Prise en charge de la maladie du greffon contre l'hôte chronique : Recommandations de la Société francophone de greffe de moelle et de thérapie cellulaire (SFGM-TC)

(1)

Prise

en

charge

de

la

maladie

du

greffon

contre

l'hôte

chronique

:

recommandations

de

la

Société

francophone

de

greffe

de

moelle

et

de

thérapie

cellulaire

(SFGM-TC)

Leonardo

Magro

1

,

Edouard

Forcade

2

,

Christine

Giraud

3

,

Angela

Granata

3

,

Nathalie

Parquet

4

,

Pierre-Simon

Rohrlich

5

_,

_Louis

_Terriou

6

_,

_Ibrahim

_Yakoub-Agha

7

_,

_Yves

_Beguin

8

1.CHRUdeLille,servicedesmaladiesdusang,2,avenueOscar-Lambret,59037 Lillecedex,France

2.CHUdeBordeaux,servicedesmaladiesdusang,groupehospitalierdu Haut-Levêque,avenuedeMagellan,33604Pessac,France

3.CHU–EFSPoitiers,banquedesangplacentaire,350,avenueJacques-Cœur,86012 Poitierscedex,France

4.Aphérèsethérapeutique,hôpitalSaint-Louis,1,avenueClaude-Vellefaux,75010 Paris,France

5.CHRdeNice,serviced'hématologieclinique,06202Nice,France

6.CHRUdeLille,servicedemédecineinterne,unitéd'immunologieclinique,59000 Lille,France

7.CHUdeLille,universitédeLille2,LIRICInsermU995,59000Lille,France 8.CHUdeLiège,serviced'hématologieclinique,1,avenuedel'Hôpital,4000Liège,

Belgique Correspondance:

YvesBeguin,CHUdeLiège,serviced'hématologieclinique,1,avenuedel'Hôpital, 4000Liège,Belgique.

yves.beguin@chu.ulg.ac.be Reçule16octobre2017

Acceptéle26octobre2017 Disponiblesurinternetle: 24novembre2017 Motsclés Cellulessouches hématopoïétiques GVHchronique Allogreffe

Résumé

Dans une démarche qui vise à uniformiser les procédures d'allogreffe de cellules souches

hématopoïétiques,laSociétéfrancophonedegreffedemoelleetthérapiecellulaire(SFGM-TC)

aorganiséles7e_ateliers_{d'harmonisation}_des_pratiques_en_allogreffe_en_septembre₂₀₁₆_à_Lille.

L'objectifdenotreatelierestàaborderlesujetdelamaladiedugreffoncontrel'hôtechroniqueet

derédigerlesrecommandationsconcernantletraitementetsuividecettecondition.

Keywords

Hematopoieticstemcells

Chronicgraftversushost

disease

Allogeneictransplantation

Summary

Managementofthe chronicgraftversushost disease:GuidelinesfromtheFrancophone

societyofbonemarrowtransplantationandcellulartherapies(SFGM-TC)

TheFrancophonesocietyofbonemarrowtransplantationandcellulartherapy(SFGM-TC)

orga-nizedthe7thallogeneichematopoieticstemcelltransplantationclinicalpracticesharmonization

workshopseriesinSeptember2016inLille,France.Theobjectiveofourworkshopistodiscuss

chronic graft versus host disease and to provide recommendations for the indications and

treatmentofthiscondition.

tome104S>n812S>décembre2017

https://doi.org/10.1016/j.bulcan.2017.10.023

S145

Article

original

BullCancer2017;104S:S145–S168 enlignesur/onlineon

www.em-consulte.com/revue/bulcan www.sciencedirect.com

(2)

Questions

posées

Lesquestionssontcommesuit:

_comment_{diagnostiquer}_une_maladie_du_greffon_contre_l'hôte

chronique(GvHc)?

_comment_évaluer_le_stade_initial_?

_quel_est_le_traitement_de₁e_ligne_de_référence_?

_quelles_sont_les_options_de_traitement_de₂e_ligne_?

_comment_évaluer_la_réponse_au_traitement_?

État

actuel

de

la

question

DepuislaconférencedeconsensusNIHde2005[1],la

caractérisa-tionetlagradationdelaGVHchronique(GvHc)ontété

réactua-lisées. De plus, de nouvelles options thérapeutiques ont été

publiées[2–8].Legroupedetravaildesateliers2016arevules

conclusionsdesateliers2012etlalittératurerécente,dont

notam-mentlarévisiondesrecommandationsduNIH[9–13].Letravaila

étéconduitselonlesrecommandationsdesateliers

d'harmonisa-tiondespratiquesdelaSFGM-TC[14].Legroupeaorganiséses

recommandations selon les niveaux de preuves décrits au

tableauI.

Méthodologie

Cetravailaétéeffectuéselonlaprocéduredesateliers

d'har-monisationdespratiquesdelaSFGM-TC[14].Ils'agitd'unemise

àjourdel'atelierde2010.

Classification

de

la

GVH

aiguë

(GvHa)

et

de

la

GvHc

Classiquement,ladéfinitiondelaGvHcreposaitjusqu'en2005sur

laprésencedesigne(s)clinique(s)deréactiondugreffoncontre

l'hôtesurvenantaprèsletroisièmemoispost-allogreffe.

OnparlaitainsideGvHcprogressivelorsqu'unpatientprésentait

uncontinuumentrelaGvHaetlaGvHc.Uneformequiescente

était définie lorsque GvHa et GvHc étaient séparées par un

intervalledetempssansmaladie,etdeGvHcdenovo,lorsque

le patientdéveloppait dessignes deGvHcsansavoireu

pré-alablementdediagnosticdeGvHa.

Cetteclassificationprésentaitdeslimites:

_la_limite_du_j100_était_une_limite_arbitraire._La_forme

progres-siveprésentaituncaractèrepronostiquetrèsdéfavorable

puis-qu'il s'agissaitsouventde patientstraitéspardes stéroïdes

àfortedose pouruneGvHa(à j99)etqui étaientclassifiés

GvHcàj100;

_il_n'est_pas_rare_d'avoir_des_signes_de_GvHc_associés_aux_signes

de GvHa, constituant ainsi une forme de chevauchement

(overlapsyndrome);

_de _plus, _l'évolution _des _allogreffes _avec _{l'introduction} _de

conditionnementsàintensitéréduiteetl'utilisationd'injection

delymphocytesdudonneurpost-greffeontrenducette

clas-sificationultérieurementinadaptéeetobsolètepuisque

pour-voyeusedesignesderéactionaiguëdugreffoncontrel'hôte

aprèsle3e_mois.

C'estpourcesraisonsquelaconférencedeconsensusduNIHa

proposé que la définition de GVHD aiguë ou chronique soit

fondée surletypedemanifestationscliniquesplutôtquesur

lemomentdesurvenueparrapportàlagreffe.

Signes

et

symptômes

LessignesetsymptômesdelaGvHcsontdétailléspourchaque

organedansletableauII.LaGvHcpouvantsemanifesterpar

une multitude de symptômes et signes, il estimportant de

distinguerlesmanifestations:

TABLEAUI

Niveaudepreuvedesrecommandationsdetraitement

Niveauderecommandation Définitionduniveauderecommandation

A Devraittoujoursêtreproposé

B Devraitgénéralementêtreproposé

C Lapreuvedesonefficacitéestinsuffisantepourêtrepouroucontre,oula preuved'efficacitéestcontrebalancéeparlesconséquencesadverses,ou

coûtimportantdel'approche.Optionnelle

C-1 Utilisationen2e_ligne_de_traitement_justifiée

C-2 Utilisationau-delàdela2e_ligne_justifiée

C-3 Utilisationdansdescirconstancesspécifiquesdufaitd'unprofilderisque augmenté

C-4 Expérimental,utilisationseulementdansdesessaiscliniquesoudescas individuels

D Niveaudepreuvemodérédufaitdemanqued'efficacitéoudemauvais résultatspréconisantl'absenced'utilisation.Nedevraitpasêtreproposé

L.Magro,E.Forcade,C.Giraud,A.Granata,N.Parquet,P-SRohrlich,etal.

S146

Article

(3)

TABLEAUII

ManifestationscliniquesdelaGVHchronique

Organe Diagnostiques Distinctives Autres CommunesavecGVHDaiguë

Peau Poïkilodermie,lichenplanou scléreux,scléroseprofonde,

morphée

Dépigmentation(vitiligo), lésionspapulosquameuses

Hypopigmentation, hyperpigmentation,kératose

pilaire,ichtyose,défautde transpiration

Erythème,rash maculopapuleux,prurit

Ongles Dystrophie,onycholyse,perte

d'ongle,pterygiumunguis

Cuirchevelu etpilosité

Alopécie Cheveuxirréguliers/fins/ ternes,grisonnageprématuré

Bouche Lichenplan Xérostomie,mucocèle,

atrophiemuqueuse, pseudomembranes,

ulcérations

Gingivite,mucite,érythème, douleur Yeux Xérophtalmie, kératoconjonctivitesèche, kératopathieponctuée Hyperpigmentation périorbitaire,photophobie, blépharite

Tractusgénital Lichenplanouscléreux Femme:sténosevaginale, fusionlabiale/clitoridienne Homme:sténoseméatale/

uréthrale,phimosis

Érosions,fissures,ulcères

Tractus gastro-intestinal Stricture/sténosedutiers supérieuroumoyende l'œsophage Insuffisancepancréatique exocrine Anorexie,nausées/ vomissements,diarrhée,perte

depoids,troublesde croissance

Foie Elévationdelabilirubine

totale,desPALetdes ALAT>2lesvaleurs

normales

Poumons Bronchioliteoblitérante Airpiégéetbronchiectasies observéssurleCT-scan

thoracique

COP,restrictionpulmonaire

Muscles,fasciaet articulations

Fasciite,raideurarticulaireou contractures

Myosite,polymyosite Œdèmes,crampes, arthralgies/arthrites

Hémato Thrombopénie,éosinophilie,

lymphopénie, hypogammaglobulinémie,

auto-Ac

Autres Épanchementspéricarde/

plèvre/ascite,syndrome néphrotique,PNP, myasthénie,Raynaud, cardiopathie,troublesde

conduction

D'aprèsJagasiaetal.,BiolBloodMarrowTransplant[12].

Priseenchargedelamaladiedugreffoncontrel'hôtechronique:recommandationsdelaSociétéfrancophonede greffedemoelleetdethérapiecellulaire(SFGM-TC)

tome104S>n812S>décembre2017 S147

Article

(4)

_« _{diagnostiques} _» _: _{signes/symptômes} _suffisants _pour

poser le diagnostic, sans nécessité d'exploration

complémentaire;

_«_distinctives_»_:_{signes/symptômes}_suggestifs_de_GvHc_mais

nécessitantuneconfirmationparunebiopsieouunautretest

pourposerlediagnostic;

_«_communes_»_:_{signes/symptômes}_pouvant_être_observés_à_la

foisencasdeGvHaoudeGvHc;

_« _autres _ou _inclassables _» _: _{signes/symptômes} _rares, _non

spécifiquesoucontroversés.

LediagnosticdeGvHcnécessitelaprésenced'aumoins1signe

diagnostiqueouaumoins1signedistinctifconfirméparune

biopsieouunautretestdanslemêmeorganeoudansunorgane

différentetl'exclusiondesautresdiagnosticsdifférentiels.

Diagnostic

différentiel

Ilestimportantd'exclured'autrescausesderash(notamment

toxidermie/vascularitemédicamenteuse),dediarrhée

(notam-menttraitementparmagnésiumouinfection

bactérienne/fun-gique/CMV/adénovirus/parasite), d'altération de la fonction

respiratoire(micro-inhalation surrefluxgastro-esophagien ou

sinusite chronique) ou d'ictère (notamment hépatite virale,

obstruction des voies biliaires, hémolyse) par des mesures

thérapeutiques(arrêttemporaireduMgparexemple)et

réa-lisationd'unbilanappropriébiologique,anatomopathologique,

endoscopiqueetradiologiqueselonlescas.

Danslamesuredupossible,il fauttoujoursessayerde

docu-menterparbiopsielediagnosticdeGvHc.Celle-cin'est

cepen-dant pas indispensable sile patient présente au moins une

manifestation diagnostique ou une manifestation distinctive

confirmée par un autre test pertinent. La réalisation d'une

biopsie est fortement encouragée devant toute lésion

muqueuseulcéréeafind'excluretoutautrediagnostic,en

par-ticulierunelésioninfectieuseoumaligne.

Dépistage,

évaluation

et

gradation

À3,6et12moispost-greffe,unbilansystématiquede

dépis-tagedelaGvHcestrecommandé,comprenant:

_examen_clinique_détaillé_des_différents_organes_cibles_;

_examen _cutané _complet _par _un _dermatologue _(au _moins

annuel);

_examen_{gynécologique}_pour_les_patientes_de_sexe_féminin_;

_examen_{ophtalmologique}_avec_test_de_Schirmer_;

_épreuves_{fonctionnelles}_{respiratoires}_;

_bilan _biologique _général _(notamment _hémogramme, _bilan

hépatique,bilanrénalavecdosagedeprotéinesurinaires).

Encasd'anomalieàl'examencliniquecutanéet/ouarticulaire

(amplitudes articulaires), la réalisation de photographies est

encouragée,àviséecomparativepourlesuivi(notammentlors

dudiagnosticdeGvHcetensuitetousles6moisjusqu'à1an

aprèsl'arrêtdel'immunosuppression).

Devant une suspicionou un diagnosticavéré deGvHc, il est

égalementimportantderéaliserunbilandesdifférentsorganes

cibles.Lebutdecebilancompletestnonseulementdeposer

formellementlediagnosticdeGvHc,maiségalementde

déter-minerlegradecliniquedelaGvHc(légère,modérée,ousévère

selonlaclassificationduconsensusNIH).

LasévéritédelaGVHDdoitêtre évaluéepourchaqueorgane

séparémentenutilisantl'échelledegravitéduconsensusNIH

(annexe1,ﬁgure1):

_score₀_:_pas_de_{symptomatologie}_;

_score₁_:_symptômes_légers_;

_score₂_:_symptômes_modérés_;

_score₃_:_symptômes_sévères.

Le gradeglobaldelaGvHcestensuitedéterminédelafaçon

suivante:

_GvHc_légère_:

_pas_plus_de₂_organes_ou_sites_atteints,

_score_maximum_de₁_dans_les_organes_atteints,

_pas_d'atteinte_pulmonaire_;

_GvHc_modérée_:_ni_légère_ni_sévère_;

_GvHc_sévère_:_score_de₃_dans_un_des_organes_atteints_ou_score

pulmonairede2.

Évaluation

de

la

réponse

et

suivi

Quandréévaluerlaréponseàpartirdudébutdu

traitement

Ilestrecommandéd'évaluerlaréponseautraitementau

mini-mumauxpoints-cléssuivants:

_à₂_semaines_:_progression_?

_à_4–6_semaines_:_absence_{d'amélioration}_?

_tous_les₃_mois_ensuite_(une_réponse_nécessite_souvent₃_mois

detraitement);

_lors_de_tout_changement_majeur_de_traitement.

EncasdeGvHcpulmonaire(BO),ilestrecommandéderapprocher

lesuiviparEFRà1foisparmoispendant3moisauminimumet

jusqu'àstabilisation/améliorationdusyndromeobstructif.

Encasd'introductiond'untraitementnouveau,lemêmeschéma

desurveillanceserarespecté.

Comment évaluerlaréponse?

Plusieurs outilspeuvent êtreutilisés, certainsdestinés àêtre

utilisés parleclinicien,d'autresparlepatient lui-mêmeavec

l'aideéventuelled'uneinfirmière.

La réponse peut être évaluée parla répétition du scoreNIH

(annexe1etﬁgure1)tousles3mois,organeparorgane,dela

façonsuivante:

_RC_d'organe₌_résolution_complète_de_toutes_lésions_réversibles_;

_RP_d'organe₌_diminution_d'un_point_;

_progression_d'organe₌_augmentation_d'un_point.

LaréponseglobaledelaGvHcpeutalorsêtredéfiniedelafaçon

suivante:

S148

Article

(5)

_RC₌_résolution_complète _de _toutes_les _{manifestations} _dans

touslesorganes;

_RP₌_RP_d'au_moins_un_organe,_sans_progression_d'un_autre_organe_;

_stable₌_ni_RC_ni_RP_ni_réponse_dissociée_ni_progression_;

_réponse_dissociée₌_RC/RP_dans_un_organe₊_progression_dans

unautreorgane;

_progression₌_progression_d'un_organe,_sans_RP/RC_d'un_autre

organe.

Cependant,cetyped'évaluationn'estpassuffisammentsensible

pourcertainesformes deGvHc,comme parexempleuneGvH

cutanéesclérodermiquedontlescorerégressegénéralementtrès

lentement.C'estlaraisonpourlaquelleleconsensusNIHaproposé

undeuxièmeoutild'évaluation(annexe2),plusapprofondi,qui,

pourcertainsorganes,permetd'objectiveruneaméliorationclinique

quinesetraduitpasencoreparuneréductionduscored'organe.Cet

outilestfortementrecommandépourlesessaiscliniques.

En plus de cette évaluation par le clinicien, il est utile de

proposeraupatientd'évaluerlui-mêmel'évolutiondesaGvHc.

Pourcela,leplussimpleestdeluidemanderdescorerde0à

10 la sévérité de sa GvHc et de la comparer à l'évaluation

précédente(annexe3).Illuiestégalementdemandéd'évaluer

sessymptômesdansdifférentsorganes (annexe 3)et/oude

rapportersaqualitédevieàl'aided'unquestionnaire

standar-disé(annexe4).

Ilaétédémontréquelescoredesévéritéaudiagnosticdela

GvHc[15]etlaréponseautraitementnonconfirméparInamoto

etal.[16],ontunevaleurprédictivedelapossibilitédesevrer

lespatientsdutraitementimmunosuppresseuretdeleursurvie.

Ilestparfoistrèsdifficile,notammentpourlesformes

scléro-dermiques,dedistingueruneGvHcactivequinécessitela

pour-suitedutraitementimmunosuppresseurdeséquellesfixéesd'une

GvHcquin'estplusdutoutactiveetpourlaquelleletraitement

pourraitêtrearrêté.Nousnedisposonsmalheureusement

actuel-lementd'aucunparamètrecliniqueoubiologiqueobjectifquinous

permettrait de trancher objectivement. Le clinicien doit alors

utiliserson meilleur jugement tenantnotamment compte des

risquespotentielsdelaprolongationdutraitement.

Traitement

immunosuppresseur

LetraitementstandarddelaGvHcdépenddugradecliniquede

celle-ci(ﬁgure2).

Pour uneGVH légère, un traitement topique est

générale-ment prescrit. En fonction de l'organe atteint, plusieurs

optionsdetraitementtopiquessontdisponibles(annexe5)

Figure1

Évaluationvisuelleduscored'amplitudearticulairesuruneéchellede1à7(épaule,coude,poignet)ou4(cheville)

Article

(6)

[9,17]. Un traitement immunosuppresseur systémique

tou-joursencoursaumomentdudiagnosticdeGvHclégèreest

généralement poursuiviaux mêmes doses. En cas d'échec

après3mois,unautretraitementtopiqueouuntraitement

systémique peut être envisagé, en fonction de la balance

risques/bénéfices, de facteurs de risques supplémentaires

(thrombopénie...) et du risque de rechute de la maladie

hématologique.

Pour une GvHc modérée ou sévère, le traitement consiste

au départ en prednisone 1mg/kg/j. Cette dose est

progressivement diminuée selon le schéma décrit dans le

tableau III[3].

_le_recours_à_des_doses_plus_faibles_de_{corticostéroïdes}_(i.e._16–

32mg/jdeméthyl-prednisone[mPDN])peutsejustifieren

cas de GvHc modérée peu symptomatique chez certains

patientsâgésoudébilités(amyotrophie...);

_le_choix_d'un_traitement_de_première_ligne_autre_que_celui_de_la

mPDNpeutsejustifierchezcertainspatientsâgésoudébilités

(amyotrophie...)et/ouencasdeGvHcsurvenantencoursde

sevraged'unecorticothérapie;

Figure2

SchémadetraitementdelaGVHchronique

S150

Article

(7)

_en_cas_de_GvHc_survenant_en_cours_de_sevrage_de_la

prophy-laxieparinhibiteurdelacalcineurine,ilpeutêtrejustifiéde

réaugmenterladosedel'inhibiteurdecalcineurine.

L'ajoutd'uninhibiteurdecalcineurine(ciclosporineou

tacroli-mus)àlacorticothérapien'estpassystématiquemais

recom-mandéencasde:

_GvHc_survenant_alors_que_celui-ci_est_en_cours_(maintien _de

celui-cietciblerdestauxthérapeutiques) ;

_GvHc_survenant_lors_du_sevrage_ou_peu_de_temps_après_l'arrêt

de celui-ci (risque GvHc « dépendante de l'inhibiteur de

calcineurine»);

_GvHc_survenant_sous_{corticothérapie}_;

_GvHc_chez_un _patient_à_risque_de_mauvaise _tolérance_de_la

corticothérapie : âge, comorbidités (à visée d'épargne

cortisonique);

_GvHc _sévère_(risque _de_{corticothérapie} _prolongée _: _à _visée

d'épargnecortisonique).

Encasdecorticorésistance/dépendance,ilestrecommandéde

changerdelignedetraitement.Cette

corticorésistance/dépen-danceestdéfiniedelafaçonsuivante:

_progression_à₂_semaines_de_traitement_;

_stabilité_à_4–8_semaines_de_traitement_;

_absence_de_RC_ou_réponse_{quasi-complète}_à₃_mois_;

_incapacité _de _réduire _la _dose _de _prednisone _à _moins _de

0,5mg/kg/j;

_récidive_de_{signes/symptômes}_de_GvHc_en_cours_de_sevrage

delacorticothérapieneserésolvantpasaprèsaugmentation

de ladosede 50%,administréetous lesjourspendant2–

4semaines,puisunjoursur2.

Denombreusesoptionsdetraitementde2e_ligne_sont

disponi-bles(tableauIV).Mêmesidifférentesoptionsthérapeutiques

peuventêtreproposées,iln'existepasdetraitementde2e_ligne

validépardesessaiscliniquescontrôlés.Lesrecommandations

actuelles reposent donc sur des données empiriques de la

littérature.Le choix d'uneoptiondoit se faireaucas parcas

entenantcomptedesorganesatteintsparlaGvHc,des

anté-cédentsdupatient,delaprésenceéventuelled'uneinfection

active,ducoût etduprofildetoxicitédechaqueoption,des

interactionsmédicamenteusespotentielles etdespréférences

etdelacompliancedespatients.Encasdeprogressionaubout

de 4semaines, une nouvelle classethérapeutique peut être

introduite,maislespatientsprésentantdeslésionsscléreuses

delapeaupeuventnécessiteruneduréeprolongéede

traite-mentavantd'observer uneréponse. Danscertains cas,il est

nécessaired'associer2ouplusieursimmunosuppresseurs,mais

lesagentsconsidérés commeinefficaces doiventêtrearrêtés

pouréviterleseffetssecondaires.

Traitements

de

support

Lestraitementsdesupportsuivantssontrecommandés[9]:

_prophylaxie _infectieuse _anti-herpes, _germes _encapsulés,

pneumocystisetfungique;

_{immunoglobulines}_polyvalentes_en_cas

d'hypogammaglobu-linémieavecinfections;

TABLEAUIII

Schémaderéductiondescorticoïdesutilisésen1e_ligne_de_traitement_de_la_GVH_chronique

Semaine Dose(mg/kg)

0 1,0

2 1,0/0,501_(commencer_dans_les₂_semaines_après_une_{amélioration}_clinique)

4 1,0/0,251

6 1,0/0(jusqu'àrésolutiondetouslessignescliniques)

8 0,701j/2(débuteraprèsrésolutiondetouslessignescliniques)

10 0,551j/2 12 0,451j/2 14 0,351j/2 16 0,251j/2 18 0,201j/2 20 0,151j/2 22 0,101j/2

D'aprèsFlowersetal.,Blood[3].

1_En_alternance_un_jour_sur_deux.

Article

(8)

TABLEAUIV

Traitements de deuxième ligne de la GVH chronique

Médicament Dose Mode d'action Toxicité [24] Remarques Évidence

Tacrolimus Taux sanguin 5–15 ng/mL1_{, si} traitement simultané par siro/ everolimus, le taux de tacro ne doit pas dépasser 10 ng/mL

(2_{0,02–0,06 mg/kg/j)}

Anticalcineurine IR, HTA, hypertrichose,

hypertrophie gengivale, gynécomastie, myalgies, crampes, pancréatite, tremblement, céphalée, cécité

corticale, convulsion, PTT, hyperbilirubinémie, hypoMg,

hyperlipémie, diabète

Peu actif dans GVH pulmonaire et hépatique

Taux sanguin à ajuster si IR HTA_{– > traiter par antagoniste Ca}

Corriger Mg

Interactions médic (** substrat de CYP3A4)

C1

Ciclosporine Taux sanguin 120–240 ng/mL (2 2–6 mg/kg/j)

Anticalcineurine Idem tacrolimus sauf diabète Idem tacrolimus

" Risque rhabdomyolyse des statines C1

Sirolimus/Rapamycine Pas de charge Taux sanguin 4–12 ng/mL

(souvent 1 mg)

Inhibe la prolifération des lymphocytes T conventionnels via

inhibition de mTOR

Cytopénies, PTT/HUS, hypertriglycéridémie ; arthralgies,œdèmes, foie,

pneumonie toxique

Surtout efficace si forme cutanée sclérosante

Nb interactions médic (CYP3A4 et P-glycoprotein) (** substrat de CYP3A4) ## les doses si associés aux azolés :

vorico (90 %) / itraco (90 %) / posaco (75 %) / fluco (30 %)

C1

Everolimus Pas de charge Taux sanguin 4–12 ng/mL (souvent 1 mg en 2 doses)

Inhibe la prolifération des lymphocytes T conventionnels via

inhibition de mTOR

Idem sirolimus Idem sirolimus C1

MMF 3 10–15 mg/kg/j (Adulte : 2–

3 1 g/j)

Inhibe synthèse purines Nausée, diarrhée,

neutropénie, diabète, céphalée, foie, tératogène

CSP diminue taux MMF– > combiner avec tacro lorsque possible

# taux par antiacides " taux acyclovir CI si déficit congénital HGPRT

C1

MPA Adulte 2_{–3 720 mg/j (360 mg}

MPA = 500 mg MMF)

Inhibe synthèse purines Neutropénie, diabète, céphalée, foie, tératogène

Idem MMF mais moins de N/V Ne pas associer aux médic perturbant

la recirculation hépatodigestive Ne pas prendre à jeun

C1

Photophérèse1 _{2 séances/semaine}_{12 sem,} puis régression progressive

Irradiation UV des lymphos T ex-vivo

Hct doit être > 28 %, besoin potentiel cathé i.v. Absence d'effets secondaires

notables

C1 C2

Prednisone (bolus) 5–20 mg/kg/j 3 j Lymphocytolyse Infection, diabète, ulcère, psychose, insomnie, HTA

Durée réponse courte, peu active dans formes hépatiques et

pulmonaires

C2

Methotrexate 7,5 mg/m2_/sem _{Inhibe synthèse pyrimidines} _{Mucosite, IR,}

myélosuppression

Rescue ac. Folinique si nécessaire Adaptation dose pour rein et foie

C2 L. Magro , E. For cade, C. Giraud, A. Granata, N. Parquet, P-S Rohrlich, et al. tome 104S > n8 12S > décembr e 2017 S152

_{Article original}

(9)

TABLEAUIV(Suite).

Médicament Dose Mode d'action Toxicité [24] Remarques Évidence

Imatinib 200–400 mg/j (débuter par 100 mg/j)

Antifibrose Cytopénie,œdèmes, nausées,

diarrhée, dyspnée

Interactions médicamenteuses (** substrat et inhibiteur de CYP3A4) Efficacité rapportée dans les formes

cutanées sclérosantes et la BO

C2

Rituximab 375 mg/m2_/sem₄ _{Destruction des lymphocytes B} _{Allergie, fièvre, dyspnée,}

hypotension, frissons

Réponses limitées aux formes cutanées, buccales et articulaires

Réponse limitée dans le temps

C2

Hydroxychloroquine 4 200 mg/j Interfère présentation Ag aux cellules T

Digestive, rétinienne Pour formes cutanées sclérosantes. Adapter doses pour bilirubine et

créatinine

Surveillance ophtalmo régulière

C2

PUVA 3/sem qq sem., régression

lente

Irradiation UV des lymphos T in vivo

Phototoxicité, cancers cutanés, hépatotoxicité

GVH cutanées localisées non sclérodermique

CI : ATCD de cancer cutané, certains phototypes cutanés

C2

Irradiation thoraco-abdoI 1 Gy Destruction des lymphos T activés ? Myélosuppression modérée tardive transitoire C2 Thalidomide 100_{–400 mg/j} Anti-inflammatoire et immunosuppresseur Sédation, constipation, PNP, neutropénie, tératogène

Peu actif dans GVH pulmonaires C3

Acitrétine 25–50 mg/j Antisclérodermie Desquamer, hypertriglycérid., alopécie, foie, tératogène

(2 ans)," CPK

Pour formes cutanées sclérosantes. Que sur avis dermatologique

C3

Interleukine 2 1 10E_{6 U/m}2_{/j SC} _{Expansion des Tregs} _{Myélosuppression, syndrome}

pseudogrippal, arthralgies/ myalgies

Pour formes cutanées sclérosantes C3

Ruxolitinib 2 5–15 mg/j Blocage de l'activation des lymphocytes T

Myélosuppression, infections virales et autres opportunistes

Pas de sevrage brutal (effet rebond) C4

Tregs 1–2 106_Tregs/kg _{Inhibition lympho T} _{Protocole expérimental} _C4

1_{Ateliers 2014.} Prise en char ge de la mal adie du gre ffon contr e l'hôte chr oniqu e : recommandations de la Société fr ancophone de gre ffe de moelle et de thérapi e cellulair e (SFGM-TC ) tome 104S > n8 12S > décembr e 2017 S153

Article original

(10)

_vaccinations_(Atelier₂₀₁₃₎_[18]_;

_prophylaxie _de _{l'ostéoporose} _et _management _des _troubles

endocriniens[19–22];

_management_de_la_surcharge_en_fer_[23]_:

_protection_gastrique_(si_{corticoïdes)}_;

_médecine_physique_et_{fonctionnelle}_;

_protection_solaire_et_surveillance_cutanée_et_buccale_des

can-cerssecondaires;

_soins_{buccodentaires}_réguliers_;

_support_psychosocial_et_éducation_{thérapeutique.}

Recommandations

Lesrecommandationssontcommesuit:

_utilisation_des_critères_du_consensus_NIH_pour_établir_le

diag-nosticetlegradedelaGvHc;

_consultation_{hématologique}_dédiée_à_la_prise_en_charge_de_la

GvHcetapprochemultidisciplinaire;

_les_corticoïdes_restent_le_traitement_de₁re

lignederéférence;

_des _traitements _topiques _sont _disponibles _en _utilisation

conjointe avec le traitement systémique ou seuls pour les

formeslégères;

_pour_le_traitement_de₂e

ligne,iln'yapasdetraitementde

référencemaisdenombreusesoptionsthérapeutiquesentre

lesquelleschoisiraucasparcas;

_l'épargne_cortisonique_doit_être_un_objectif_important_dans_la

priseenchargedelaGvHcréfractaire;

_collecte_prospective_les_critères_de_réponse_{standardisés}

pro-posésparleconsensusNIH.

Questions

résiduelles

à

explorer

Lesquestionsrésiduellesàexplorersontcommesuit:

_mise_en_place_d'une_réunion_de_concertation_{pluridisciplinaire}

nationale;

_mise_en_place_d'une_cellule_{multidisciplinaire}_dédiée_à_la_GvHc

(kinésithérapeute, nutritionniste, pneumologue,

dermatolo-gue,ophtalmologue, psychologue,stomatologue,

gynécolo-gue,etc.);

_mise_au_point_de_biomarqueurs_pour_le_diagnostic,_le_pronostic,

lesuivietladistinctionentrelésionsséquellairesfixéesetGVH

encoreactive;

_études _prospectives_randomisées_permettant_d'identifier _un

traitementde2elignederéférenceetderemplacer/réduire

lesdosesdecorticoïdesen1religne;

_adaptation_d'outils_destinés_à_la_population_{pédiatrique.}

Déclarationdeliensd'intérêts:lesauteursdéclarentnepasavoirde liensd'intérêts.

LaSFGM-TCreçoitl'aidefinancièredeslaboratoiresAmgen,Astellas,Biosafe, Celgene,Chugai,JazzPharmaceuticals,Gentium,Gilead,Janssen,Keocyt, Macopharma,MallinckrodtPharmaceuticals,MSD,Mundipharma, Orpheli-Pharm,Pfizer,PierreFabre,Sandoz,Sanofi,Spectrum,Takeda,Teva,Therakos etViforpharma.

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Article

(12)

ANNEXE 1

Outil

d'évaluation

de

la

sévérité

de

la

GVH

chronique

selon

le

consensus

NIH

(d'après

Jagasia

et

al.,

_Biol

_Blood

_Marrow

_Transplant

[12]

.

A.SCORE NIH

S156

Article

(13)

Article

(14)

S158

Article

(15)

Article

(16)

B.ATTEINTECUTANÉE(SURFACECORPORELLE)

S160

Article

(17)

ANNEXE2

Outil d'évaluation médicale de la réponse thérapeutique de la GVH chronique à utiliser dans le

cadre d'essais cliniques (d'après Lee et al., Biol Blood Marrow Transplant

[10]

.

Prise en char ge de la mal adie du gre ffon contr e l'hôte chr oniqu e : recommandations de la Société fr ancophone de gre ffe de moelle et de thérapi e cellulair e (SFGM-TC ) tome 104S > n8 12S > décembr e 2017 S161

Article original

(18)

S162

Article

(19)

Article

(20)

ANNEXE 3

Outil

d'autoévaluation

de

la

réponse

thérapeutique

de

la

GVH

chronique

par

le

patient

(d'après

Lee

et

al.,

_Biol

_Blood

_Marrow

_Transplant

[10]

.

S164

Article

(21)

ANNEXE 4

Questionnaire

de

qualité

de

vie

EORTCQLQ6C30,

version

3.

Nomdupatient:...Date.../.../20...j

Nousnousintéressonsàvousetàvotresanté.Répondezvous-mêmeàtouteslesquestionsenentourantlechiffrequicorrespondlemieuxàvotre situation.Iln'yapasde«bonne»oude«mauvaise»réponse.Cesinformationssontstrictementconfidentielles.

Aucoursdelasemainepassée Pasdutout Unpeu Assez Beaucoup

1.Avez-vousdesdifficultésàfairecertainseffortsphysiquespéniblescommeporterunsac àprovisionchargéouunevalise?

1 2 3 4

2.Avez-vousdesdifficultésàfaireuneLONGUEpromenade? 1 2 3 4

3.Avez-vousdesdifficultésàfaireunPETITtourdehors? 1 2 3 4

4.Êtes-vousobligéederesteraulitoudansunfauteuillamajeurepartiedelajournée? 1 2 3 4

5.Avez-vousbesoind'aidepourmanger,voushabiller,fairevotretoiletteouallerauxW. C.?

1 2 3 4

6.Êtes-vouslimitéed'unemanièreoud'uneautrepouraccomplir,soitvotretravail,soit vostâcheshabituelleschezvous?

1 2 3 4

7.Êtes-voustotalementincapabledetravailleroud'accomplirdestâcheshabituelleschez vous?

1 2 3 4

8.Avez-vouslesoufflecourt? 1 2 3 4

9.Avez-vouseumal? 1 2 3 4

10.Avez-vouseubesoinderepos? 1 2 3 4

11.Avez-vouseudesdifficultéspourdormir? 1 2 3 4

12.Vousêtes-voussenti(e)faible? 1 2 3 4

13.Avez-vousmanquéd'appétit? 1 2 3 4

14.Avez-vouseudesnausées(malauc_œur)? 1 2 3 4

15.Avez-vousvomi? 1 2 3 4

16.Avez-vousétéconstipée? 1 2 3 4

17.Avez-vouseudeladiarrhée? 1 2 3 4

18.Étiez-vousfatiguée? 1 2 3 4

19.Desdouleursont-ellesperturbévosactivitésquotidiennes? 1 2 3 4

20.Avez-eudesdifficultésàvousconcentrersurcertaineschosesparexemplepourlirele journalouregarderlatélévision?

1 2 3 4

21.Vousêtes-voussentietendue? 1 2 3 4

22.Vousêtes-vousfaitdusouci? 1 2 3 4

23.Vousêtes-voussentieirritable? 1 2 3 4

24.Vousêtes-voussentiedéprimée? 1 2 3 4

25.Avez-vouseudesdifficultéspourvoussouvenirdecertaineschoses? 1 2 3 4

26.Votreétatphysiqueouvotretraitementmédicalvousont-ilsgêné(e)dansvotrevie FAMILIALE?

1 2 3 4

27.Votreétatphysiqueouvotretraitementmédicalvousont-ilsgêné(e)dansvosactivités SOCIALES(parexemplesortiravecdesamis,alleraucinéma...)

1 2 3 4

28.Votreétatphysiqueouvotretraitementmédicalvousont-ilscausédesproblèmes financiers?

1 2 3 4

Article

(22)

POURLESQUESTIONSSUIVANTES,VEUILLEZREPONDREENENTOURANTLECHIFFREENTRE1ET7QUIS'APPLIQUELEMIEUXÀVOTRESITUATION 29.Commentévalueriez-vousl'ensembledevotreÉTATPHYSIQUEaucoursdelasemainepassée?

1 2 3 4 5 6 7

Trèsmauvais Excellent

30.Commentévalueriez-vousl'ensembledevotreQUALITÉDEVIEaucoursdelasemainepassée?

1 2 3 4 5 6 7

Trèsmauvais Excellent

S166

Article

(23)

ANNEXE5

Traitements

topiques

de

la

GVH

chronique

(d'après

Carpenter

et

al.,

_Biol

Blood

Marrow

Transplant

et

Wolff

et

al.,

_Biol

_Blood

_Marrow

_Transplant

[9,17]

.

A.PEAU

1.ProtectiondesUVA/UVB:écrantotal,chapeau,pasd'UV!!!

2.évictiondesagentsphoto-sensibilisants(exemple:voriconazole,quinolones)danslamesuredupossible;

3.anti-histaminiquesystémiquesiprurit;

4.peauintacte:

_corticoïdes_topiques_:

_visage,_creux_axillaires_et_aines_:_choisir_corticoïde_peu_puissant_:_exemple_:_{hydrocortisone,}

_sous_le_visage_:_débuter_avec_corticoïdes_moyens_:_exemple_:_{triamcinolone}_acétonide._Si_insuffisant,_utiliser_des_corticoïdes

puissants:exemple:hydrocortisone-17-butyrateoutrèspuissants(àéviterdedonnerplusde14jourscarrisqueatrophie

peau):exemple:bétaméthasonedipropionateouclobétasolpropionateouprescriptionmagistrale(onguent):basede

Behler200gravecbétaméthasonediproprionate0,03%ou0,05%,

_enfants _: _{l'utilisation} _de _corticoïdes_{puissants/très} _puissants _sur_le_visage/corps _sont_à_éviter _{(formellement} _proscrits_si

âge<1an);

_tacrolimus_pommade_0,03_%_ou_0,1_%_ou_{pimécrolimus}_0,1_%_2/j_:_utiles_sur_les_zones_où_l'usage_de_corticoïdes_topiques

puissantsestpeurecommandé(exemple:visage).Efficacescontreleprurit,

_crème_hydratante_:_à_mettre_APRÈS_les_corticoïdes_ou_le_tacrolimus_topiques_;

5.peaunonintacte:

_recherche_surinfection_{virale/bactérienne,}

_pansement_type_brûlure_;

6.cuirchevelu:corticoïdestopiques:

_corticoïdes_en_lotion,

_solution_{hydro-alcoolique}_à_0,05_%_de_clobétasol_proprionate_FTM₆₀₀_mL.

B.CAVITÉORALE

1.Bainsdebouchedecorticoïdes(10minutes,2–4/j)avecpréparationmagistralecontenant:

_bain_de_bouche_{d'hydrocortisone}_:_nystatine₍₃_millions_U),_lidocaïne_HCl₍₄₀₀_mg),_{hydrocortisone}₍₅₀₀₀_mg),_excipients_qs_ad

500mL;

_bain_de_bouche_de_{dexamethasone}_:

_nystatine₂_millions_U,

_lidocaïne_Hcl_250-(500)_mg_(attention_à_ne_pas_avaler_si_les_doses_sont_élevées_!),

_{dexamethasone}₃₀_mg,

_glycérine₁₀_mL,

_{propylèneglycol}₁₀_mL,

_klucel₂_g,

_eau_puriﬁée_ad₃₀₀_mL_;

_bains_de_bouche_de_budesonide₍₁₀_minutes,_2–4/j)_:₁_caps_d'Entocort®

oudeBudenofalk®àécraserdans5–10mLd'eau;

2.bainsdebouchedeciclosporine(10minutes,2–4/j)avec5mLdeciclosporinesolutionpure,danslescasréfractaires;

3.lésionsurleslèvres:corticoïdespuissants:exemple:bêtaméthasonedipropionate;

4.douleurgênantlanutrition:lidocaïneensprayoupastille;

5.pilocarpine(prescriptionmagistrale:pilocarpinechlorhydrate5mg)ouanétholtrithione25mgmax3/jPO(nonrecommandés

chezlesenfants);

6.saliveartificielle.

Article

(24)

C.FOIEETPANCRÉAS

1. Pruritethyperbilirubinémie:acideursodésoxycholique41c/j;

2. insuffisancepancréatiqueexocrine(àrechercherencasdepertedepoidsimportante):pancréatine(Créon®₎_10–25,000_U_lipases

3/jlorsdesrepas(remboursementencatégorieBsimalabsorptiondesgraissesdémontrée).

D.TUBE DIGESTIF

1. Corticoïdestopiquesdosesstandards:dipropionatedebéclométhasonePO(préparationmagistrale):

_pour_tube_digestif_haut_:_comprimé_normal₄₁_mg/j,

_pour_intestin_:_comprimé_entérique₄₁_mg/j_;

2. corticoïdestopiquesdosesplusélevées:

_dipropionate_de_{béclométhasone}_c_entérique₅_mg_1/j_le_matin,

_budésonide_c_entérique₃_mg_3/j_ou₉_mg_le_matin.

E.VAGIN

1. Lavageàl'eauchaude(évitersolutionsdelavageféminines);

2.corticoïdestopiques:Budésonide1/jouenprescriptionmagistrale(budésonide96mg,àincorporerdansungeldeCarbopol

980®pf160gàajusteraupH=5avecdelasoude,répartiren2tubesde80g:appliquer5g/javecapplicateurvaginal)1/j

pendant4–6sem,puisespacerprogressivement;

3.applicationvulvaire(2/j)deTacrolimuspommade0,1%;

4.onguentvaginal(2/j,4–6sem,puisespacerprogressivement)deciclosporineà20mg/5g:

_ciclosporine₄₀₀_mg,

_parafﬁne_liquide₃₀_g,

_vaseline_blanche₇₀_g_;

5. traitementhormonal(estrogèneprogestérone)topiqueencasd'atrophievulvovaginale:àdiscuteravecgynécologue;

6. sécheressevaginale:pilocarpine(prescriptionmagistrale:pilocarpinechlorhydrate5mg).

F.POUMON

1. Bronchodilatateurs4/j;

2. corticoïdestopiques4/joucombinaisonscorticoïdestopiquesetbêta2-mimétiquesàlongueduréed'action2/j;

3. azithromycine500mg/j3j,puis250mg3/sem.ES:estomac,foie,raresallergies,réactionspsychiatriques,cauchemars,

allongementQT(faiblerisque).Faiblesinteractionsmédicamenteuses;

4. montelukast10mg/j.ES:céphalées,troublesGI,foie,réactionspsychiatriques,hypersensibilté(rare),vascularitesystémique.Pas

d'interactionmédicamenteusesignificative.

Latrithérapiecorticoïdesinhalés+azithromycine+montelukastestgénéralementbientoléréeetpeutêtreefficacedanslescasdeBOS débutante.

G.CRAMPES

1. Modérées:diazepam2,5–10mglesoir;

2. sévères:baclofène35–25mg/j(àaugmenterparpalierde3jours).

H.YEUX

1. Hydraterlamuqueuseoculaireparlarmesartificielles4/jencollyre,gelouonguent;

2. bouchondanscanallacrymal(ophtalmologue);

3. corticoïdestopiquescollyre4/j,sifortinflammatoire,courtedurée;

4. collyrehuileux(2/j)deciclosporine0,05%(max0,1%):produitirritant1–2heureslesyeuxouverts(danscecas,nemettre

qu'aucoucher):

_ciclosporine₄_mg_(àpd_de_ciclosporine_solution_orale),

_huile_de_ricin_ad₈_mL_;

5. pansementocclusif,bouchonlacrymal,membranes,lentilles sclérales;

6. pilocarpine(prescriptionmagistrale:pilocarpinechlorhydrate5mg).

S168