d e s c o m p l i c a t i o n s telles q u e , p a r e x e m p l e , les m a s -t o î d i -t e s a u c o u r s d e s o -t i -t e s m o y e n n e s a i g u ë s , les p l e u r é s i e s p u r u l e n -t e s a u c o u r s d e s p n e u m o n i e s , v o i r e u n e p r o g r e s s i o n d e la m o r t a l i t é d u e à c e s d e r n i è r e s . L ' i n c i d e n c e d e s m a s t o ï d i t e s , s e l o n u n e é t u d e , s e r a i t p l u s é l e v é e d a n s les p a y s d e f a i b l e u s a g e d e s a n t i b i o t i q u e s p a r r a p p o r t à c e u x o ù ils s o n t d i s t r i b u é s l a r g e m e n t d a n s le t r a i t e m e n t d e s o t i t e s [ 4 5 ]. Il p o u r r a i t y a v o i r u n lien a u R o y a u m e - U n i e n t r e la r é d u c t i o n d e p r e s c r i p t i o n d e s a n t i b i o t i q u e s e t la m o r t a l i t é p a r p n e u m o n i e c o m m u -n a u t a i r e [ 4 6 ]. C o n c l u s i o n U n e c o r r é l a t i o n e s t c l a i r e m e n t é t a b l i e e n t r e u n l a r g e u s a g e d e s a n t i -b i o t i q u e s e t le d é v e l o p p e m e n t d ' u n e r é s i s t a n c e d e s p n e u m o c o q u e s d a n s la c o m m u n a u t é . F a i r e d i m i n u e r la r é s i s t a n c e p a r la r é d u c t i o n d e s p r e s c r i p t i o n s e s t u n e p o l i t i q u e q u i p o u r r a i t a v e c l e n t e u r faire d i m i n u e r la r é s i s t a n c e . P o u r d e n o m b r e u x a n t i b i o t i q u e s d e s p a r a m è t r e s P K / P D o n t é t é d é f i n i s . L a m a j o r i t é d e s é t u d e s a é v a l u é , s o u v e n t a v e c s u c c è s , la prédictibilité d e c e s p a r a m è t r e s s u r le s u c c è s c l i n i q u e / m i c r o b i o l o g i -q u e d e l ' a n t i b i o t h é r a p i e . Il r e s t e à d é t e r m i n e r , e n c l i n i -q u e , la r e l a t i o n e n t r e c e s p a r a m è t r e s e t la p r é v e n t i o n d e la r é s i s t a n c e . U n e fois d é f i n i e s les c o n d i t i o n s n é c e s s a i r e s d ' e x p o s i t i o n d e s b a c t é r i e s a u x a n t i -b i o t i q u e s , il s e r a a l o r s p o s s i -b l e d e p r o p o s e r d e s s c h é m a s p o s o l o g i q u e s q u i o p t i m i s e r o n t à la fois l'efficacité t h é r a p e u t i q u e e t la r é d u c t i o n d u r i s q u e d e r é s i s t a n c e . D é j à , d e s d o n n é e s c o n c o r d a n t e s o n t d o c u m e n t é le r i s q u e d ' é c h e c c l i n i q u e e n c a s d e s o u c h e s r é s i s t a n t e s in vitro a u x m a c r o l i d e s e t a z a l i d e s e t a u x f l u o r o q u i n o l o n e s a n t i - p n e u m o c o c c i q u e s . D e s d o s e s a j u s t é e s d e p é n i c i l l i n e G e t d ' a m o x i c i l l i n e s o n t e f f i c a c e s s u r les s o u c h e s d e P S D P e n c i r c u l a t i o n e n F r a n c e . Pénicilline G e t a m o x i c i l -line d e m e u r e n t le t r a i t e m e n t d e r é f é r e n c e . 0 S U M M A R y Ecological i m p a c t o f antibiotics: t h e e x a m p l e o f p n e u m o c o c c a l p n e u m o n i a I m p a c t o f b a c t e r i a l r é s i s t a n c e o u t o f h o s p i t a l is p a r t i c u l a r l y d é m o n s -t r a -t i v e f o r S-trep-tococcus pneumoniae. V a r i o u s c o r r o b o r a -t i n g s -t u d i e s d e m o n s t r a t e d , in i n d i v i d u a l c a s e s , t h e rôle o f p r e v i o u s a n t i b i o t i c p r e s -c r i p t i o n a n d / o r h o s p i t a l i s a t i o n ; a n d , in t h e -c o m m u n i t y , t h e rôle o f t h e g l o b a l c o n s u m p t i o n o f a n t i b i o t i c s in t h e c o u n t r y : m o r e p r e s c r i p t i o n (like in F r a n c e ) a n d h i g h e r p r e v a l e n c e o f r é s i s t a n c e . C o r r é l a t i o n s w i t h clinical f a i l u r e h a v e b e e n e s t a b l i s h e d w i t h m a c r o l i d e s a n t i p n e u m o -c o -c -c a l q u i n o l o n e s . C o r r é l a t i o n is less -c l e a r w i t h w e l l p r e s -c r i b e d a -c t i v e P - l a c t a m s ( h i g h d o s e s o f penicillin o r a m o x i c i l l i n o r c e f o t a x i m e o r c e f t r i a x o n e ) . D é c l i n e o f t h e g l o b a l c o n s u m p t i o n o f a n t i b i o t i c s c o n t r i b u t e s t o a s l o w d é c l i n e o f r é s i s t a n c e . A m o x i c i l l i n ( 3 g p e r d a y ) r e m a i n s t h e l e a d i n g t r e a t m e n t o f p n e u m o c o c c a l p n e u m o n i a in F r a n c e . 0 R É F É R E N C E S UJ 1. V a r o n £ , G u t m a n n L. C e n t r e N a t i o n a l d e R é f é r e n c e d e s P n e u m o c o q u e s . R a p p o r t d ' a c t i v i t é 2 0 0 5 . h t t p : / / w w w . i n v s . s a n t e . f r / s u r v e i l l a n c e / c n r / r a p p o r t _ Q c t i v i t e . h t m 2. P a l l a r e s R , G u d i o l F, L i n a r e s J, e t al. R i s k f a c t o r s a n d r e s p o n s e t o a n t i b i o t i c t h e r a p y in a d u l t s w i t h b a c t e r e m i c p n e u m o n i a c a u s e d b y p e n i c i l l i n - r e s i s t a n t p n e u m o c o c c i . N Engl j Med 1 9 8 7 ; 3 1 7 : 1 8 - 2 2 . 3. N a v a J M , B e l l a F, G a r a u J, e t al. P r é d i c t i v e f a c t o r s f o r i n v a s i v e d i s e a s e d u e t o p e n i c i l l i n r e s i s t a n t Streptococcus pneumoniae: a p o p u l a t i o n -b a s e d s t u d y . Clin Infect Dis 1 9 9 4 ; 1 9 : 8 8 4 - 9 0 .

4. C l a v o - S a n c h e z , G i r o n - G o n z a l e z A , L o p e z - P r i e t o D , e t al. M u l t i v a r i a t e a n a l y s i s o f risk f a c t o r s f o r i n f e c t i o n d u e t o p e n i c i l l i n - r e s i s t a n t a n d m u l t i d r u g - r e s i s t a n t Streptococcus pneumoniae: a m u l t i c e n t e r s t u d y . Clin infect Dis 1 9 9 7 ; 2 4 : 1 0 5 2 - 9 .

5. B é d o s JP, C h e v r e t S , C h a s t a n g C , et al. E p i d e m i o l o g i c a l f e a t u r e s o f a n d risk f a c t o r s f o r i n f e c t i o n b y Streptococcus pneumoniae s t r a i n s w i t h d i m i n i s h e d s u s c e p t i b i l i t y t o p e n i c i l l i n : f i n d i n g s o f a F r e n c h s u r v e y . Clin Infect Dis 1 9 9 6 ; 2 2 : 6 3 - 7 2 .

6. V a n d e r k o o i O G , L o w D E , G r e e n K, e t al. P r e d i c t i n g a n t i m i c r o b i a l r é s i s t a n c e in i n v a s i v e p n e u m o c o c c a l i n f e c t i o n s . Clin Infect Dis 2 0 0 5 ; 4 0 : 1 2 8 8 - 9 7 .

7. R a y m o n d J, C o h e n R , M o u l i n F, et al. F a c t e u r s i n f l u e n ç a n t le p o r t a g e d e Streptococcus pneumoniae. Med Mal Infect 2 0 0 2 ; 3 2 ( s u p p l 1 ) : 1 3 - 2 0 .

8. G u i l l e m o t D , C a r b o n C , B a l k a u B , e t al. L o w d o s a g e a n d l o n g t e r m t r e a t m e n t d u r a t i o n o f p l a c t a m . R i s k f a c t o r s f o r c a r r i a g e o f p e n i c i l l i n -r e s i t a n t St-reptococcus pneumoniae. JAMA 1 9 9 8 ; 2 7 9 : 3 6 5 - 7 0 . 9. M e l a n d e r E , E k d a h l K, G o r a n J, S i g v a r d M . F r e q u e n c y o f p e n i c i l l i n

-r e s i s t a n t p n e u m o c o c c i in c h i l d -r e n is c o -r -r e l a t e d t o c o m m u n i t y u t i l i z a t i o n o f a n t i b i o t i c s . Pediatr Infect Dis) 2 0 0 0 ; 1 9 : 1 1 7 2 - 7 .

10. S a m o r e M H , M a g i l l M K , A i d e r S C , et al. H i g h r a t e s o f m u l t i p l e a n t i b i o t i c r e s s i t a n c e in Streptococcus pneumoniae f r o m h e a l t h y c h i l d r e n living

n i s o l a t e d r u r a l c o m m u n i t i e s : a s s o c i a t i o n w i t h c e p h a l o s p o r i n u s e a n d i n t r a f a m i l i a l t r a n s m i s s i o n . Pediatrics 2 0 0 1 ; 1 0 8 : 8 5 6 - 6 5 . 11. S e m p e r e M A , G o m e z J , R u i z J. R é s i s t a n c e o f Streptococcus pneumoniae t o e r y t h r o m y c i n in a d u l t s a n d c h i l d r e n J Antimicrob Chemother 1 9 9 2 ; 2 9 : 3 4 8 - 9 . 12. M o r e n o S, G a r c i a - L e o n i M E , C e r c e n a d o E, e t al. I n f e c t i o n s c a u s e d b y e r y t h r o m y c i n - r e s i s t a n t Streptococcus pneumoniae: i n c i d e n c e , risk f a c t o r s , a n s r e s p o n s e t o t h e r a p y in a p r o s p e c t i v e s t u d y . Clin Infect Dis 1 9 9 5 ; 2 0 : 1 1 9 5 - 2 0 0 0 .

13. A s p a J, R a j a s 0 , d e C a s t r o R , et al. D r u g - r e s i s t a n t p n e u m o c o c c a l p n e u m o n i a : c l i n i c a l r e l e v a n c e a n d r e l a t e d f a c t o r s . Clin Infect Dis 2 0 0 4 ; 3 8 : 7 8 7 - 9 8 .

14. H y d e T B , G a y K, S t e p h e n s D S . M a c r o l i d e r é s i s t a n c e a m o n g i n v a s i v e Streptococcus pneumoniae i s o l â t e s . J A M A 2 0 0 1 ; 2 8 6 : 1 8 5 7 - 6 2 .

15. G a r c i a - R e y C , A g u i l a r L, B a q u e r o F, et al. I m p o r t a n c e o f l o c a l v a r i a t i o n s in a n t i b i o t i c c o n s u m p t i o n a n d g e o g r a p h i c a l d i f f é r e n c e s o f e r y t h r o m y c i n a n d p e n i c i l l i n r é s i s t a n c e in Streptococcus pneumoniae. J Clin Microbiot 2 0 0 2 ; 4 0 : 1 5 9 - 6 4 .

16. V a r o n E , G u t m a n n L. R é s i s t a n c e a u x a n t i b i o t i q u e s : le m o d è l e b ê t a -l a c t a m i n e s e s t - i -l t r a n s p o s a b -l e a u x f -l u o r o q u i n o -l o n e s ? Med Ma-l Infect 2 0 0 2 ; 3 2 ( s u p p l 1 ) : 4 5 - 9 . 17. F u l l e r J D , L o w D E . A r e v i e w o f Streptococcus pneumoniae i n f e c t i o n t r e a t m e n t f a i l u r e s a s s o c i a t e d w i t h f l u o r o q u i n o l o n e r é s i s t a n c e . Clin Infect Dis 2 0 0 5 ; 4 1 : 1 1 8 - 2 1 . 18. K u p r o n i s B A , R i c h a r d s C L , W h i t n e y C G . I n v a s i v e p n e u m o c o c c a l d i s e a s e in o l d e r a d u l t s r e s i d i n g in l o n g - t e r m c a r e f a c i l i t i e s a n d in t h e c o m m u n i t y . JAm CeriatrSoc 2 0 0 3 ; 5 1 : 1 5 2 0 - 5 . 19. H o P L , T s e W S , T s a n g K W , et al. R i s k f a c t o r s f o r a c q u i s i t i o n o f l e v o f l o x a c i n - r e s i t a n t Streptococcus pneumoniae: a c a s e - c o n t r o l s t u d y . Clin Infect Dis 2 0 0 1 ; 3 2 : 7 0 1 - 7 .

20. H o P L , y u n g R W , T s a n g D N . I n c r e a s i n g r é s i s t a n c e o f Streptococcus pneumoniae t o f l u o r o q u i n o l o n e s : r e s u l t s o f a H o n g K o n g m u l t i c e n t r e s t u d y in 2 0 0 0 . J Antimicrob Chemother 2 0 0 1 ; 48 : 659-65.

24

25

21. S a h m D F , P e t e r s o n D E , C r i t c h l e y IA, T h o r n s b e r r y C . A n a l y s i s o f c i p r o f l o x a c i n a c t i v i t y a g a i n s t

Streptococcus pneumoniae a f t e r 1 0 y e a r s o f u s e in t h e U n i t e d S t a t e s . Antimicrob Agents Chemother 2 0 0 0 ; 4 4 : 2 5 2 1 - 6 .

22. H o P L , Q u e T L , T s a n g D N C , et ai. E m e r g e n c e o f f l u o r o q u i n o l o n e r é s i s t a n c e a m o n g m u l t i p l y r é s i s t a n t s t r a i n s o f Streptococcus pneumoniae in H o n g K o n g . Antimicrob Agents Chemother 1 9 9 9 ; 3 : 1 3 1 0 - 3 . 23. C h e n D K , M c G e e r A , D e A z a v e d o J C , L o w D E . D e c r e a s e d s u s c e p t i b i l i y o f Streptococcus pneumoniae t o f l u o r o q u i n o l o n e s in C a n a d a . N Cngl J Med 1 9 9 9 ; 3 4 1 : 2 3 3 - 9 . C a r s 0 , M b l s t a d S, M e l a n d e r A . V a r i a t i o n in a n t i b i o t i c u s e in t h e E u r o p e a n U n i o n . Lancet 2 0 0 1 ; 3 5 7 : 1 8 5 1 - 3 . G o o s s e n s H , F e r e c h M , V a n d e r S t i c h e l e R , E l s e v i e r s M . O u t p a t i e n t a n t i b i o t i c u s e in E u r o p e a n d a s s o c i a t i o n w i t h r é s i s t a n c e : a c r o s s - n a t i o n a l d a t a b a s e s t u d y . Lancet 2 0 0 5 ; 3 6 5 : 5 7 9 - 8 7 . 26. T h o m a s J K , F o r r e s t A , B h a v n a n i S M , et ai. P h a r m a c o d y n a m i c é v a l u a t i o n o f f a c t o r s a s s o c i a t e d w i t h t h e d e v e l o p m e n t o f b a c t e r i a l r é s i s t a n c e in a c u t e l y ill p a t i e n t s d u r i n g t h e r a p y . Antimicrob Agents Chemother 1 9 9 8 ; 4 2 : 5 2 1 - 7 .

27. A m b r o s e P G , G r a s e l a D M , G r a s e l a T H , et al. P h a r m a c o d y n a m i c s o f f l u o r o q u i n o l o n e s a g a i n s t Streptococcus pneumoniae in p a t i e n t s w i t h c o m m u n i t y - a c q u i r e d r e s p i r a t o r y t r a c t i n f e c t i o n s . Antimicrob Agents Chemother 2 0 0 1 ; 4 5 : 2 7 9 3 - 7 .

28. C a l b o £ , G a r a u J. A p p l i c a t i o n o f p h a r m a c o k i n e t i c s a n d p h a r m a c o d y n a m i c s t o a n t i m i c r o b i a l t h e r a p y o f c o m m u n i t y - a c q u i r e d r e s p i r a t o r y t r a c t i n f e c t i o n s . Respiration 2 0 0 5 ; 7 2 : 5 6 1 - 7 1 . 29. B l o n d e a u J M , Xilin Z, H a n s e n G , D r l i c a K . M u t a n t p r é v e n t i o n c o n c e n t r a t i o n s o f

f l u o r o q u i n o l o n e s f o r c l i n i c a l i s o l â t e s o f Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2 0 0 1 ; 4 5 : 4 3 3 - 8 .

E p s t e i n BJ, G u m s J G , D r l i c a K . T h e c h a n g i n g f a c e o f a n t i b i o t i c p r e s c r i b i n g : t h e m u t a n t s é l e c t i o n w i n d o w . Ann Pharmacother 2 0 0 4 ; 3 8 : 1 6 7 5 - 8 2 .

L o n k s J R , G a r a u J, G o m e z L, e t ai F a i l u r e o f m a c r o l i d e a n t i b i o t i c t r e a t m e n t in p a t i e n t s w i t h b a c t e r e m i a d u e t o e r y t h r o m y c i n - r e s i s t a n t Streptococcus pneumoniae. Clin Infect 2 0 0 2 ; 3 5 : 5 5 6 - 6 4 . W a t e r e r G W , W u n d e r i n k R G , J o n e s C B . F a t a l p n e u m o c o c c a l p n e u m o n i a a t t r i b u t e d t o m a c r o l i d e r é s i s t a n c e a n d a z i t h r o m y c i n m o n o t h e r a p y . Chest 2 0 0 0 ; 1 1 8 : 1 8 3 9 - 4 0 . M u s h e r D M , D o w e l l M E , S h o r t r i d g e V D , et al. E m e r g e n c e o f m a c r o l i d e r é s i s t a n c e d u r i n g t r e a t m e n t o f p n e u m o c o c c a l p n e u m o n i a . N Sngl j Med 2 0 0 2 ; 3 4 6 : 6 3 0 - 1 . R z e s z t u t e k M , W i e r z b o w s k i A , H o b a n D J , e t al. A r e v i e w o f c l i n i c a l f a i l u r e s a s s o c i a t e d w i t h m a c r o l i d e - r e s i s t a n t Streptococcus pneumoniae. Int j Antimicrob Agents 2 0 0 4 ; 2 4 : 9 5 - 1 0 4 . D a v i d s o n R , C a v a l c a n t i R , B r u n t o n JL. R é s i s t a n c e t o l e v o f l o x a c i n a n d f a i l u r e o f t r e a t m e n t o f p n e u m o c o c c a l p n e u m o n i a . N Sngl j Med 2 0 0 2 ; 3 4 6 : 7 4 7 - 5 0 .

36. T l e y j e h I M , T l a y g e h H M , H e j a l R , et al. T h e i m p a c t o f p e n i c i l l i n r é s i s t a n c e o n s h o r t - t e r m m o r t a l i t y in h o s p i t a l i z e d a d u l t s w i t h p n e u m o c o c c a l p n e u m o n i a : a s y s t e m a t i c r e v i e w a n d m e t a - a n a l y s i s . Clin Infect Dis 2 0 0 6 ; 4 2 : 7 7 8 - 9 7 .

30 31 32 33 34 35 37. F e i k i n D R , S c h u c h a t A , K o l c z a k M , et al. M o r t a l i t y f r o m i n v a s i v e p n e u m o c o c c a l p n e u m o n i a in t h e e r a o f a n t i b i o t i c r é s i s t a n c e , 1 9 9 5 - 1 9 9 7 . Am j Public Health 2 0 0 0 ; 9 0 : 2 2 3 - 9 . 38. B e d o s JP, L é o p h o n t e P. E x p é r i e n c e c l i n i q u e d u t r a i t e m e n t p a r l ' a m o x i c i l l i n e d e s p n e u m o n i e s à p n e u m o c o q u e d e s e n s i b i l i t é d i m i n u é e à la p é n i c i l l i n e G. Med Mal Infect 1 9 9 7 ; 2 7 ( n ° s p é c i a l ) : 5 8 - 6 7 . 39. E w i g S, R u i z M , T o r r e s A , e t al. P n e u m o n i a a c q u i r e d in t h e c o m m u n i t y

t h r o u g h d r u g - r e s i s t a n t Streptococcus pneumoniae. A m J Respir Crit Care Med 1 9 9 9 ; 1 5 9 : 1 8 3 5 - 4 2 .

40. J e h l F, B e d o s JP, P o i r i e r R , et al. E n q u ê t e n a t i o n a l e s u r l e s p n e u m o n i e s c o m m u n a u t a i r e s à p n e u m o c o q u e c h e z d e s m a l a d e s a d u l t e s h o s p i t a l i s é s . Med Mal Infect 2 0 0 2 ; 3 2 : 2 6 7 - 8 3 .

41. B o n n a r d P, L e s c u r e F X , D o u a d i y, et al. C o m m u n i t y - a c q u i r e d b a c t e r a e m i c p n e u m o c o c c a l p n e u m o n i a in a d u l t s : e f f e c t o f d i m i n i s h e d p e n i c i l l i n s u s c e p t i b i l i t y o n c l i n i c a l o u t c o m e . J Infect 2 0 0 5 ; 5 1 : 6 9 - 7 6 . 42. P r i s e e n c h a r g e d e s i n f e c t i o n s d e s v o i e s r e s p i r a t o i r e s b a s s e s d e l ' a d u l t e

i m m u n a c o m p é t e n t . 1 5e c o n f é r e n c e d e C o n s e n s u s e n t h é r a p e u t i q u e a n t i

-i n f e c t -i e u s e , 1 5 m a r s 2 0 0 6 . Med Mal Infect 2 0 0 6 ; 3 6 : 2 3 5 - 4 4 .

43. P e t e r s o n L R . P e n i c i l l i n s f o r t r e a t m e n t o f p n e u m o c o c c a l p n e u m o n i a : d o e s in vitro r é s i s t a n c e r e a l l y m a t t e r ? Clin infect Dis 2 0 0 6 ; 4 2 : 2 2 4 - 3 3 .

44. G u i l l e m o t D , V a r o n £ , B e r n è d e C , et al. R é d u c t i o n o f a n t i b i o t i c u s e in t h e c o m m u n i t y r e d u c e s t h e r a t e o f c o l o n i z a t i o n w i t h p e n i c i l l i n G - n o n s u s c e p t i b l e Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 2 0 0 5 ; 4 1 : 9 3 0 - 8 . 45. V a n Z u i j l e n D A , S c h i l d e r A G M , V a n B a l e n F A M , H o e s A W . N a t i o n a l

d i f f é r e n c e s in i n c i d e n c e o f a c u t e m a s t o i d i t i s : r e l a t i o n s h i p t o p r e s c r i b i n g p a t t e r n s o f a n t i b i o t i c s f o r a c u t e o t i t i s m é d i a . Pediatr Infect Dis 2 0 0 1 ; 2 0 : 1 4 0 - 4 . 46. P r i c e D B , H o n e y b o u m e D , Little P. C o m m u n i t y - a c q u i r e d p n e u m o n i a m o r t a l i t y : a p o t e n t i a l link t o a n t i b i o t i c p r e s c r i b i n g t r e n d s in g ê n e r a i p r a c t i c e . Respir Med 2 0 0 4 ; 9 8 : 1 7 - 2 4 . T I R E S A P A R T P. L é o p h o n t e 12 M / S h o r s s é r i e n" J, vol. 24, août-septembre 2008