Exposition prénatale hydrique aux perturbateurs endocriniens et issues de grossesse

DOCTEUR DE L'UNIVERSITÉ DE POITIERS UFR de médecine et de pharmacie

Institut de chimie des milieux et matériaux de Poitiers - IC2MP (Diplôme National - Arrêté du 7 août 2006)

École doctorale : Biologie-santé - Bio-santé (Limoges) Secteur de recherche : Santé publique

Présentée par : Marion Albouy-Llaty

Exposition prénatale hydrique aux perturbateurs endocriniens et issues de grossesse

Directeur(s) de Thèse : Virginie Galindo-Migeot

Soutenue le 11 avril 2014 devant le jury

Jury :

Président Sabine Petit Directeur de recherche CNRS, Université de Poitiers Rapporteur Pierre Lombrail Professeur des Universités, Université de Paris 13 Rapporteur Denis Zmirou-Navier Professeur des Universités, Université de Lorraine Membre Virginie Galindo-Migeot Maître de conférences, Université de Poitiers Membre Fabrice Pierre Professeur des Universités, Université de Poitiers Membre Cécile Chevrier Chargée de recherche, Université de Rennes 1

Pour citer cette thèse :

Marion Albouy-Llaty. Exposition prénatale hydrique aux perturbateurs endocriniens et issues de grossesse [En ligne]. Thèse Santé publique. Poitiers : Université de Poitiers, 2014. Disponible sur Internet

Pour l’obtention du Grade de DOCTEUR DE L’UNIVERSITE DE POITIERS (FACULTE DE MEDECINE ET PHARMACIE) (Diplôme National - Arrêté du 7 août 2006)

Ecole Doctorale : Sciences pour l’environnement, Gay Lussac Secteur de Recherche : Santé publique

Présentée par : Marion ALBOUY-LLATY

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Exposition prénatale hydrique aux perturbateurs endocriniens et

issues de grossesse

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Directeur de Thèse : Docteur Virginie MIGEOT ************************

Soutenue le 11 avril 2014 devant la Commission d’Examen

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JURY

Madame Sabine PETIT Université de Poitiers Présidente

Monsieur le Professeur Pierre LOMBRAIL Université de Paris 13 Rapporteur Monsieur le Professeur Denis ZMIROU-NAVIER Université de Lorraine Rapporteur Monsieur le Professeur Fabrice PIERRE Université de Poitiers Examinateur

Madame Cécile CHEVRIER Université de Rennes Examinateur

Pour l’obtention du Grade de DOCTEUR DE L’UNIVERSITE DE POITIERS (FACULTE DE MEDECINE ET PHARMACIE) (Diplôme National - Arrêté du 7 août 2006)

Ecole Doctorale : Sciences pour l’environnement, Gay Lussac Secteur de Recherche : Santé publique

Présentée par : Marion ALBOUY-LLATY

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Exposition prénatale hydrique aux perturbateurs endocriniens et

issues de grossesse

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Directeur de Thèse : Docteur Virginie MIGEOT ************************

Soutenue le 11 avril 2014 devant la Commission d’Examen

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JURY

Madame Sabine PETIT Université de Poitiers Présidente

Monsieur le Professeur Pierre LOMBRAIL Université de Paris 13 Rapporteur Monsieur le Professeur Denis ZMIROU-NAVIER Université de Lorraine Rapporteur Monsieur le Professeur Fabrice PIERRE Université de Poitiers Examinateur

Madame Cécile CHEVRIER Université de Rennes Examinateur

A Pierre, pour son soutien constant dans ce long parcours académique, depuis notre première année de médecine

A Mathilde, notre merveilleuse petite fille, ma fierté

A Alexandre, notre adorable bébé, pour lequel j’ai banni le plastique…

A mes parents, pour leurs encouragements, et leur transmission de savoirs dans les champs des sciences de la terre et de la santé de l’Homme

A Claire, pour m’avoir éclairée sur la santé environnementale, bien avant tout le monde !

A toute ma famille

A Monsieur le Professeur Pierre LOMBRAIL, Professeur de santé publique, Université Paris XIII, Laboratoire de pédagogie de la santé (EA 3412)

Je suis très honorée que vous ayez accepté de juger ce travail et d’en être le rapporteur. Vos connaissances et activités dans le domaine de la santé publique font toute mon admiration. Vos remarques me fourniront assurément des éléments pour améliorer ma réflexion.

A Monsieur le Professeur Denis ZMIROU-NAVIER, Professeur de santé publique, Université de Lorraine, INSERM UMR 1085 Institut de Recherche Santé, Environnement et Travail et Ecole des Hautes Etudes en Santé Publique

Je suis très honorée que vous ayez accepté de juger ce travail et d’en être le rapporteur. Vos connaissances et activités dans le domaine de la santé environnementale apporteront un jugement pertinent pour l’évaluation de cette thèse. C’est avec beaucoup d’intérêt que je prendrai connaissance de vos commentaires et critiques.

A Madame Sabine PETIT, Directrice de recherche (DR2), Directrice de l’Institut de Chimie des Milieux et Matériaux de Poitiers CNRS UMR 7285, Université de Poitiers

Je vous suis très reconnaissante de m’avoir accueillie au sein de l’IC2MP. Je vous remercie du soutien que vous témoignez à notre recherche en santé environnementale. Je suis également très honorée que vous ayez accepté de juger ce travail.

Poitiers, Université de Poitiers

Depuis plusieurs années, j’ai grand plaisir à travailler avec vous, et avec votre équipe. Je vous remercie d’avoir accepté de me donner vos précieux éclairages cliniques à l’occasion de cette thèse. Recevez ici le témoignage de mon plus profond respect.

A Madame Cécile CHEVRIER, chargée de recherche, INSERM UMR 1085 Institut de Recherche Santé, Environnement et Travail, Université de Rennes

Je suis très honorée de vous compter parmi les membres de mon jury, car vos compétences dans le domaine de l’exposition prénatale hydrique aux pesticides fourniront assurément des éléments pour améliorer ma réflexion.

A Madame le Docteur Virginie MIGEOT, Maître de conférence universitaire-praticien hospitalier en santé publique, CNRS UMR 7285 IC2MP, Université de Poitiers

Trouve le témoignage de ma profonde gratitude pour cette thèse, et bien au-delà. Je te dois de m’avoir initiée à la recherche en santé environnementale, de donner une place à la prévention et à la promotion de la santé qui me sont chers, et de favoriser mon épanouissement dans l’enseignement. Je te remercie pour la confiance que tu m’accordes depuis huit ans, et j’espère en être digne à l’avenir, en participant à tes côtés au développement hospitalo-universitaire de notre discipline. Merci également pour tout ce que tu fais pour notre équipe de recherche. Tes idées, ta détermination, ta motivation font toute mon admiration.

que je tiens à remercier ici :

Le Docteur Sylvie Strezlec, pour m’avoir fait découvrir la PMI durant mon internat et surtout pour nous avoir transmis les données sanitaires des CS8 pour la cohorte rétrospective et des déclarations de grossesse pour la cohorte EDDS, dans le cadre d’un partenariat entre le CNRS et le conseil général des Deux-Sèvres.

Le Docteur Paul Lechuga et Monsieur Michel Guitton, de l’ARS Poitou-Charentes pour avoir soutenu le projet de cohorte rétrospective en nous transmettant les données des concentrations de pesticides et nitrates dans l’eau des Deux-Sèvres de 2005 à 2010.

Toutes les personnes qui ont rendu le projet EDDS possible : - Bernard Legube et Bertrand Gombert du programme eaux sols

- Céline Girard pour avoir été une collaboratrice en or au démarrage du projet EDDS - Les maternités participantes : Professeur Fabrice Pierre et toute son équipe du CHU de

Poitiers ; Docteur Pascal Villemonteix, Carole Courlivan, Madame Lavaud et les sage-femmes du centre hospitalier du Nord-Deux- Sèvres, maternité de Bressuire ; Docteur Claire Dekindt, Madame Cassiaux et les sage-femmes du centre hospitalier de Niort, Christophe Régniez et les sage-femmes de la clinique Inkermann à Niort, Docteur Xavier Aireau, Mme Bremond et les sage-femmes du centre hospitalier de Cholet ; Marie-France Bouthet, du réseau périnatal Poitou-Charentes

- Maryse Moreau, Gwenaëlle Gaudin et Martine Pouvreau de la PMI79 pour les déclarations de grossesse

- Les membres du groupe « eau et santé » de la faculté de médecine et pharmacie de Poitiers impliqués dans ce projet : Nicolas Venisse, Axelle Cariot, Claire Grignon, Pascale Pierre-Eugène

- Frédérike, Marion, Julie, Clarisse, Fiona, les étudiantes qui ont participé au recrutement des femmes enceintes ou au contrôle qualité de la base de données

- et bien sûr les femmes enceintes de la cohorte EDDS ; j’ai pris grand plaisir à les rencontrer et je les remercie vivement pour leur confiance.

nous ont témoignée durant leur internat, notamment pour leur thèse de médecine, et pour avoir participé à la constitution des bases de données et à certaines analyses.

Je remercie Carole Pornet, ma collègue de master 2, que j’ai eu plaisir à retrouver pour ce travail. Je remercie également son équipe.

Merci bien sûr à Antoine Dupuis, pour supporter mes questions, mes angoisses analytiques. J’apprécie nos échanges et notre complicité qui concourt à cet esprit de famille qui règne dans le groupe.

Je n’oublie pas Sarah Thévenot, ma copine, avec qui je me réjouis de retravailler.

Enfin, je voudrais remercier spécialement le Professeur Sylvie Rabouan, enseignant-chercheur dans notre équipe de recherche. Votre écoute, vos idées, notre conception commune de la Santé ont été d’un grand réconfort dans les moments de doutes. J’ai particulièrement apprécié nos discussions sur la promotion de la santé environnementale.

« L’environnement, c’est tout ce qui n’est pas moi » A. Einstein

Présentation de la thèse ... 14

Chapitre 1 : Introduction ... 16

A. Santé environnementale ... 17

B. Estimation de l’exposition aux polluants des milieux ... 20

1. Monitoring de l’environnement ... 21

2. Questionnaire ... 23

3. Monitoring individuel ... 24

4. Mesure de biomarqueurs ... 24

5. Modèles toxico-cinétiques ... 26

C. Définition des facteurs socio-économiques ... 29

D. Cas de l’exposition prénatale hydrique aux perturbateurs endocriniens ... 35

E. Objectifs de la thèse ... 42

F. Lieu de la recherche ... 43

Chapitre 2 : Estimation écologique de l’exposition hydrique aux perturbateurs endocriniens et effets sur les issues de grossesse ... 48

A. Introduction aux métabolites de l’atrazine et aux nitrates ... 49

1. L’atrazine ... 49

i. Définition... 49

ii. Occurrence dans les eaux ... 50

iii. Sources d’exposition humaine ... 52

iv. Voies d’exposition humaine ... 52

v. Métabolisme de l’atrazine dans le corps ... 52

vi. Effets sur les issues de grossesse ... 52

2. Nitrates ... 54

iii. Voies d’exposition humaine ... 56

iv. Sources d’exposition humaine ... 56

v. Métabolisme du nitrate dans le corps ... 56

vi. Effets sur les issues de grossesse ... 57

B. Effet d’une exposition prénatale aux perturbateurs endocriniens et petit-poids de naissance pour l’âge gestationnel ... 60

1. Introduction ... 60

2. Matériel et Méthodes ... 62

i. Mise en place de l’étude et de la base de données ... 62

ii. Population étudiée ... 64

iii. Définition du PPAG... 64

iv. Définition des variables d’exposition ... 64

v. Autres variables prises en compte ... 65

vi. Stratégie d’analyse des données ... 66

3. Résultats ... 67

4. Discussion ... 76

C. Effet du contexte socio-économique sur la relation entre une exposition prénatale hydrique aux perturbateurs endocriniens et le PPAG ... 81

1. Introduction ... 81

2. Objectifs ... 84

3. Matériel et Méthodes ... 84

i. Population étudiée ... 84

ii. Définition des variables de contexte socio-économique... 84

iii. Stratégie d’analyse des données ... 86

D. Effet d’une exposition prénatale hydrique aux perturbateurs endocriniens et

prématurité ... 96

1. Introduction ... 96

2. Matériel et méthodes ... 97

i. Population étudiée ... 97

ii. Définition de la prématurité ... 97

iii. Définition des variables d’environnement ... 97

iv. Autres variables prises en compte ... 98

v. Stratégie d’analyse des données ... 99

3. Résultats ... 100

4. Discussion ... 111

E. Conclusion du chapitre 2 ... 114

Chapitre 3 : Estimation de l’exposition hydrique individuelle aux perturbateurs endocriniens ... 116

A. Projet EDDS ... 117

1. Présentation des dérivés chlorés du bisphénol A ... 117

i. Sources du bisphénol A et occurrence dans l’eau ... 117

ii. Sources des dérivés chlorés du bisphénol A et occurrence dans l’eau ... 119

iii. Voies d’exposition humaine au bisphénol A et à ses dérivés chlorés ... 121

iv. Cinétique du bisphénol A et ses dérivés chlorés dans le corps humain ... 122

v. Mesure de l’exposition humaine au bisphénol A et à ses dérivés chlorés ... 122

vi. Effets sur la santé du bisphénol A et ses dérivés chlorés ... 123

2. Objectif, matériel et méthodes du projet EDDS ... 125

i. Méthode des triades ... 125

iv. Recueil de données ... 128

B. Analyse des usages de l’eau potable ... 130

1. Introduction ... 130

2. Méthodes ... 131

i. Estimation des usages de l’eau potable (ingestion et contact cutané) ... 131

ii. Facteurs liés aux usages de l’eau potable ... 132

iii. Analyses statistiques ... 133

3. Résultats ... 133

i. Population d’étude ... 133

ii. Ingestion d’eau potable ... 139

iii. Contact cutané avec l’eau potable ... 140

iv. Différences entre les deux trimestres de grossesse ... 140

v. Facteurs liés à l’usage de l’eau potable ... 141

vi. Exposition alimentaire ... 141

4. Discussion ... 145

i. Estimation de l’ingestion d’eau potable ... 146

ii. Estimation du contact cutané avec l’eau ... 147

iii. Différence entre les trimestres de la grossesse ... 148

iv. Facteurs liés aux usages de l’eau potable ... 148

v. Forces de l’étude ... 149

vi. Point de vue de santé publique ... 150

C. Conclusion du chapitre 3 ... 154

Chapitre 4 : Discussion et conclusion ... 155

d’information ... 157

2. L’expologie nécessite de l’interdisciplinarité ... 158

3. De l’expologie à l’exposomique ... 161

B. Prévention en santé environnementale ... 165

1. Décision et incertitude ... 165

2. Comment agir ? ... 166

i. Première approche centrée sur les risques ... 166

ii. Promotion de la santé environnementale ... 168

C. Conclusion ... 172

Références bibliographiques ... 174

Liste des acronymes ... 193

Table des illustrations ... 196

Table des figures... 199

Annexes ... 203

Les travaux présentés dans cette thèse ont été réalisés dans l’Institut de chimie des milieux et des matériaux de Poitiers (IC2MP) 1 qui est une unité mixte de recherche CNRS-Université de Poitiers (UMR-CNRS-7285) dirigée par Madame Sabine Petit. L’IC2MP a été créé en 2012 par la fusion de quatre laboratoires, dont le Laboratoire de Chimie et Microbiologie de l’Eau (LCME, ex UMR-CNRS-6008), dirigé par Monsieur Bernard Legube, et dans lequel j’ai démarré mon doctorat en septembre 2011. La thématique « eau-santé » du LCME portée par Madame le Professeur Sylvie Rabouan et Madame le Docteur Virginie Migeot a continué à se développer au sein de l’équipe « Eaux, Géochimie Organique, Santé », dirigée par Madame Nathalie Karpel, et plus précisément au sein du groupe « eau et santé » basé à la faculté de médecine et pharmacie de Poitiers.

Cette thèse s’est déroulée durant mon clinicat de santé publique au CHU de Poitiers et à la faculté de médecine et pharmacie de Poitiers. Durant ce clinicat, j’ai co-encadré deux thèses de médecine qui ont traité de la relation entre une exposition prénatale hydrique aux perturbateurs endocriniens et le petit-poids-pour-l’âge-gestationnel. J’ai également coordonné le projet EDDS qui a obtenu le financement du CPER/FEDER 2007-2013. Ces travaux sont inclus dans cette thèse, qui comprendra quatre chapitres.

Dans une introduction, les facteurs environnementaux seront définis. Puis, afin de prendre en compte la complexité de la relation entre une exposition à ces facteurs et les issues de santé, les différentes méthodes de l’expologie ainsi que différents indices de défavorisation sociale seront présentés. Enfin, le cas d’étude de cette thèse sera exposé, à savoir l’étude de l’effet d’une exposition prénatale hydrique aux perturbateurs endocriniens sur deux issues de grossesse.

La première partie sera constituée d’une approche épidémiologique classique dans l’étude de ces relations. L’exposition aux perturbateurs endocriniens sera estimée avec les données du monitoring de l’environnement selon des limites analytiques définies pour répondre aux

nitrates et leur mélange.

La deuxième partie sera constituée d’une approche plus individuelle, à l’aide de questionnaires sur l’exposition hydrique aux perturbateurs endocriniens. Le modèle d’étude sera le bisphénol A et ses dérivés chlorés. Les usages de l’eau potable de femmes enceintes françaises seront analysés.

Enfin, dans une discussion finale, l’ensemble des résultats seront commentés et mis en perspective selon deux points de vue en santé environnementale : recherche et prévention.

La santé environnementale (Environmental Health) étudie l’impact de l’environnement sur la santé de l’Homme. L’environnement doit être compris ici comme une notion associée à une position centrale de l’Homme, contrairement à l’écologie qui place l’Homme comme observateur des relations des êtres vivants avec leur environnement ou avec les autres êtres vivants.

Environnement et Santé ont été longtemps dissociés notamment du fait de l’assimilation de l’environnement au sens d’écologie. Ce n’est que dans les années 80 que s’est amorcé un retour à la conscience de l’interaction de l’environnement sur l’Homme, notamment via le cas des perturbateurs endocriniens. En effet, l’accumulation d’observations écologiques inquiétantes et incomprises depuis les années 50 (oiseaux sans libido, loutres décimées, visons stériles, oisillons difformes, alligators au pénis atrophié,…) mais aussi d’observations épidémiologiques (baisse du nombre de spermatozoïdes dans le sperme humain de 50% entre 1938 et 1990), a conduit des scientifiques à supposer une origine chimique hydrique de ces perturbations, mettant en lumière l’impact de l’environnement sur l’Homme [1]. Cependant, ce n’est qu’en 1994, qu’une définition de la santé environnementale a été posée par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) dans la déclaration d’Helsinki sur l’action pour l’environnement et la santé en Europe : « La santé environnementale comprend

les aspects de la santé humaine, y compris la qualité de la vie, qui sont déterminés par les facteurs physiques, chimiques, biologiques, sociaux, psychosociaux et esthétiques de notre environnement » [2].

La santé environnementale est évoquée et appréhendée de manières diverses, entrainant des définitions aux périmètres très différents, comme la « santé-environnement » ou l’ « hygiène du milieu ». Or, l’hygiène du milieu fait référence à la salubrité de l’environnement. Elle inclut tous les facteurs physiques, chimiques et biologiques exogènes, et les facteurs connexes influant sur les comportements mais exclut les comportements qui ne sont pas en rapport cette définition de l’environnement [3]. En effet, l’OMS distingue les comportements liés à l’environnement, comme par exemple le lavage des mains qui est

l’environnement, comme par exemple la consommation de tabac [4].

L’environnement, selon la définition retenue par l’OMS, comprend les pollutions anthropiques des milieux (air, eaux, sols) mais aussi les milieux naturels, pollués ou non, les facteurs sociaux et les facteurs comportementaux (Figure 1).

La santé publique, par essence, prend en compte l’ensemble des déterminants de la santé, qui sont souvent présentés dans le modèle de Dahlgren et Whitehead, en quatre niveaux interagissant entre eux (Figure.2). Il est possible de lier ces deux approches, comme nous l’avons fait par le jeu des couleurs. Cela témoigne de la proximité de la santé environnementale avec la santé publique.

Dans cette thèse, l’environnement sera étudié en tant que facteurs chimiques (perturbateurs endocriniens), sociaux et comportementaux, qu’ils soient liés, ou non, au milieu hydrique.

Figure 1 : Définition de l’environnement selon l’OMS - Source : [4] Figure 2 : Déterminants de la santé - Source : [5]

L’OMS estime que 24% de la charge mondiale de morbidité et 23% de tous les décès peuvent être attribués à des facteurs environnementaux, au sens de facteurs physiques, chimiques et biologiques et de comportements liés à ces dangers modifiables [4]. Pour qualifier ces facteurs, la santé environnementale utilise le concept de « risque » c’est-à-dire la « probabilité que des effets néfastes sur la santé humaine surviennent à la suite d’une exposition à un agresseur ou un danger» [6]. L’évaluation du risque sur la santé (ERS) utilise les données des études épidémiologiques sur la relation entre les facteurs

= Environnement total + Facteurs comportementaux + Facteurs sociaux

+ Environnement physique et naturel Environnement physique

Identification du potentiel dangereux de l’agent à étudier, indépendamment de la probabilité d’apparition d’effets néfastes ; Estimation de la relation effet ou dose-réponse, qui vise à quantifier la relation entre la dose d’exposition et la réponse de l’organisme ou sa probabilité de réponse ; Evaluation des expositions qui permet d’identifier les populations qui ont été, sont, ou seront en contact avec l’agent dangereux et les niveaux et durées d’exposition correspondants ; Caractérisation du risque, qui constitue l’étape de synthèse de la démarche de présentation et de discussion des résultats. C’est sur la base de cette ERS que les actions de gestion du risque sont menées par les politiques (Figure 3).

Figure 3 : Entre recherche et gestion du risque, les quatre étapes de l’évaluation des risques pour la santé humaine, d’après le National Research Council (1983) - Source : [7]

En recherche, l’étude de la relation entre les facteurs environnementaux et la santé humaine est complexe. Selon la Communauté Européenne, « nombre de problèmes liés à

l'environnement et à la santé ont été résolus, mais il reste encore beaucoup à faire, notamment en ce qui concerne les effets des expositions chroniques sur la santé (…). Les rapports indiquent que les interactions entre l'environnement et la santé sont beaucoup plus imbriquées et complexes qu'on ne le pensait » [8]. En effet, dans le cas des perturbateurs

endocriniens, les effets d’une exposition ont été reconnus, dans la Déclaration de Wingspread, comme pouvant varier selon les espèces et les composés, selon la présence de substances isolées ou de mélange de substances, selon la période d’exposition et pouvant se manifester sur la ou les générations suivantes. Cette déclaration a été rédigée en 1991 lors d’une conférence regroupant des spécialistes de diverses disciplines (écologie,

psychiatrie, psycho-neuroendocrinologie, physiologie de la reproduction, toxicologie, gestion de la faune, biologie des tumeurs, zoologie et droit) [1].

B. Estimation de l’exposition aux polluants des milieux

L’étude de la relation entre les facteurs environnementaux physiques, chimiques, biologiques et la santé humaine mobilise aujourd’hui l’expologie (exposure assessment ou

exposure science). C’est la science qui collecte et analyse des informations quantitatives et

qualitatives afin de comprendre l’interface entre les personnes et ces facteurs environnementaux [9]. L’expologie vise à optimiser l’estimation de l’exposition afin de détecter un possible risque sanitaire [10]. Elle utilise différentes méthodes afin de tenir compte des différentes sources ou milieux (air, eau, sols, alimentation) et voies d’absorption (inhalation, ingestion, cutanée) ainsi que la distribution/transformation/excrétion des substances dans le corps : des méthodes directes et indirectes, au niveau individuel ou collectif (écologique). Les méthodes directes sont composées de la mesure de biomarqueurs ou du monitoring individuel. Les méthodes indirectes sont le monitoring de l’environnement ou les questionnaires d’exposition (Figure.4).

Figure 4 : Différentes approches pour l’évaluation de l’exposition humaine (expologie) - Source : [10] Evaluation de l’exposition

Méthodes directes Méthodes indirectes

Mesure de biomarqueurs Monitoring individuel Monitoring de l’environnement Questionnaires Modèles toxico-cinétiques Modèles dose Modèles d’exposition

Parmi les méthodes indirectes, le monitoring de l’environnement est la mesure de substances chimiques, physiques ou biologiques dans les milieux par des techniques analytiques. Les captages, stations de traitement et de stockage, réseaux de distribution de l’eau potable jusqu’au robinet du consommateur font l’objet d’une surveillance afin d’identifier et évaluer les potentiels risques sanitaires liés à la consommation d’eau [11]. Cette surveillance fait l’objet périodiquement d’un bilan national de la qualité de l’eau.

En France, cette surveillance locale est sous la responsabilité des Agences régionales de santé (ARS). Ce contrôle sanitaire est régulier, la fréquence dépend de l’importance de la population desservie dans chaque unité de distribution (UDI), qui est la zone géographique à l’intérieur d’une même entité administrative dans laquelle la qualité de l’eau distribuée est homogène. Le contrôle sanitaire est encadré par la Directive européenne 98/83/CE relative à la qualité de l’eau du robinet [12], l’arrêté du 11 janvier 2007 relatif aux limites et références de qualité des eaux brutes et des eaux destinées à la consommation humaine mentionnées aux articles R. 1321-2, R. 1321-3, R. 1321-7 et R. 1321-38 du code de la santé publique (Annexe 1) et l’arrêté du 21 janvier 2010 relatif au programme de prélèvements et d’analyses du contrôle sanitaire pour les eaux fournies par un réseau de distribution (Annexe.2).

Cette règlementation fixe les modalités du programme d’analyses du contrôle sanitaire, limites et références de qualité de paramètres microbiologiques, chimiques et radiologiques. Les limites de qualité concernent d’une part les paramètres microbiologiques et d’autre part une trentaine de substances dont la présence dans l’eau induit des risques immédiats ou à plus ou moins long terme pour la santé du consommateur. Ces substances indésirables ou toxiques sont par exemple les pesticides, nitrates, métaux, solvants chlorés, hydrocarbures aromatiques, sous-produits de désinfection.

Ces limites de qualité sont destinées à garantir un très haut niveau de protection sanitaire aux consommateurs. Par exemple, pour les nitrates, le seuil est de 50 mg/L, et il est de 0,5.µg/L pour la somme de tous les pesticides particuliers détectés et quantifiés dans le cadre de la procédure de contrôle et de 0,10 µg/L pour chaque pesticide herbicide organique et ses métabolites, produits de dégradation et de réaction pertinents.

d’incidence directe sur la santé aux teneurs normalement présentes dans l’eau, mais dont la présence peut mettre en évidence un dysfonctionnement des installations de traitement ou être à l’origine d’inconfort ou de désagrément pour le consommateur. Il s’agit d’une vingtaine de paramètres, indicateurs de qualité du fonctionnement des installations de production et de distribution.

Les limites de qualité ont été définies à partir d’études expérimentales, sur des cellules animales ou humaines ou sur des animaux, en utilisant l’approche toxicologique classique, basée sur une relation dose-effet linéaire pour les substances à effets toxiques avec seuil. La toxicologie classique permet en effet de déterminer la dose journalière tolérable (DJT), c’est-à-dire la quantité maximale théorique d’agent toxique qui peut être administrée à un individu sans provoquer d’effet nuisible sur sa santé, grâce aux différences de réponses induites par une dose testée entre groupes exposés et non exposés : la dose qui produit les plus faibles effets (Lowest Observed Adverse Effect Level ou LOAEL) ou la dose reconnue comme la plus faible sans effet (No Observed Adverse Effect Level ou NOAEL). La DJT est le rapport de la LOAEL ou NOAEL sur un facteur d’incertitude appliqué pour tenir compte des variations induites par l’extrapolation de l’animal à l’homme. La limite de qualité est alors le rapport du produit de la DJT multipliée par le poids corporel multiplié par la fraction de la DJT allouée à l’eau, sur le volume de consommation quotidien d’eau [11]. Pour les substances à effets toxiques sans seuil (substances cancérogènes), la DJT correspond à la probabilité supplémentaire qu’un individu développe un cancer s’il est exposé à une certaine dose pendant la vie entière par rapport à un sujet non exposé. D’autres facteurs d’incertitude sont pris en compte selon la susceptibilité de l’individu, comme par exemple l’âge.

La mesure des substances est située en regard de la limite de détection (LD), c’est-à-dire du niveau à partir duquel on réussit tout juste à distinguer ce que l’on recherche, et de la limite de quantification (LQ), c’est-à-dire le niveau à partir duquel la quantification de la substance est possible. Pour les résultats inférieurs à la LD, une valeur à zéro ou équivalent à la moitié de la LD est souvent assignée. Dans les études épidémiologiques, il est nécessaire que la LD

construites en fonction de l’exigence règlementaire qui est de savoir si la mesure est, ou non, supérieure à la limite de qualité, elle-même supérieure à la LQ [6].

En plus des campagnes de prélèvements ponctuelles, d’autres méthodes « passives » de monitoring de l’environnement existent : les Polar Organic Chemical Integrative Sampler (POCIS). Les POCIS incluent un adsorbant qui concentre les molécules organiques polaires. Ainsi, après introduction directe du dispositif dans le milieu (eaux superficielles, eaux souterraines), les polluants du milieu aquatique diffusent vers l’adsorbant du dispositif et peuvent être analysés en laboratoire [13].

2. Questionnaire

Une autre méthode indirecte d’estimation de l’exposition est le questionnaire. Les études d’épidémiologie environnementale utilisent les questionnaires pour estimer une exposition notamment en l’absence d’autres données, ou en association avec des données de monitoring de l’environnement ou de la mesure de biomarqueurs. Les questionnaires permettent d’obtenir une information sur la présence ou non d’une exposition, sa durée, sa fréquence. Les questionnaires contiennent les informations nécessaires pour l’évaluation des différentes sources d’exposition (eau, air, alimentation). Ils permettent aussi d’obtenir des informations liées à l’exposition comme les lieux où les personnes passent leur temps ou l’histoire de leur vie professionnelle.

Très peu de questionnaires en épidémiologie environnementale sont validés sur le plan métrologique, et le développement de nouveaux questionnaires se base souvent sur l’expérience antérieure.

Le choix du mode d’administration du questionnaire est important puisque chaque méthode a des avantages et inconvénients (Tableau 1). Par exemple, il existe le biais de mémorisation qui entraine une sous déclaration, ou encore la mauvaise compréhension des questions, notamment par la traduction littérale de questionnaires rédigés dans une autre langue, sans adaptation transculturelle. Selon le choix du mode d’administration, certaines recommandations devront être suivies (Tableau 1).

de [10]

Avantages Inconvénients Recommandations

Questionnaire auto-administré

Evalue l’exposition présente et passée

Peu cher et facile

Laisse le temps de le remplir

Faible taux de réponse (sauf si compensation financière) Valeurs manquantes Barrière de la langue pour la compréhension de la question

Les questions doivent être faciles et le questionnaire doit durer moins de 60 min

Les adresses des sondés doivent être fiables Agenda

quotidien

Evalue l’exposition présente Pas de biais de mémorisation

Fastidieux

Des oublis possibles

L’agenda doit être court et facile à remplir Entretien en

face à face

Explications possible des questions par l’enquêteur Peut explorer davantage les questions si besoin

Cher

Difficile à organiser (nécessité d’une disponibilité commune) Biais d’interprétation de l’enquêteur

Biais de désirabilité sociale

L’enquêteur doit être bien entraîné

Entretien par téléphone

Evalue l’exposition présente et passée

Peu cher et facile à organiser Moins de biais de désirabilité sociale

Difficile à organiser (nécessité d’une disponibilité commune) Faible acceptabilité si long

L’enquêteur doit être bien entraîné

L’entretien doit être court (maximum 45 min) Enquêteur et enquêté doivent s’accorder sur les volumes, en l’absence de photographies Observation en temps réel ou par vidéo Précis

Evalue l’exposition présente

Cher

Chronophage Echantillon petit Dossiers Evalue l’exposition présente

et passée Modifications de la terminologie Manque de précision de l’information 3. Monitoring individuel

Parmi les méthodes directes, le monitoring individuel est la mesure de polluants à l’aide de capteurs individuels. Cette méthode, très utilisée dans la recherche en santé au travail, a l’avantage d’être plus précise que le monitoring de l’environnement car elle tient compte du budget espace-temps. Cependant, elle est plus complexe à mettre en œuvre, notamment selon les milieux investigués.

4. Mesure de biomarqueurs

Ces dernières années, le recours à la mesure de biomarqueurs s’est énormément développé en épidémiologie environnementale [14]. Les biomarqueurs ont été définis par le Centre international de recherche sur le cancer de l’OMS comme « toute substance, structure ou

d’influencer ou de prédire l’incidence ou l’apparition d’une maladie ».

Selon l’OMS, il y a trois types de biomarqueurs [15]:

- le biomarqueur d’exposition, défini par une substance exogène, un métabolite primaire ou la réponse à une interaction entre un agent xénobiotique et une molécule ou cellule-cible mesurée dans un compartiment de l’organisme. Il affine l’estimation de l’exposition en mesurant la concentration de composés chimiques environnementaux dans les liquides biologiques humains

- le biomarqueur d’effet, défini par une altération biochimique, physiologique, comportementale ou autre, mesurable dans un organisme, qui, selon son ampleur, peut être reconnue comme étant associée à une atteinte, confirmée ou possible, de l’état de santé, ou à une maladie

- le biomarqueur de sensibilité, défini par un indicateur de la capacité innée ou acquise d’un organisme à répondre à l’exposition à une substance xénobiotique spécifique.

Chez l’Homme, les mesures de biomarqueurs les plus courantes sont effectuées dans le sang, l’urine, le lait maternel et l’air expulsé, mais peuvent l’être également dans des fragments de cheveux, d’ongles, de tissu lipidique voire d’autres tissus [16].

La demi-vie d’une substance est le temps nécessaire pour qu’une clairance de 50% de la substance de la matrice. Elle diffère selon les sujets, dépendant de l’âge, la nutrition, le stress, le polymorphisme métabolique, la maladie. Selon cette demi-vie, différentes stratégies de mesures de biomarqueurs peuvent être adoptées. Si la demi-vie est courte (<5h), des dosages répétées, tous les jours, seront nécessaires, si la demi-vie est modérée (entre 5 et 50h), toutes les semaines et si la demi-vie est longue (50-200h), tous les mois [10].

Le biomarqueur d’exposition permet de prendre en compte toutes les voies d’exposition et les spécificités individuelles métaboliques. Il permet également d’apprécier une exposition cumulée [10].

l’exposition environnementale, mais la fiabilité des résultats des études basées sur la mesure de biomarqueurs dépend de la validité du biomarqueur utilisé. Ainsi, des variations de concentration du biomarqueur peuvent avoir plusieurs causes, situées à plusieurs niveaux :

- analytique (variations dues au stockage, aux conditions d’analyse)

- de l’échantillonnage (modalités de prélèvement ou de période de prélèvement non standardisées)

- individuel (inter-individuel : différences liées aux caractéristiques des individus et intra-individuel : variations physiologiques du métabolisme).

5. Modèles toxico-cinétiques

La mesure de biomarqueurs permet de réaliser des modèles toxico-cinétiques et modèles dose. Sachant que les études cinétiques visent à comprendre les effets du corps sur le polluant tandis que les études toxicologiques étudient les effets du polluant sur le corps [17], les modèles toxico-cinétiques permettent d’estimer la contribution des différents milieux et voies d’exposition dans l’apport total du polluant et modélisent la dose reçue par un organe cible.

Ils étudient l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination des substances chimiques. L’absorption est le procédé par lequel le polluant traverse les membranes biologiques et entre dans le sang parmi le tractus intestinal, les poumons, la peau. La distribution est le fait pour le polluant de rester dans la circulation sanguine, d’aller vers le compartiment extracellulaire ou d’entrer dans des tissus selon ses propriétés physicochimiques (un polluant lipophile ira vers le tissu adipeux par exemple). Le métabolisme est la transformation (oxydation, réduction, hydrolyse puis conjugaison) de molécules mères en métabolites, moins lipophiles, sous l’effet d’enzymes, principalement dans le foie, le rein, l’épithélium intestinal, le poumon, le sang. L’élimination des substances chimiques se fait par les urines ou les selles majoritairement, très peu par la voie pulmonaire ou la voie sécrétante (allaitement, salive).

Le modèle le plus courant, le modèle toxico-cinétique physiologique (PBPK) divise le corps en compartiments réels connectés avec la circulation sanguine et décrit, à l’aide de modèle mathématiques, le coefficient de passage (uptake factor) et la diffusion de la substance

polluant selon différentes voies d’exposition, doses d’exposition en tenant compte de différents paramètres comme le débit sanguin, le débit de ventilation pulmonaire, le volume des organes. Il donne également une idée de la relation entre la dose à l’organe cible et l’effet toxique.

On peut schématiquement retracer le chemin du polluant de sa source jusqu’à son impact sur la santé [17]. A chaque étape du chemin, les différentes méthodes d’expologie s’appliquent. Afin de recueillir ces données, différents schémas d’études épidémiologiques sont possibles (Figure 5).

Source du polluant Méthode en expologie : Schéma d’étude en épidémiologie : Milieu environnemental : air, eau, aliment, sol Monitoring de

l’environnement (Mesure écologique) Cohortes rétrospectives ou prospectives/ Etudes écologiques

Dose externe : contact de l’homme avec les milieux (eau, air, sols)

Questionnaire d’exposition

Cohortes prospectives

Dose interne Mesure de biomarqueurs Cohortes prospectives

Dose biologiquement active Modèles toxico-cinétiques

Cohortes prospectives

Effet sur la santé Cohortes/ Cas-témoin

niché dans une cohorte Figure 5 : Méthodes en expologie et schémas d’étude en épidémiologie selon les étapes du chemin du polluant de sa

source à son effet sur la santé

L’estimation de l’exposition prénatale hydrique aux perturbateurs endocriniens parait intuitivement meilleure si elle est individuelle. Pourtant, estimation écologique et estimation

Tableau.2.

La disponibilité de biomarqueurs d’exposition apparait la méthode de référence. Pourtant, il existe une importante variabilité intra-individuelle que le nombre limité d’échantillons ne permet pas toujours d’apprécier [10].

De plus, les biomarqueurs d’exposition sont à interpréter avec précaution selon le contexte physiopathologique. Ainsi, pendant la grossesse, le métabolisme de la femme change et cela peut affecter le lieu de stockage du polluant ou sa dilution dans les matrices biologiques, impactant fortement les concentrations mesurées dans les matrices [10].

Outre les aspects de faisabilité pratique, des différences en termes de biais de sélection sont possibles entre les deux méthodes écologique et individuelle. Ainsi, dans les cohortes périnatales prospectives, les femmes enceintes volontaires peuvent être celles qui sont psychologiquement les plus investies dans leur grossesse. Les cohortes rétrospectives, reconstruites sur des bases de données exhaustives, éviteront ce biais de sélection [18].

Tableau 2 : Avantages et inconvénients d’une estimation écologique ou individuelle de l’exposition

Avantages Inconvénients Mesure écologique dans le cadre de cohortes rétrospectives Accessible facilement Peu cher

Pas de sélection des populations

Peu précis

Basé sur des exigences règlementaires Sous-estime les relations étudiées

Mesure individuelle dans le cadre de cohortes prospectives Précis

Prend en compte toutes les voies d’exposition

Prend en compte les spécificités individuelles métaboliques Reflète une exposition cumulée

Cher, long

Variabilité temporelle Faible nombre de mesures Interprétation difficile des biomarqueurs selon le contexte physiopathologique

Sélection des populations sur leur motivation

Nous avons vu qu’en santé environnementale, les facteurs environnementaux incluent les pollutions anthropiques des milieux, mesurables par différentes méthodes d’expologie tout le long du chemin du polluant de sa source à son effet sur la santé. Nous avons vu également que les facteurs environnementaux incluent les facteurs sociaux que nous définissons maintenant.

La situation sociale d’un individu s’organise autour de trois dimensions : pouvoir, prestige, ressources économiques. L’épidémiologie utilise donc couramment le niveau d’étude (diplôme le plus élevé obtenu), la profession (catégories socio-professionnelles de l’Institut national de la statistique et des études économiques ou INSEE) ou le niveau de revenus (revenus du ménage) comme indicateurs sociaux. D’autres indicateurs de conditions de vie matérielles sont également utilisés : la possession d’une voiture, la propriété d’un logement, la possession de biens de consommation durable (télévision), le confort du logement (nombre de pièces rapporté au nombre d’individus), le droit à la couverture sociale universelle [19].

Ces définitions ont l’inconvénient de ne prendre en compte que la dimension économique de la défavorisation, or la défavorisation se définit certes par la défavorisation matérielle (biens ou commodités de la vie moderne) mais aussi par la défavorisation sociale (relations familiales, au travail ou dans la communauté) et la défavorisation psychosociale (stress perçu et soutien social).

De plus, ces définitions ne reflètent pas une dimension subjective de la défavorisation, or la mesure de la défavorisation peut être basée sur une notion subjective de besoin fondamental ou de position sur l’échelle sociale. Avoir une douche dans sa maison est aujourd’hui perçu comme un besoin fondamental [20]. Le positionnement d’un individu par lui-même sur une échelle sociale, illustrée sur un auto-questionnaire, est utilisé comme mesure de défavorisation sociale dans la cohorte GAZEL [19].

Enfin, ces définitions sont des notions individuelles, or l’accès aux données individuelles n’est pas toujours possible. Dans ce cas, des indicateurs de défavorisation peuvent être mesurés au niveau d’une zone géographique. Le plus souvent, c’est l’échelle du quartier ou « îlots regroupés pour l’information statistique » (IRIS) qui est retenue dans la construction des indices car c’est la plus petite unité géographique pour laquelle nous disposons des données de recensement de la population en France [21]. Leurs limites correspondent aux coupures du tissu urbain (voies ferrées, cours d’eau, routes principales). Les capitales de région ou les autres grandes villes sont divisées en plusieurs IRIS et les petites villes en un

homogènes.

Nous proposons de présenter certains exemples de mesure de la défavorisation via une classification que nous avons construite, notamment à partir des exemples donnés par Van Jaarsveld et al [22] (Tableau 3).

Tableau 3 : Exemples d’indicateurs de défavorisation classés selon les dimensions explorées et le niveau des informations utiles à leur construction

Défavorisation Matérielle Sociale Psychosociale

Au niveau individuel

Objective Revenus sous le seuil de pauvreté (60% du revenu

médian national) Score EPICES (revenu)*

Liste d’évaluation du soutien interpersonnel

Subjective Revenus perçus insuffisants Avoir un matelas et un lit pour chaque personne du

ménage

Score EPICES (être allé au spectacle ou en vacances)*

Voir des amis et/ou da famille une fois par

semaine

Score EPICES (soutien par l’entourage)* Echelle perçue de stress* Test d’orientation de vie (optimisme)* Au niveau écologique Communes FDep99

Indice de Challier et al* IRIS Indice de Townsend *

Indice Européen de deprivation (EDI)* Indice de Havard puis Lalloué *

Ménage à une personne Parent isolé Adultes non mariés

* indice composite ; EPICES : Evaluation de la précarité et des inégalités de santé dans les centres d’examen de santé ; FDEP99: French deprivation basé sur le recensement de la population française

Le score EPICES (Evaluation de la précarité et des inégalités de santé dans les centres d’examen de santé) a été construit dans les centres d’examens de santé en France, face au

l’emploi. Sa construction nécessite un interrogatoire composé de 11 questions binaires qui explorent plusieurs dimensions. Le score est la somme d’une constante et des coefficients de chaque question si la réponse est positive à cette question (Figure 6) [23].

Figure 6 : les 11 questions du score EPICES et les coefficients correspondants-Source : [23]

L’indice de Townsend est un indice anglais composite écologique de défavorisation matérielle [24] correspondant à des zones homogènes quant au type d’habitat et regroupant en moyenne 2000 individus. Cet indice est la somme non pondérée des z-scores de quatre variables agrégées relatives au contexte socioéconomique des IRIS : pourcentage de ménages non propriétaires, d’actifs sans emploi, de ménages sans voiture et de ménages surpeuplés. Plus l’indice est élevé, plus l’IRIS est considéré comme défavorisé.

En France, plusieurs chercheurs ont développé des indices écologiques de défavorisation [25] mais il n’existe pas de consensus autour de leur utilisation [26]. Ces indices ont été construits le plus souvent par analyse en composantes principales, une des méthodes possibles [27].

Un premier indice, indice de Challier et al, a été construit dans le département du Doubs en 2001 avec la première des quatre composantes retrouvées : CP1, expliquant 42% de la variance, avec les notions matérielles (proportions de logements mal équipés, de ménages sans voiture, de chômeurs), sociodémographiques (proportions de ménages avec personne de référence du Maghreb, de ménages monoparentaux, proportion de ménages ayant déménagé depuis le dernier recensement) ou environnementales (proportion de logements HLM et densité de population). Les autres composantes étaient : CP2 expliquant 17% de la variance (proportions de logement sans bain ni douche, de retraités seuls et revenu net moyen du ménage), CP3 9% de la variance (proportion d’enfant < 5 ans et l’âge moyen), CP4 8% de la variance (proportion d’ouvriers) [28].

Un autre indice, le FDep99, a été développé à partir de quatre variables issues du recensement de la population de l’INSEE (le revenu moyen du ménage, le pourcentage de personnes de plus de 15 ans ayant un haut niveau scolaire, le pourcentage d’ouvriers dans la population active, le pourcentage de chômeurs) afin d’étudier les inégalités de mortalité en France [29].

A l’échelle de l’IRIS, nous citerons deux indices.

Un premier indice a été construit par Havard et al dans l’agglomération de Strasbourg en 2008, avec la première des quatre composantes retrouvées expliquant 66% de la variance, comprenant 17 items de défavorisation matérielle (pourcentage d’ouvriers dans la population active, maison ou ferme en résidence principale, résidence principale avec de multiples unités d’habitation, voiture, population active avec un travail instable, niveau d’éducation, non propriétaire de la résidence principale, population active avec un travail stable, aide au logement pour la résidence principale, revenu médian du ménage, résidence principale avec plus d’une personne par pièce, nombre moyen de personne par pièce, pourcentage de chômeurs,pourcentage de chômeurs de plus de un an) mais aussi avec deux items sur la défavorisation sociale (famille monoparentale, proportion d’étrangers) [30]. Cet

[31, 32] et sur l’exposition environnementale [33].

Cet indice a servi au développement par Lalloué et al d’un indice étendu à trois zones urbaines françaises (Lyon, Lille, Marseille) qui a été publié en mars 2013. Cet indice a été construit à partir de variables communes aux trois zones (ménages avec une voiture, ménages avec deux voitures ou plus, individus avec un emploi non stable, personnes de 15 ans et plus ayant un niveau d’études égal au Baccalauréat, personnes de 15 ans et plus ayant un niveau d’études secondaire inférieur (BEP, CAP, BEPC), personnes de 15 ans et plus sans diplôme, non propriétaires, individus avec un emploi stable, familles monoparentales, revenu médian par unité de consommation, résidences principales avec plus d’une personne par pièce, étrangers dans la population totale, nombre moyen de personnes par pièce, immigrants depuis le dernier recensement dans la population totale, travailleurs à leur compte dans la population active) [27].

Un deuxième indice, l’European Deprivation Indice (EDI) a été construit à partir de variables du recensement de la population les plus proches de celles utilisées par les individus pour décrire leur perception de la défavorisation matérielle et sociale. L’EDI inclut ainsi les besoins fondamentaux perçus par les individus ou nécessités de vie [34]. Une enquête européenne « European Union - Statistics on Income and Living Conditions », spécifiquement dédiée à l’étude de la défavorisation, a permis d’identifier les besoins fondamentaux (par exemple par ordre décroissant : faire face par ses propres moyens à une dépense nécessaire non prévue d’un montant de 800€, remplacer des meubles hors d’usage, payer une semaine de vacances annuelle loin du domicile, acheter des vêtements neufs (et non d’occasion), recevoir des amis/parents pour un verre ou un repas au moins une fois par mois, offrir des cadeaux à la famille/amis au moins une fois par an, posséder un ordinateur, posséder deux paires de bonnes chaussures (pour chaque adulte du ménage), manger de la viande, du poulet ou du poisson ou un équivalent végétarien tous les deux jours, maintenir son logement à bonne température, posséder une voiture). Puis, les auteurs ont effectué une sélection de ces besoins fondamentaux associés à la fois à la pauvreté objective et à la pauvreté subjective, et identifié les variables disponibles, formulées et codées de façon similaire au niveau individuel et dans le recensement. Enfin, une analyse de régression

l’indicateur individuel de défavorisation. Les coefficients de régression associés à ces variables dans le modèle final sont devenus les poids de ces variables mesurées au niveau agrégé dans l’indice écologique.

Nous avons défini le cadre de la santé environnementale en présentant les contours des facteurs environnementaux incluant les pollutions des milieux, mesurées par différentes méthodes d’expologie, et les facteurs sociaux, mesurés par différents indices de défavorisation sociale. Maintenant, nous présentons le cas d’étude de cette thèse, à savoir la relation entre une exposition prénatale hydrique aux perturbateurs endocriniens et deux issues de grossesse, que nous définirons successivement.

1. Les perturbateurs endocriniens

Les pays industrialisés sont aujourd’hui confrontés à la présence de micropolluants organiques dans les eaux dont les origines et utilisations sont diverses : par exemple, les pesticides provenant de l’agriculture, désherbage ou rejets industriels ; les hydrocarbures polycycliques aromatiques provenant de la combustion incomplète de composés organiques et produits pétroliers, usines d’incinération [35].

Parmi ces polluants, certains sont connus pour être perturbateurs endocriniens, c’est-à-dire des molécules capables de modifier le fonctionnement du système hormonal d’un organisme. Cette classe de molécules réunit des molécules naturelles (hormones, nitrates par exemple), des molécules de synthèse (certains pesticides, médicaments, plastifiants par exemple). Les perturbateurs endocriniens peuvent interférer avec le système endocrinien donc avec les glandes endocrines qui sécrètent des hormones (androgènes, œstrogènes, progestérone, prostaglandine, hormones hypophysaires, parathyroïdiennes, thyroïdiennes, insuline, glucocorticoïdes, aldostérone…) transportées par le système sanguin pour permettre la communication et la coordination entre les différents tissus de l’organisme (Figure 7). Ils interagissent ainsi sur le métabolisme humain [36] et affectent les grandes fonctions de reproduction, croissance et développement, maintien de l’environnement interne, disponibilité énergétique.

Figure 7 : Le système endocrinien - Source : [37] Testicules (gonade

chimique ou leurs sources (Tableau 4).

Tableau 4 : Perturbateurs endocriniens répartis en 11 catégories – Adapté de [38]

Classification Exemples de perturbateurs endocriniens Substances chimiques persistantes et qui se bio-accumulent

Polluants persistants organiques PCDDs/PCDFs, PCBs, HCB, PFOS, PBDEs, PBBs, Chlordane, Mirex, Toxaphène, DDT/DDE, Lindane, Endosulfan

Autres HBCDD, SCCP, PFCAs, Octachlorostyrène, PCB méthylsulfones

Substances chimiques moins persistantes et qui se bio-accumulent moins

Plastifiants et autres additifs dans les matériaux et produits

Phtalate esters (DEHP, BBP, DBP, DiNP), Triphényl phosphate, Bis (2 éthylexyl) adipate, n-Butylbenzène, Triclocarban, hydroxyanisole butylé

Substances aromatiques polycycliques Benzopyrène, Benzoanthacène, Pyrène, Anthacène

Substances phénoliques halogénées 2,4-Dichlorophénol, Pentachlorophénol, PCBs, Hydroxy-PBDEs, Tétrabromobisphénol A, 2,4,6-Tribromophénol, Triclosan Substances phénoliques

non-halogénées

Bisphénol A, Bisphénol F, Bisphénol S, Nonylphénol, Octylphénol, Résorcinol

Pesticides, résidus médicamenteux et parabènes

Pesticides couramment utilisés 2,4-D, Atrazine, Carbaryl, Malathion, Mancozeb, Vinclozoline, Procloraz, Procymidone, Chlorpyrifos, Fénitrothion, Linuron Résidus médicamenteux, promoteurs

de la croissance, produits de soins corporels

Diéthylstilbestrol, Ethinylestradiol, Tamoxifène, Lévonorgestrel, Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (Fluoxétine), Flutamide, 4-Méthylbenzylidène camphor, Octyl-méthoxycinnamate,

Parabènes, Cyclic méthyl silxanes, Galaxolide, 3-benzylidène camphor

Autres

Métaux et substances organométalliques

Arsenic, Cadnium, Plomb, Mercure, Méthylmercure, Tributyltin, Triphényltin

Hormones naturelles 17β estradiol, estrone, testostérone

Phyto-œstrogènes Isoflavones (génistein, daidzéin), Coumestans (coumestrol), Mycotoxines (zéaralénone), Phénylfavonoides (8-prénylnaringénin)

Un inventaire européen de ces molécules à effets modulateurs endocriniens a été établi en 2000, classant 564 molécules selon le groupe des pesticides (188 substances), des produits industriels (315 substances), des métaux (29 substances) et autres (32 substances). Basé sur des données de santé humaine, 42 substances dont le bisphénol A et l’atrazine, ont été classées en catégorie 1 (prioritaire) car présentant de toute évidence un effet perturbateur endocrinien [39].

peut classer en deux grands types :

- les récepteurs des perturbateurs endocriniens au sens strict (par exemple, récepteur PXR des médicaments et des pesticides) qui ont pour fonction principale l’adaptation de l’organisme à l’afflux de perturbateurs endocriniens puisqu’ils sont responsables de l’induction de systèmes enzymatiques et de leur élimination

- les récepteurs de ligands endogènes comme les récepteurs hormonaux qui sont susceptibles d’être modulés par ces perturbateurs endocriniens (ER α et β, AR, TR, GR), leur activation illégitime conduisant ainsi à une perturbation endocrinienne [40].

Les perturbateurs endocriniens peuvent avoir des effets :

- génomiques : ils agissent directement sur des récepteurs nucléaires modifiant l’expression de gènes spécifiques (mécanisme le plus fréquent) imitant l’action d’une hormone naturelle (effet agoniste) ou empêchant l’émission d’un signal (effet antagoniste) (Figure 8)

- non génomiques : ils interagissent avec les protéines de transport plasmatiques, gênant ou bloquant le mécanisme de production ou de régulation des hormones ou des récepteurs et modifiant ainsi les concentrations d’hormones naturellement présentes dans l’organisme [38].

Figure 8 : Effets génomiques : mécanismes d’interaction d’un perturbateur endocrinien avec les récepteurs nucléaires [41] –le perturbateur endocrinien (EDC) prend la place du ligand activant ainsi le récepteur nucléaire (NR1 et NR2) ; NRE1/NRE2 sont des

éléments de la réponse aux récepteurs nucléaires. Son action est soit agoniste (a) : le récepteur ainsi activé va recruter des co-activateurs (coAct) et stimuler la transcription de gènes ; soit antagoniste (b) : le récepteur ainsi activé va recruter des co-represseurs (coRe) et inhiber l’expression de gènes. Indirectement, le perturbateur endocrinien attaché au NR2 va perturber le fonctionnement de

NR1 par la compétition des co-activateurs (c) ou des sites de fixation de l’ADN (e), par l’attache aux séquences voisines entrainant synergie ou inhibition (d), par activation du NR2 qui active une enzyme de dégradation du NR1 (f).

- L’air, par contact cutané ou inhalation - L’eau, par contact cutané ou ingestion

- Les sols, par contact cutané ou ingestion ou inhalation - Les aliments, par ingestion

- Les poussières, par inhalation ou ingestion

- Les produits du quotidien (produits de soins corporels, produits ménagers, jouets, produits électriques, matériaux de construction, papiers, vêtements, produits du jardinage), par toutes les voies d’exposition.

L’apport de chaque source est variable selon le perturbateur endocrinien, et la voie d’absorption principale dépend de ses propriétés physico-chimiques. Par exemple, pour le bisphénol A, d’après l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail (ANSES), l’alimentation contribuerait majoritairement à l’exposition interne (84% pour la femme enceinte) [42].

2. Le fœtus, le nouveau-né une population vulnérable

Les perturbateurs endocriniens traversent la barrière placentaire [43] [44] [45]. Les fœtus et les enfants ont une susceptibilité aux perturbateurs endocriniens plus importante que celle des adultes car leur métabolisme diffère de celui des adultes [38]. En effet, du fait de l’immaturité de leur tube digestif ou de la grande proportion de surface cutanée, l’absorption aux perturbateurs endocriniens est plus importante. De même, la proportion d’eau extracellulaire est plus importante que celle de l’adulte, tout comme la taille de certains organes (cerveau et foie), modifiant ainsi la distribution des perturbateurs endocriniens par rapport à l’adulte. La quantité des enzymes de détoxification est différente de celui des adultes. De plus, les nouveau-nés ont de faibles capacités de filtration glomérulaire, de sécrétion tubulaire ou de résorption. L’excrétion des perturbateurs endocriniens est donc diminuée chez les fœtus et enfants, comme montré chez le rat [46]. Les perturbateurs endocriniens peuvent affecter la croissance et développement. Cette fonction peut être approchée par les indicateurs de prématurité et de poids de naissance, d’autant qu’ils sont considérés comme indicateurs d’une future morbi-mortalité de l’enfant

développement des maladies (Developmental Origin of Health and Disease ou Dohad

Hypothesis) qui pose comme postulat que le développement précoce (in utero et durant les

premières années de la vie post-natale) est particulièrement sensible à l’impact des facteurs nutritionnels et environnementaux sur le développement du fœtus et de l’enfant, avec des conséquences sur la santé au long court [50].

Prématurité et poids de naissance sont donc deux issues de grossesse que l’on peut étudier pour montrer les effets d’une exposition prénatale aux perturbateurs endocriniens.

3. Issues de grossesse Poids de naissance

La croissance fœtale est dépendante des facteurs de croissance comme l’Insulin growth

factor. Leur concentration diminue dans le placenta chez les enfants ayant un retard de

croissance intra-utérin (RCIU). Cette modulation de leur concentration serait liée à l’expression des récepteurs de la progestérone et des œstrogènes [51].

Le RCIU ne peut être défini qu’avec des arguments en faveur d’un mécanisme pathologique (infléchissement ou arrêt de croissance, anomalies du bien-être fœtal) qui font que le fœtus n’atteint pas son potentiel de croissance intrinsèque, mais il est souvent approché par la notion de petit-poids-pour-l’âge-gestationnel (PPAG). Les enfants nés avec un PPAG sont soit des enfants constitutionnellement petits, parce que, par exemple, leurs parents sont de petite taille, soit des enfants ayant un RCIU.

Le PPAG est défini par un poids de naissance inférieur au 10è percentile de courbes de croissance, seuil défini car habituellement associé à la morbidité et mortalité périnatale [52]. Le choix des courbes est donc primordial car les critères de sélection de la population retenue (exclusion des mort-nés, malformations, anomalies congénitales, pathologies gestationnelles) peuvent modifier les seuils, en particulier chez les enfants prématurés. De plus, les facteurs physiologiques individuels (taille et poids maternels, parité, ethnie, sexe du fœtus) doivent être pris en compte via des courbes ajustées individuelles de croissance fœtale basées sur le poids fœtal estimé [53].

notamment dans une revue de la littérature de Kramer et al de 1987 [54]. Ces facteurs sont :

- génétiques : sexe de l’enfant, origine ethnique des parents

- staturo-pondéraux : poids de la mère à sa naissance, taille, poids avant grossesse et gain de poids pendant la grossesse de la mère, taille et poids du père

- sociodémographiques : âge de la mère

- obstétricaux : parité, insuffisance pondérale à la naissance chez les enfants précédents

- nutritionnels : apports caloriques avant et pendant la grossesse chez la mère

- médicaux : infections aiguës respiratoires, digestives ou génito-urinaires pendant la grossesse, paludisme

- toxiques : tabagisme, consommation d’alcool de la mère - psychosociaux : dépression [55] ou stress de la mère [56]. Prématurité

La prématurité est définie comme une naissance avant la 37è semaine d’aménorrhée (SA), une grande prématurité définie par une naissance avant 32 SA [57].

Dans les pays industrialisés, 5-12% des naissances surviennent avant le terme normal. En France, environ 60 000 naissances ont lieu avant 37 SA dont 13 000 avant 32 SA, 7 000 entre 32 et 33 SA et 40 000 entre 34 et 36 SA. Le taux de prématurité a évolué de 5,9% à 7,4% entre 1995 et 2010 du fait de l’augmentation des prématurités induites, des naissances multiples et de l’élévation progressive de l’âge à la maternité [58].

Les facteurs ayant une influence sur la prématurité ont été synthétisés par Goldenberg et al [57]. Ces facteurs sont :

- génétiques : origine ethnique des parents, antécédents familiaux de prématurité (sœur ayant eu un enfant né prématuré, grands-parents nés prématurés)

- biologiques : taux salivaire d’œstriol de la mère

- sociodémographiques : âges extrêmes de la mère, mère isolée, niveau d’éducation de la mère, niveau de couverture sociale, travail difficile (long, physique, stressant)

prématurité dans les grossesses précédentes, déroulement des grossesses antérieures et de la grossesse actuelle, contractions utérines fréquentes, longueur du col, saignement vaginal, poly ou hydramnios, intervention chirurgicale pendant la grossesse

- nutritionnels : indice de masse corporelle (IMC) de la mère avant la grossesse

- médicaux : infections intra-utérines, polynéphrites, bactériurie asymptomatique, pneumonie, appendicite, maladie périodontique, infections virales, maladies thyroïdiennes, asthme, diabète, hypertension, antécédent de conisation

- toxiques : tabagisme, consommation d’alcool ou de drogues de la mère - psychosociaux : stress ou dépression de la mère.