Développement du pancréas humain embryonnaire ex vivo / in vivo : La greffe musculaire : un nouveau modèle d'étude longitudinale et dynamique

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Submitted on 16 Sep 2013

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Développement du pancréas humain embryonnaire ex

vivo / in vivo : La greffe musculaire : un nouveau modèle

d’étude longitudinale et dynamique

Carmen Capito

To cite this version:

Carmen Capito. Développement du pancréas humain embryonnaire ex vivo / in vivo : La greffe musculaire : un nouveau modèle d’étude longitudinale et dynamique. Médecine humaine et pathologie. Université René Descartes - Paris V, 2013. Français. �NNT : 2013PA05T015�. �tel-00862466�

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Présentée et soutenue publiquement le 26 juin 2013 Devant un jury composé de :

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A mon jury de thèse :

Je tiens en premier lieu à remercier Raphael Scharfmann, mon directeur de thèse : tu m’as accueillie dans ton laboratoire il y a un peu plus de 4 ans. Après deux ans à plein temps, j’ai dû reprendre mes activités cliniques. Concilier le clinicat et la thèse n’a pas été chose facile mais tu as fait preuve de patience à mon égard et surtout tu as su trouver les bonnes personnes pour m’aider à achever ce travail. J’ai beaucoup appris à ton contact, notamment une certaine rigueur de raisonnement que j’espère pouvoir retranscrire dans mon activité clinique mais aussi dans mon activité de recherche à venir qui, je l’espère, passera par la poursuite d’une collaboration avec ton équipe.

Au moment d’achever la première étape de mon parcours académique scientifique, je tiens à remercier Monsieur Yves Aigrain, de m’avoir donné l’opportunité de réaliser cette thèse, en me présentant à Raphael mais aussi en me libérant, autant que possible, de mes activités cliniques ces deux dernières années. Je vous remercie aussi d’avoir accepté de présider cette thèse. J’espère poursuivre cette activité de recherche au sein de votre équipe médicale.

Je vous remercie Christian Pinset d’avoir pris sur votre temps pour rapporter cette thèse et je suis fière de vous compter parmi les membres de mon jury.

Je tiens à remercier Dominique Berrebi d’avoir accepté de rapporter cette thèse : chère Dominique, pendant mon passage à Robert Debré, j’ai eu la joie de travailler avec toi au quotidien et de me rendre compte de la grande chance qu’avaient les équipes chirurgicales de cet hôpital de te compter à leur côté.

Je tiens à remercier Roberto Mallone d’avoir accepter d’examiner ce travail. Vos travaux sur l’immunopathologie du diabète et sa génétique me rendent fière de vous compter dans mon jury de thèse.

Madame Delezoïde, vous ne vous souvenez certainement pas mais, encore jeune étudiante de médecine, j’attendais vos cours d’embryologie avec impatience et, en y assistant, découvrait la « magie » de cette spécialité. Si certains enseignants sont capables de transmettre leur passion pour leur spécialité, vous comptez certainement parmi ceux là et, pour moi, aux toutes premières places. J’ai découvert et pris goût à l’embryologie avec vous et je vous redis encore la fierté que j’ai de vous compter dans les membres de mon jury.

Aux collègues du laboratoire :

Je tiens en premier à remercier Marie Thérèse Gage Soufflot : chère MT, si ce surnom d’agent secret que je t’ai donnée te va si bien (en tout cas je trouve !!!) c’est que tu es capable, en un temps record, d’extraire des données majeures d’un fouillis de manip générées par une thésarde dans le rush tous les lundi….. Je me dois d’une idée initiale et le reste je te le dois. Je tiens vraiment à t’exprimer ici toute ma reconnaissance (éternelle….) pour l’aide apportée pour l’analyse de ce nouveau modèle.

Virginie Aiello Lorenzo : tu m’as fait faire mes premiers pas à l’animalerie des SCID, tu m’as appris que même si ce n’était que des souris il fallait respecter certaines règles, tu m’as montré comment greffer sous la capsule rénale (si fine !!!!) les pancréas fœtaux. Tu m’as accompagnée ensuite pour les greffes musculaires, tu m’as montré comment disséquer des E12 de souris (si petits pancréas !!!!), nous avons tâtonné ensemble sur les moyens de greffer et surtout retrouver… ces E12 dans le quadriceps des souris. Ce projet a démarré avec toi et je te dois beaucoup beaucoup beaucoup…. De plus, tu as toujours été une oreille attentive à mes excès d’enthousiasme scientifique en sachant les modérer par ton expérience et les pousser quand j’en avais besoin. Raphael a de la chance de te compter dans son équipe et j’ai de la chance de te compter parmi mes amies…..

Séverine Pechberty, ma voisine puis mon amie de paillasse, un puits de connaissance tant théorique que pratique. Je ne pensais pas qu’il était nécessaire de comprendre en détail les moindres étapes d’une manip avant de t’entendre m’expliquer les choses. Tu as écouté mes angoisses, mes craintes pendant 4 ans. Tu as aussi partagé mes joies au labo, en France et ailleurs… Raphael a de la chance de te compter dans son équipe, même si ces derniers temps nous ne sommes plus sur le même site…Miss you…

Je tiens aussi à remercier les autres membres du laboratoire avec lesquels j’ai toujours eu beaucoup de plaisir à me retrouver et qui m’ont, chacun à leur niveau, apporté beaucoup, et particulièrement Latif, scientifique passionné et à qui je souhaite toute la réussite qu’il mérite ; Olivier, ta connaissance scientifique n’a d’égal que ta qualité d’enseignant et j’espère vraiment avoir la possibilité un jour de collaborer avec toi sur toutes ces molécules fluorescentes et tous ces virus aux noms quelquefois obscurs que tu maîtrises si bien ; Bertrand, ton flegme apparent est inversement proportionnel à tes qualités scientifiques ; Estelle, nous avons beaucoup échangé sur l’Hôpital et les difficultés de concilier la Recherche et la Clinique, je te souhaite beaucoup de joies dans tes nouvelles fonctions nantaises ; Fanny, l’année a été difficile pour toutes les deux, plus que quelques semaines avant que « i wish you nothing but the best… » ; Olivia, Mylène, Kanetee, Djalee, Vikash, Ghislaine, Samia, Masaya, Andrea, Kathleen, Elodie, Aurore.

Aux collègues hospitaliers :

Monsieur Alaa Elghoneimi, merci de m’avoir donné l’opportunité de poursuivre ce travail pendant mon clinicat dans votre service et merci encore à vous et à votre brillante équipe pour votre enseignement.

Madame Sabine Sarnacki, j’ai réalisé mon master 2 sous votre direction il y a maintenant quelques années, sur un sujet fort interessant et qui, je l’espère, profitera à de nombreuses petites patientes. Je vous remercie de votre confiance d’alors et j’espère que nous continuerons à échanger à l’interface de la Science et de la Clinique.

Monsieur Christophe Chardot, ces presque deux années à tes côtés au « theater » comme disent les anglais m’ont permis d’avancer tant sur le plan clinique que scientifique. Cette exigence dont tu fais preuve vis-à-vis de toi et des patients est une qualité qui m’a certainement servi à structurer ce travail au moment où il en avait besoin.

A mes cochefs pendant ces trois dernières années : Béné, Elodie et Audrey pour m’avoir aidée pour l’organisation de mon temps scientifique. Audrey tu as été particulièrement précieuse en ces derniers instants. Je suis ton obligée jusqu'à la fin de mes jours.

A mes internes, sans la compétence desquels je n’aurais pas pu arriver au bout de ce travail. Je pense particulièrement à Liza, Benoit, Jérome, Sara, Aias aka « et voilà ! », Erik aka young Padawan, Maddalena aka fireball, Lara aka Lara Kroft.

A mes rencontres scientifiques :

Au moment où j’achève l’écriture de cette thèse je ne peux m’empecher de penser à vous Mesdames Nadine Binart et Luisa Dandolo. Si j’ai un jour décidé de poursuivre une aventure scientifique, c’est parce que lors de mon Master 2 j’ai pu bénéficier de votre enseignement. Ce dernier m’a rendu les méandres de la Science moins obscurs mais surtout m’a fait prendre conscience, par la passion que vous mettez à l’enseigner, qu’il n’est finalement de limite que l’imagination dans votre discipline. Je vous dois tant….

A mes amies de toujours :

Julie, Pascale, Karine, je n’ai pas été très disponible pour nous ces dernières années mais vous avez toujours été là pour partager mes doutes mais aussi mes joies…, la vie quoi…. Il faut dire que entre la côte est africaine et la côte est américaine, vous m’avez laissée bien seule dans l’ancien monde……Julie, merci de ton aide pour finaliser ce travail et cela, surtout sous le soleil d’Hawaï, je sais ce que cela t’a coûté… Moi, perso, j’aurais refusé….

A mes parents :

Sans vous, vos conseils, vos encouragements incessants, votre parcours qui est un exemple à mes yeux, je ne serais jamais allée aussi loin….. Akewani …. Maman, sans ton aide précieuse pendant les congés de maternité et en ces derniers instants je n’aurai certainement pas pu finir ce travail.

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Chronologie du développement du pancréas... 14

Embryologie pancréatique humaine ... 14

Embryologie pancréatique murine (la souris)... 23

-Embryogenèse moléculaire endocrine : les données murines comparativement aux données humaines ... 25

Les facteurs de transcription clés de la morphogenèse pancréatique précoce ... 26

Les facteurs de transcription clés de la différenciation du lignage endocrine ... 33

Les facteurs solubles... 36

Les modèles d’étude du développement pancréatique humain ... 39

Rationnel du travail de thèse... 44

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Article : Le muscle représente un site de greffe permissif pour le développement du pancréas immature humain ... 48

-1. Stratégie et méthode... 48

-2. Résumé des résultats ... 50

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Le choix du site musculaire ... 80

Les potentielles applications cliniques de la greffe intramusculaire ... 81

Discussion des résultats obtenus et des questions soulevées par ces résultats ... 83

Le transfert de gènes et les applications potentielles pour l’étude du développement pancréatique ... 85

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Chronologie du développement du pancréas

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Embryologie pancréatique humaine

1

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71 B1 DE1 1 F<!E_{1 /81 E1 >1 1 -8E1 D@E1 BCBE1 DC--FECEE1 DE1 DC--FE1}

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DiabetologiaO1C8CADB4#3474*$$3=11//0=1Dev.Dyn.:A1 1 -AB274/1A1+C1DE1 B1BFCE1 1 7A1B1BBECE1DE1 /CC1 %A1(1CBC1DE1 LC'11 $E1B1DE1/CC1 E1ECE1D11 CE1DCE1B!!E1 BF!CF1CBCA1

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1

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1

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Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A:A1)1E=11BCC1DE1BE1DC--FE1E1BECE1

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Diabetes:19+C'E1Q:A11

1

1 1

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Embryologie pancréatique murine (la souris)

1

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1

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9Z5HM:=1E1BEE11E1ε19C"272C433474*$$3=11//1=1Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A:A1 (E1 DECE1 E1 'CF1 8EB1 1 1 BE1 DE1 BEE1β1 E1 E1 FCFCE1 E1 BE1DE1E1E1BECE19+C'E14:A1 1 1 1 1 $E1BF1DE1!C1B!E15HHH1>16HHH1T1E=1B!!E1BE01@#!!E=1BE1 DECE181@F--E1<11CBE11C-FC1β18EB11CB1>1;1E!CE1 DE1 8CE1 96DCC4 934 74 *$$3=1 1 //-=1 Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A:A1 /@'C1 D1 B!C!E1EBCE=1E1DE1D1C!C'1C1DC--<E=1E1FE11CDECEA1 1 1 8 -AB274>17BCEBE1DE1’C1 DE1$'E1!C1DEA1 .!!-EBEBE1.CE1 9'E:=1*B'198E:1 1 .CEX1'B'X1#EB1

Embryogenèse moléculaire endocrine : les données

murines comparativement aux données humaines

1

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Les facteurs de transcription clés de la morphogenèse pancréatique

précoce

1

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1

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1 1

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4

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4

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4

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4

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PLoS.Genet.:A1 !68B98884582CCAB82AB58E5B6584584A C584DEAC587858

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Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A:A1 .1 !E1 DB1 E1 BEE1 'FCCBE1 BFCEA1

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1

Les facteurs de transcription clés de la différenciation du lignage

endocrine

1

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11 1

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1

)1 81 DE1 9'71 E1 -F=1 CE1 B!CC1 DE1 -BE1 DE1 BCC1 81 FCDE1 >1 1 DC--FEBCC1 FBC-CE1 DE1 C'FE1 EDBCE1 1 E1 >1 E1 CCF1 9)++7284 34 934 74 *$$3=1 1 ''"=1 Nat.Genet.O1 !7D4 3CD4 934 74 *$$3=1 1 /=1 Diabetes

Res.Clin.Pract.:A1$E1-BE1E11FDCF11A1E1'<E11C&4419CED11'EE1

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1

Les facteurs solubles

1

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Development:A11D1D1E1DF8EE!E1BFCE=1BEE18CE1#ED'E'1E1

EEC!FE1D1E1BF11D@)57AE197"214#3474*$$3=11''-=1Genes Dev.:A1 71 BE1 DE1 E1 C8E1 D@EEC1 DE1 DE1 DE1 E1 E--EBE1 9.DC1 #ED''1 E1 BED5:1 BE1 1 PE1 DE1 F'C1 D1 1 DE1 'FCE1 D5[1 E1 C!1 @EEC1!!E1DE1+'-5H11E1!FEB!E1FC1BFCEA11 1 1 1 $E1C'1EDFC1 1

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Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A48 D++ 1 C1 #1 8 1 //8 Development)1 '58 6ECAE58

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1 1 1 1

Les modèles d’étude du développement pancréatique humain

1

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