Contribution à la formulation et à l'évaluation de liposomes d'ATP

HAL Id: tel-00806758

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00806758

Submitted on 2 Apr 2013

HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci-entific research documents, whether they are pub-lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.

L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Contribution à la formulation et à l’évaluation de

liposomes d’ATP

Véronique Vincourt-Vitse

To cite this version:

Véronique Vincourt-Vitse. Contribution à la formulation et à l’évaluation de liposomes d’ATP. Médecine humaine et pathologie. Université René Descartes - Paris V, 2012. Français. �NNT : 2012PA05P651�. �tel-00806758�

12345673859AB6379C57DB68579

EBD1F859C5797D352D579AB6BD518315795893F31579

5DF59CD86BF59C195C3DB5289

9

9

9

9

B2255999 9

9

9

9

9

9

9

9

9

29

9

9

9

9

85759

1234567289AB9C2B5D35E4FDA5DA5

CD85169C59F12345673859AB6379C57DB68579

14AB9A5A95239AB3A5386C3AAB95F45

432D1684387594 !"#9

A5A3DC55F455

5

9

5

C94A55

D286318329B9FB9E61FB8329589B9F54BF1B8329C59F3A7579CB8A9

5

3455

1456FCB59CA45 !F249A34"5

145#42BC3A5!2C6C25 !F249A34"5

145AFB5$6F3DA5$%F3AC65

145&FBCA65'(%A4FB5

145!28A495)F4CB299C5

&45*C66A5&3249CA45 &C4A(9A345DA5%+A"5

&45#C4ECBCA5,(4C235

6#$#% #$#&'9

9

A59CAB5-54AA4(CA45.2BCA3456A5142/AA345$%F3AC650$01523457F22C45/FC9567%2BBA345DA5A5

(2B/CA45 (A5 94F2FC65 A95 7F22C45 A4C5 DA5 6A5 4F6CA45 F35 ACB5 D35 F824F92C4A5 DA5 !A(%A4(%A5 A95

&2A62AAB95 *F6BC3A5 DA5 67*,1'05 '2A35 F345 DA5 F5 E4F9C93DA5 A95 DA5 2B5 42/2BD5

4AA(905

5.2BCA3456A5142/AA345'(%A4FB5&05FCBC53A5.A56A5&45,(4C235#01523456F5CA5AB56F(A5

DA5(36934A5(A6636FC4A5A956A3454(CA345(2BAC65DFB56A5D2A62AAB95DA5(A542A95F35ACB5

D35F824F92C4A5DA51%F4F(262ECA5$%CC3A5A95*B9C3A5A95DA5675FEA4CA156.!5785$9!'5:5

65 5BA405 .A4(C5 EF6AAB95 -5 67ABA86A5 DA5 3CA5 DA5 (A5 6F824F92C4A5 2345 6A345

(2B94C839C2B54F9C3A52356A345(2BAC65.A66A5F4EAF35$0156A5&45!C(%F4D5$50156A5&45;A2DA5A95

6A5&45.CEBA959055

3451459CA4505A95145!2C6C25#052345F22C45F((A95D7<94A56A54F249A345DA5(A594F2FC605'2A35

F345DA5A5CB(+4A54AA4(CAAB905

5.2BCA3456A5&45&3249CA45*015DC4A(9A345DA5(A99A59%+A15234567AB(FD4AAB95DA567ABA86A5

D3594F2FC65A95AB5F49C(36CA452345F54CE3A345A95F5DC2BC8C6C905!A(A2A356A592CEBFEA5DA5F5

94+5E4FBDA54A(2BBFCFB(A05

567ABA86A5DA5673CA5DA567*,1'5A95D35F824F92C4A5DA5*F6BC3A523456A345(239A5A956A345

F3C05

35 &45 9F8C65 ,6:=F9A815 2345 F5 F49C(CF9C2B5 -5 6F5 4/6A4C2B5 345 6A5 3A95 A95 A5 3DC(CA3A5

4A(2FBDF9C2B05

345&45'FBD4CBA5*4F//5A95&45$%4C9CBA5$%F443AF31523456A345AB(234FEAAB9592395F3562BE5DA5

(A594F2FC65A956A345(2BAC65F2C15(2B9FAB95F4(C05

5 1F(F6A5 &A6CEA2B5 A95 >FB+BA5 ?3A6F9C15 2345 6A345 (2B(2345 -5 94F2A45 9235 6A5 (%FBEA5

FBC5F35(2345DA5B2594F2F345DA54A(%A4(%A05

5.6FBCA5)F32A615!25CB2CA415$6CBA5$%315*FA66A5;4A92B5A951F36CBA5!266A4523459235(A5

2AB95F49FE5F35(2345DA567CB9A4BF9055

5@CF25AAB5BFBE152345F22C453(C952B5F994FC9523456F54A(%A4(%A05!AC2C59239A52B5FC9C05

567ABA86A5DA53CA5%F4F(A39C3A53A57FC5354AB(2B94A45F35(2345DA52B5CB9A4BF915

23456A345F((3AC65A956A345DC2BC8C6C905

,B/CB15 -5 %C8F36915 -5 ;ABFCB5 A95 -5 A5 F4AB915 2345 6A345 4AB(A5 A95 6A345 239CAB5

A"() %*& '9*) '#'9+9,*& 9-#9)*9&./'#909

5

:A5 =15 =2485 #15 !C(%F4D5 $15 ,(4C235 #15 F4EAF35 $15 4 %"&9 415 ;A2DA5 .15 *3A66CA45 15

'(%A4FB5&15$B28A4515$%F3AC65$15&3249CA45*055

)2436F9C2B5FBD5A2F63F9C2B52/51:(2B9FCBCBE56C22A5CB(63DCBE56F(926F9AD5'*1456CEFBD055

5C22A5!A05D E"7F:G05

5

:4 %"&94159E3AB515$%F3AC65$15&3249CA45*05

)4AA3A:D4CBE52/515AB94FAD5CB5(F9C2BC(1562H56CCD56C22A055

$428C262E05DI G"I:F05

5

G:4 %"&9415,(4C235#15F4EAF35$15;A2DA5.15'(%A4FB5&15$%F3AC65$15&3249CA45*05

69A4AD5>A*5(A6652DA653CBE5A9224C452A4359A49:83965%D42A424CDA055

$A665;C26524C(2605DF 8"GIG:F05

5

D$$" %*& '9*11 %.#'9 ''"#'9-#9)*9&./'#909

9

4 %"&9415,(4C235#15F4EAF35$15'(%A4FB5&15$B28A4515$%F3AC65$15&3249CA45*055

.2DA652/5CFC4AD5ABA4EA9C(59F9359254A42D3(A5(A6636F4594A52/5%AF92(9A055

EE9%5 BB3F65 .AA9CBE5 2/5 9%A5 ,342AFB5 2(CF9C2B5 /245 9%A5 '93D5 2/5 9%A5 C2A45 ,'"15

$2AB%FEAB15&ABF4J154C655K5I1505

1

4 %"&9415A5=15=2485#15!C(%F4D5$15,(4C235#15F4EAF35$15'(%A4FB5&15$B28A4515$%F3AC65

$15&3249CA45*055

)2436F9C2B5FBD5A2F63F9C2B52/51:(2B9FCBCBE56C22A5CB(63DCBE56F(926F9AD5'*1456CEFBD5

925AB%FB(A5(A6636F45ABA4E59F935/245%AF9C(5F6C(F9C2B055

EE9%5 BB3F65 .AA9CBE5 2/5 9%A5 ,342AFB5 2(CF9C2B5 /245 9%A5 '93D5 2/5 9%A5 C2A45 ,'"15

$2AB%FEAB154C655K5I1505

5

4 %"&94259E3AB515$B28A4515$%F3AC65$15&3249CA45*055

)4AA3A5D4CBE542(A5/245%CE%65DC639AD5(F9C2BC(5(2B2AB9C2BF656C22A055

1

'2FC4A

9

F37859C579B6543B8327909333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333949 F37859C579E316579333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333959 F37859C5798BF5B16933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333979 3286C1D8329#&9D2856859C59FB98575933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333989 D&#9&#9.', &*) #9-"9'":#&9333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339;9 6#)*& 9#&#9'&*&"&9#<& !"#9#&9)*9<#11#9.,*& !"#933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339=9  '#9#9,)*%#9-"9,:#&9333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339>9 ?5D83E7933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339;9 86B4B169B2856351679@ A9FBA3F37B8329C579F3A757933333333333333333333333333333333333333333333333333333339=9 39 A % ,*)#'9&*,#'9-#9)*9)C,. ) '*& 9333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333959 339 D<)*& 93333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333959 3339 31)"#%#9 -#9 )*9 D &#''#9 -#9 #1 - ''#$#&9 '"9 )#'9 '&"%&"#'9 -#'9 )C,. ) '*&'9 -#9 ) ,'$#'9333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333989 3339 31)"#%#9-#9)*9D &#''#9-#9#1 - ''#$#&9'"9)*9%*,*% &9-#9&#& 933333333333333333333339;9 33=39 31)"#%#9 -#9 )*9 D &#''#9 -#9 #1 - ''#$#&9 '"9 )#'9 ) , -#'9 $#$(** #'9 #&9 )#'9 )C,&#%&#"'93333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339;9 339 7"() $*& 933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339;9 3=39 C#'' %%*& 9'#%-* #33333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339=9 39 A**$/&#'9',% 1 !"#'9*"99) ,'$#'9333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339==9 339 2*&"#9-#'9) , -#'933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339==9 339 D**%& '& !"#'9-"9) ,'$#9333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339=49 =39 ,& $ '*& 9-#9)*91$")*& 9-#'9)C,. ) '*&'933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339=49 =339 6E)#9#&9 &F&9-#'9)C,&#%&#"'933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339=>9 =3339 D**%& '& !"#'9-#'9)C,&#%&#"'9333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339=>9 =33339 B%& 9 -#'9 *<#&'9 )C,&#%&#"'9 '"9 )*9 ,D#& 9 -#9 )*9 1"' 9 *"9 %"'9 -#9 )*9 )C,. ) '*& 93333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339=>9 =33339 B%& 9-#'9*<#&'9)C,&#%&#"'9'"9)*9,D#& 9-"9%.*<#$#&9-#9,.*'#9)'9 -#9)*9)C,. ) '*& 9#&9-#9)*9#%'& &"& 93333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339=59 =3339 D &/#9-#9%. 99-#9)*<#&9)C,&#%&#"93333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339=79 =33=39 E*%&#"'9$- 1 *&9)*%& 9-#'9*<#&'9)C,&#%&#"'9333333333333333333333333333333333333333333333339=;9 =339 6E)#9#&9 &F&9-"9*<#&9&#9&"*&93333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333949 =3=39 D- & '9-#9%'#D*& 9-#'9)C,. ) '*&'93333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333949 439 5''* '9#&9%&E)#'933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333949 4339 5''* '9*) ''9'"9)#9)C,. ) '*&933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333949 43339 C 11##& *)97%* <9D*) $#&C93333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333949 43339 7,#%&'%, #931*"<#9+98*'1$#9-#9E" #9"9E83693333333333333333333333333333333333949 433=39 #'"#9-#9)*9&##"9#9#*"9' -"#))#9-"9)C,. ) '*&9333333333333333333333333333333333333333333333949 433439 A' &9-"9)C,. ) '*&933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333394=9 4339 5''* '9*) ''9*,/'9#%'& &"& 93333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333394=9 43339 8* ))#9#&9A&#& #)9GF&*933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333394=9 43339 5D*)"*& 9-#9)*9-<*-*& 9-#'9) , -#'933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333394=9 433=39 7&*( ) &9-#9)*<#&9#%*,'")9333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333394=9

2

433439 C'*<#9-"9')"&9#%*,'")933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339449 D%)"' 9%%#*&9)#'9&*D*"99*& #"'9'"9)*9)C,. ) '*& 9-#'9) ,'$#'933333333333333333333333394>9 86B4B169 B2856351679 @ A09 C5F59 D5FF1FB3659 5AB83159 589 581C59 C59 F32856BD8329 B45D9 F579F3A7579333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339459 39 *) &'9'"9)#'9$-/)#'9%#))")* #'9.,*& !"#'9333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339479 39 D")&"#'9-.,*&%C&#'9, $* #'912341567933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339489 339 &.-#9-(&#& 9-#'9.,*&%C&#'9333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339489 339 D")&"#9-#'9.,*&%C&#'933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333394;9 3339 C 11#&'9&C,#'9-#9%")&"#'9333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333394;9 3339  ) #"99-#9%")&"#'9333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339>9 33=39 C 11#&'9'",,&'933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339>9 33439 C#' &9%#))")* #9333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339>9 33>39 D%")&"#'93333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339>9 =39 F <#'9%#))")* #'9333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339>=9 =339 D)*'' 1 %*& 9-#'9) <#'9%#))")* #'9.,*& !"#'933333333333333333333333333333333333333333333333333333333339>=9 =339 3&F&'9-#9)*9) <#9#,9333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339>=9 =3=39  '#9#9%")&"#933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339>49 =3439 D- & '9-#9%'#D*& 933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339>49 439 E #9( *& 1 % #)9+9(*'#9-.,*&%C&#'9#9%")&"#933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339>49 >39 8#%. !"#'9-#9%&E)#93333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339>49 539 B"&#'9$-/)#'9.,*& !"#'93333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339>59 5339 E #9 ')9,#1"'933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339>59 5339 D",#'9-#91 #9333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339>59 739 BD*&*<#'9#&9) $ &#'9-#'9- 11#&'9$-/)#'9333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339>59 839 B,,) %*& 9 -#'9 %")&"#'9 %#))")* #'9 +9 )D*)"*& 9 -#'9 ) ,'$#'9 %)"*&9 -#'9 ) <*-'9 .,*& !"#'93333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339>79 8*D*"99#9, $#&*"909B683DF59933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333395=9 8*D*"99#9, $#&*"909B683DF5993333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339549 8*D*"99#9, $#&*"9909B683DF59=93333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333395>9 C37D17732933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339559 9 D& ("& 9 -#'9 &*D*"99 *"9 '# 9 -"9 ,:#&9 -*$) *& 9 -"9 '&*&"&9 #<& !"#9 -"9 <#119 .,*& !"#9,*9) ,'$#9-B8A933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339579 9 D& ("& 9*"9-D#),,#$#&9-#91$#9'&*()#9-#9) ,'$#9-B8A93333333333333333333333333333333333395;9 39  < *) &9-#9)(:#%& 19#&9-"9'%.$*9#9, $#&*)93333333333333333333333333333333333333333333333333333395;9 39 D& ("& 9'% #& 1 !"#933333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333979 339 D%#&*& 9) , - !"#93333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333979 339 C#'9'"9) 1)"#%#9-#9)*9%$,' & 9-#'9) ,'$#'9'"9)*9)C,. ) '*& 93333333979 3=9 A#',#%& D#'9 -#9 ,"'" &#9 -#9 -D#),,#$#&9 -"#9 1$#9 )C,. ) '#9 -#9 ) ,'$#'9 -B8A9 7=9

=9 D& ("& 9+9)D*)"*& 9-#9) ,'$#'9-B8A93333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339759 =39  < *) &9 -"9 $-/)#9 -#'9 %")&"#'9 %#))")* #'9 #,9 *)&#'9 ,*9 )*:"&9 -*<#&9 &#1#&9333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339779

3

=39 D& ("& 9 '% #& 1 !"#9 +9 )&"-#9 -#'9 %")&"#'9 %#))")* #'9 #,9 *)&#'9 ,*9 )*:"&9 -*<#&9 &#1#&9333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339789 =3=9 A#',#%& D#'9-#9,"'" &#9-#9$-/)#9+9'&*&"&9#<& !"#9*)&93333333333333333333333333333333397;9 D2DF17329333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333989 3F36BA359333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333339849 9

4

F37859C579B6543B8327909

&955(CDA5&244C82B3(6C3A5 *,1'55EAB(A5*B4F6A5DA5,3CAAB95A95142D3C95DA5'FB95 2,5526C2429CBA5,5 !955!95AFEA45 '*1455!(A9A345F345FCF62E6(2429CBA5 155DB2CBA54C%2%F9A5 $)55$F4824/6324A(CBA5 $%2655$%26A94265

$>':,&:55 8:$%26A9AB:G8A9F:6"5E:242:E:L: 6F(928C2B65FCD2"5A9%6FCD2M5839FB2F9A55 &&55&CA9%6DC2(9FDA(6F2BC35 &C6551N:DC2(9FDA(6:G1G1GN1GN:9A94FA9%6CBD2(F482(FBCBA5A4(%624F9A5 &.,.55&368A((2N5.2DC/CAD5,FE6A5.ADC35 &.1$55&C4C9265%2%F9CD6(%26CBA5 5 &?1$55&C26A265%2%F9CD6(%26CBA5 &?1,55&C26A65%2%F9CD6A9%FB26FCBA5 &?1'55&C26A265%2%F9CD64CBA5 &?155&C26A26594CA9%6F2BC3542FBA5 &11$55&CF6C9265%2%F9CD6(%26CBA5 &11,55&CF6C9265%2%F9CD6A9%FB26FCBA5 &11*55&CF6C9265%2%F9CD6E6(A4265 &'$55&C//A4AB9CF65'(FBBCBE5$F624CA9495 &'1*55&C9AF4265%2%F9CD6E6(A4265 ,1$5,EE5%2%F9CD6(%26CBA5 ,!?55,+(A54F(9C2A5DA567?4E+BA55 ,9255,9224C45 )5!55)234CA454FB/2455B/4F4AD5'A(942(25

)3(:$E:$%265 (%26A9AB:8:624:9:LE:L :CCB2::&:9%C2/3(26:A9%6"FCB2M8396M/24FCDA15 8: $%26A9AB:GO:6"5E:242:E:5L:F(928C2B65FCD2"5A9%6FCD2M5839FB2F9A5

*F65*F6F(92A5

*F6:$E:$%265 (%26A9AB:8:624:9: E: :CCB2::&:9%C2EF6F(926A9%6"/24FCDA15 8:$%26A9AB:GO: 6"5E:242:E:5L5 6F(928C2B65FCD2"5A9%6FCD2M5839FB2F9A5

5

*F69F(59:F(96EF6F(92FCBA5 *145!(A9A345F345F49C(36A5EF6F(926A5 *'>55*639F9%C2B5 >A*5$A6636A5D7%F92(F4(CB2A5%3FCB5 >'1$55>D42EABF9AD528AFB5%2%F9CD6(%26CBA5 5555B9A46A3JCBA5 F(9:CEFBD5CEFBD5DA5'*145F2A(54CD356F(9265 $?:4:*F69(G5C9%2(%26C(526AF9A:42CBA59:F(A96EF6F(92FCBA5 &>5F(9F9A5DA%D42EABFA55 &52H5&ABC95C2429ACB5 1'5C226F((%F4CDA5 2P6C52429A(9A34P6CCDA5 4F9C25FAPFA"5

.FB:$E:$%265 (%26A9AB:8:624:9:LE:L :CCB2::&:9%C2FBB26:A9%6"FCB2M8396M/24FCDA15 8: $%26A9AB:GO:6"5E:242:E:5L: 6F(928C2B65FCD2"5A9%6FCD2M5839FB2F9A5 .,.5.CBC35,AB9CF65.ADC35 .1,*:&'1,5 .A9%2426A9%6ABA5E6(26"5&C9AF4265%2%F9CD6A9%FB26FCBA5 .584234A5DA5G: E18:DCA9%69%CF326::6":18:DC%AB659A94F326C35 9!5592B54ABACEB5 9'592B5CEBC/C(F9C/5 1$51%2%F9CD6(%26CBA5 1,*55126A9%6+BA5*6(265 1*51%2%F9CD6E6(A4265 151%2%26CCDA5 1?1$51F6C92626A265%2%F9CD6(%26CBA5 1'51%2%F9CD6A4CBA5 ',.5'(FBBCBE5,6A(942B5.C(42(25 '1$5'28AFB5%2%F9CD6(%26CBA5 9822%5A49:83965%D42A424DA5 (5A4F934A5DA5(266FA55 &;54A%F62A5I1IQ:DC8A%ABF9A5 E5A4F934A5DA594FBC9C2B52C94A3A9 5A4F934A5DA594FBC9C2B5DA5%FA5 9):R5532459A(42C5)F(9245R5 6A56BC2A4C952/5AC(2BCB5 2639C2B"5

6

F37859C579E316579

5

)CE34A555)2436A5D356CEFBD56F(9265DA9CB5-5CB9A4FEC45F2A(56A5'*145000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000575 )CE34A55,22639C2B5DA56F59FC66A5DA56C22A5D715 '1$P$%26P&?1P&?1,5SP:56CEFBD"5(2BA425-55555E5T$5 55 *F6:6CEFBD1555F(9:6CEFBD"5 .2ABBA5S5(F49:9A15BUG"050000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000575 )CE34A5G55'9F8C6C95DA567156C22F65 '1$P$%26P&?1P&?1,5SP:56CEFBD"5(2BA425-5E5T$5 55*F6:6CEFBD1555

F(9:6CEFBD"5 .2ABBA521(F49:9A15BUG"05A59F3452B954AB95AB5234(AB9FEA5F454F2495-56F5 (2B(AB94F9C2B528A42A5-50500000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000575 )CE34A5E5,22639C2B5DA56F59A4F934A5DA5679FE+4A5 %A6/59AA4F934A"5A95DA56F59A4F934A5D3542D3C95

42D3(959AA4F934A"5F35(2345D35((6A5DA562%C6CF9C2B5 9FC615CFBE5A95F605"0500000000000000000000000000000000005I5 )CE34A5851%292E4F%CA5DA562%C6CF95DA56C22A5DA5&11$5289AB35F2A(53BA52C9AA5DA54A/42CDCAAB952C95

4FCDA5 -5EF3(%A"52C956AB9A5 -5D42C9A"5F45'(FBBCBE5,6A(942B5.C(42(25 ',."5 2FB5ACBDAB15V%FBE5A95F605 F"0500000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000575 )CE34A5I5!A4AB9F9C2B5(%F9C3A5DA5(236FEA5DA594FB/A495DA5(%F6A345A95DA5F9C+4A5 .F4CB5FBD5!AB5 "05000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000005G5 )CE34A5F5&CFE4FA514AC2B:A4F934A5DA56NAF3534A5A95D73BA52639C2B5F3A3A5 .F4CB5FBD5!AB5"0G5 )CE34A5752%C6CF9A3456%F5:E5$%4C95000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000005G5 )CE34A55)F(9A345CB/63ABCFB956A542(D5DA562%C6CF9C2B5 24(%C6CB5FBD5AACCE5"0500000000000000000000000000000000005G5 )CE34A55%A42E4FA5D73B5%2%26CCDA5289AB35AB5&'$5 *4AE24CFDC15G"156F5/6+(%A5CBDC3A56A5AB5 ABD29%A4C3A5000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000005GG5 )CE34A55&CFE4FA5DA5%FA5AF3P62429A(9A345 .F4CB5FBD5!AB5"500000000000000000000000000000000000000000000000000000005GI5 )CE34A555,//A95DA5DC//4AB953(4A53456F549AB9C2B5DA56NC2(C94F9A5DFB5DA56C22A5DA51?1$P1'5AB54AB(A5 D75E5DA53(4A5F45E5DA56CCDA5000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000005GF5 )CE34A5G5%A42E4FA5DA56C22A562%C6C5DA5&11$5289AB35F2A(5DA54F9C25DC//4AB95DA5$%265 4F9C25 26FC4A"15AB(FD4559%A42E4FA5D35$%265A365 ?%9FJA15'(%A8245A95F6058"500000000000000000000000000000000000000005E5 )CE34A5E5:5$(6A5DA5(42CFB(A5DN3BA56CEBA5(A6636FC4A5AB5(36934A53415367850000000000000000000000000000000000000000000000000000000000005EF5 5

7

F37859C5798BF5B169

5

F86AF355'2639C2B539C6CA523456F5(2BA42F9C2B5DA5E4A//2B5%F9C3A500000000000000000000000000000000000000000000000000000055 F86AF3555,4A6A5DA54CB(CA5F(9C/5235/24A5DA56C22A5(2A4(CF6C5235AB5(2345DA5 D2A62AAB95 A5(CF6C95FF4FCFB95AB5E4C5(244A2BDAB95-53BA54AB9F9C2B5235/24A5DA5 62%C6CF9"59!5592B54ABACEB50000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000585 F86AF35G5!(FC936F9C/5DA5F4F+94A5DA562%C6CF9C2B5DA56C22A5D(4C95DFB56F56C994F934A159!5592B5 4ABACEB5000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000005F5 F86AF35E5$F4F(94C9C3A5DA562429A(9A3459!5592B54ABACEB5000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000005G75 F86AF3585!(FC936F9C/5(2B(A4BFB956A5(22FB95A95FDDC9C/5DA5C6CA345(A6636FC4A500000000000000000000000000000000000000585 F86AF35I52FB9FEA5A956CC9A5DA5DC//4AB952D+6A5(A6636FC4A500000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000058F5 F86AF35F5.2D+6A5(A6636FC4A5235F394A52F63F9C2B5DA5/24A56C22F6A5CB(63FB953B56CEFBD5%F92(9FC4A5 A45 F49CA"5 AB5E4C5FF4FCAB956A594F2F34539C6CFB95DA5(36934A5(A6636FC4A"5000000000000000000000000000000000000000000000005I5 F86AF3575.2D+6A5(A6636FC4A5235F394A52F63F9C2B5DA5/24A56C22F6A5CB(63FB953B56CEFBD5%F92(9FC4A5 AA5 1F49CA"5 AB5E4C5FF4FCAB956A594F2F34539C6CFB95DA5(36934A5(A6636FC4A"5000000000000000000000000000000000000000000000005I5 F86AF355514CB(CF6A59FA5DA5D2A62AAB95A95D72F63F9C2B5DA5/24A56C22F6A5DA9CBA5-53B5(C86FEA5 %F9C3A5 6C9A5B2B5A4%F39C2A"05,B5E4C15/CE34AB956A5AFC5AB5FB94CA34AAB95DFB56A5(FD4A5EB4F65 D3542A905000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000005I75 F86AF35514CB(CF3452CB95(65DA56F562%C6CF9C2B5DA56C22A5D(4C95F452FB5ACBDAB5 2FB5ACBDAB5G" 50000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000005F5 5

8

9

9

3286C1D8329#&9D2856859C59FB9

85759

9

5

D#9&*D* )9#&#9-*'9"9D*'&#9,:#&9#)*& 19+9)*$) *& 9-"9'&*&"&9#<& !"#9

-#'9%#))")#'9.,*& !"#'39F &-"%& 9D '#9-*'9"9,#$ #9&#$,'9+9#,)*%#9)#9'":#&9D '+

D '9-"9%&#9&#9-#9'*&9,"() !"#9%#',-*&9+9)*9<#11#9.,*& !"#39C*'9"9-#"9 /$#9

&#$,'29)#9E)#9:"9,*9)B8A9@B-' #98 ,.',.*&#A9'#*9,% '9)'9-#9)*9%'#D*& 9

-"9<#119.,*& !"#9$* '9<*)#$#&9-#9$* /#9,)"'9)*<#9-*'9)*9D *( ) &9%#))")* #39D#'9

-#'9 %'& &"#&9 )#9 *& #)9 -#9 &#9 .C,&./'#9 #9, $#&*)#39 51 29 "'9

,% '#'9 )#'9 (:#%& 1'9 -#9 %#&&#9 &./'#9 !" 9 %'& &"#9 "#9 %& ("& 9 +9 %#9 ,:#&9 -#9

#%.#%.#9#&9-D#),,#$#&39

D&#9&#9.', &*) #9-"9'":#&9

5

7F6C24F9C2B5D359F9395BA4E9C3A5DA5(A6636A5%F9C3A5A915AB5A//A9153BA53A9C2B5FA34A5AB5 9A4A5D7ABA35(6CBC3A56245DA56F5(2BA42F9C2B5D35 E4A//2B5F2FB956F594FB6FB9F9C2B05A5/2CA523A53B5 4W6A5AAB9CA65DFB567%229FCA5DA56F5(2FE36F9C2B15DA56F54E36F9C2B5DA56F54AC2B52B(29C3A5A95DA5 6734F9C2B5 DA5 6724EFBCA05 F5 E4A//A5 A95 AB2CFEA5 (%A35 6A5 F9CAB95 AB5 CB3//CFB(A5 %F9C3A5 9A4CBF6A54369FB95DA54286+A5(%42BC3A5 (C44%2A15%F92:(F4(CB2A15%F9C9A5$"15D7CB9F66F9C2B5 42E4AC2A5 235 D73BA5 D/FC66FB(A5 %F9C3A5 D7FF4C9C2B5 23DFCBA5 %F9C9A5 /36CBFB9A"05 $A99A5 D(CC2B54A6+2A5D73B5(2C95A4A4953C5D(CDA5C567CBDC(F9C2B5DA56F5E4A//A5A954A9AB3A5AB5/2B(9C2B5DA5 672F63F9C2B5D35F9CAB905,B5156A54369F95DA567FEAB(A5DA58C2DA(CBA52B94FCAB953B5B284A5DA5 5E4A//A5%F9C3A54F6CA05F5D34A5D7F99AB9A5A953B56AB95(4C9C3A05,9CA53456NABA86A5 DA5 6F5 (2%249A5 DA5 F6FDA5 CB(4C95 AB94A5 F5 A95 75 -5 6NA4(63C2B5 DA5 F6FDA5 CB(4C95 AB5 3A4: 34EAB(A5 A95 DA5 E4A//A5 C3A5 DA5 D2BBA345 2C2FB915 6F5 D34A5 DCFBA5 DA5 2345 AB5 6C9A5 DNF99AB9A5 F2FB95E4A//A5%F9C3A5A95DA5E152C5(2B94A5G1I52C523456F54C2DA5G:I15F2A(53B59F345DA5 81IX5 DA5 D(+5 (%A35 6A5 F9CAB95 AB5 F99AB9A5 DA5 E4A//A5 AB5 75 EAB(AYDAY;C2DA(CBA15 "05 7EAB(A5 DA5 ;C2DA(CBA15 F394A/2C5 8F9CA5 ,9F86CAAB95 )4FBCFC5 DA5 *4A//A5 337AB5 815 F34A53B5AB(FD4AAB9594C(95A954CE234A345DFB56F5EA9C2B5DA546+2AAB95A95DA5E4A//A54F6C05 ,66A5A9524EFBCA5AB53F94A5(AB94A5DA54E36F9C2B5A95D7F3C15FCBC5373B5W6A5BF9C2BF65DA54F49C9C2B5 DA5E4A//2B05

1F45FB5AB52ABBA15G5F9CAB952B953(A9C86A5D7<94A546A215F2A(5AB2C42B58X5DA5D2BBA345 A//A(9C/05 1635 DA5 6F5 2C9C5 DA5 F9CAB95 4A(AB5 2B95 D(D5 D73B5 F((CDAB95 2F(36FC4A5 (484F605 (93A66AAB9156F5F24C95DA5E4A//2B5422CAB95DA5D2BBA345AB59F95DA52495AB(%F6C3A05$A59A5 DA5 D(+5 A95 4F4A55 C65 4A4AB9A52CB5 DA55 X5 DA5 2495 342ABFB95 -5 67%WC9F60512345 /FC4A5 /F(A5 -5 6F5 B34CA5 DA5 E4A//2B15 6A5 46+2AAB95 345 A42BBA5 D(DA5 F4+5 F44<95 (F4DCF3A5 2B95 F3924C5

10

DA3C5 6A5 D(4A95 D35 5 F2Z95 805 $AABDFB915 DA5 94F2F345 4(AB95 F345 ,9F95 6BC5 2B94AB95 3A5 6F5 342CA5 DA5 E4A//2B5 A95 2CB5 82BBA5 3FBD5 (A34:(C5 422CABBAB95 DA5 D2BBA345 D(D5 F45 F44<95 (F4DCF3A5 *4AHF65 A95 F6015 15 @3CB9A6F5 A95 F6015 815 .2B8F6C35 A95 F6015 8"05 F5 94FB6FB9F9C2B5 %F9C3A5 DC9A5 [5 -5 D2BBA345 2C2FB95 \5 422A5 3BA5 F69A4BF9C2A5 /F(A5 -5 6F5 B34CA5 DA5 E4A//2B15 (A5 3C5 A46C3A567ABE23AAB95F(93A652345(A99A59A(%BC3A05,66A5(2BC9A5-5A//A(93A453B546+2AAB95DN3BA5 F49CA5 D35 /2CA5 (%A35 3B5 A84A5 DA5 6F5 /FC66A5 2345 AB5 4F6CA45 6F5 94FB6FB9F9C2B5 (%A35 6A5 F9CAB95 AB5 F99AB9A5DA5E4A//A05A5/2CA5F5(2A5(F4F(94C9C3A5DA52322C45<94A5F49FE5AB59A44C92C4A5F392B2A5 3C52B956F5(FF(C95DA5A54EB4A45 23A95A95F601515'(F992B5A95F601515;A6E%C9C15"05,B/CB15 3BA5 F394A5 9A(%BC3A5 FA6A15 [594FB6FB9F9C2B5 DA5 /2CA5 F49CA65 5 ]6C9]5 A95 D2CB25\5 A395 <94A5 A62A05 6B5 /2CA5 AB9CA415 46A25 (%A35 3B5 D2BBA345 AB5 2495 AB(%F6C3A5 235 DFB5 6A5 (FD4A5 DN3B5 42E4FA5 D2CB215 NC65 A95 3//CFAB952263CBA3415 A395 <94A5 DC2C5 AB5 DA345 2345 <94A5 D2BB5 -5 DA3454A(A2A3405

'C5 6A5 ABA345 (6CBC3A5 2B95 F49C(36C+4AAB95 C249FB915 67FA(95 (2B2C3A5 67A95 EF6AAB95 AB5 4AEF4D5DA583DEA95F662305A5(2Z95929F65DA5E4A//A5AB5)4FB(A5A95A9C5-585C66C2B5D7A3425F45 FB5 1FC66A95 A95 F6015 F"05 $2B(A4BFB95 6F5 94FB6FB9F9C2B5 %F9C3A15 3BA5 93DA5 F5 95 ABA5 F45 6A5 >2C(A5 $C2C65 DA5 2B15 345 II5 F9CAB95 94FB6FB95 AB94A5 I5 A95 15 D2B95 6A5 CBDC(F9C2B5 D(6F4A59FCAB95DA5(C44%2A5F6(226C3A5A95DA5(C44%2A5295%F9C9A5$5 1FC66A95A95F6015F"05$A99A5 93DA5F5C5AB52CDAB(A53B5(2Z952AB5DA5855A3421523453BA5<A5D34A5DA523453C52F4CFC95 AB94A55A95II52345F2A(53BA52ABBA5DA5E523405$A52B9FB953C59CAB95(29A5D353C2C5295E4A//A5 ABDFB955FB54FA86A56A5(2Z952BD45F456F5D34A5D352345 A42BBA615F94CA6^"156A5(2Z95 /C45 F45 675[5(%A66A5 BF9C2BF6A5 DA5 (2Z95 5\5 FBA9%CA15 862(5 24F92C4A^"5 A95 6A5 (2Z95 CBDC2CD3A65 94FC9AAB915A4FAB5DA56F824F92C4A15A4FAB5DA54FDC262ECA^"05 5654A24953A59239A56A594F9ECA5D2C2AB95<94A5CA5AB56F(A52345F3EAB9A456A5(%FB(A5DA5342CA5 D35F9CAB95A956F543C9A5DA56F5E4A//A05A5(%A(56245DA594FB6FB9F9C2B5A32AB957A46C3A45F45DA5 4286+A5C3B262EC3A5FC5F3C5F453BA5F694F9C2B5D35E4A//2B5F35(2345DA5F5(2BA42F9C2B05A5 (2BDC9C2B5DA5(2BA42F9C2B5D2C2AB95F34A453BA5429A(9C2B5D35E4A//2B5DA5A//A95DA567C(%CA5FC5 F3C54F4A456A5E4A//2B5-5F594FB6FB9F9C2B057F44<958439F65DA56F52F(36F4CF9C2B5D73B5E4A//2B5-5GFT$5 /F224CFB953BA5B(42A5(A6636FC4A153BA5DCCB39C2B54F6F86A5DA56F59A4F934A5A4A95DA56CC9A456A5 D2FEA56C5-567C(%CA05F5DCCB39C2B5DA56F59A4F934A54D3C956A58A2CB5AB524E+BA5DA58X5A95 6A5 F(9C2C95 AB3F9C3A5 D73B5 /F(9A345 5 '3FBA45 A95 F6015 I15 59',!.15 "05 A5 2639C2B5 DA5 (2BA42F9C2B5 DFB5 6A3A66A5 2B95 CA4E5 6A5 24EFBA5 46A25 (2B94C83AB95 -5 4F6AB9C45 6A5 9F826CA5(A6636FC4A15AB5CB%C8FB9567F(9C2C95AB3F9C3A15-56724CECBA5DA56F5DE4FDF9C2B5D35E4A//2B05A5 FCB9CAB5DA567%229FCA5D35(F6(C3156F542AB9C2B5D35E2B/6AAB95(A6636FC4A5A95673C6C84FEA5D35>5 (2B9C93AB95EF6AAB956A528A(9C/5DA52639C2B5DA5(2BA42F9C2B05239A5(A5(2B94FCB9A5A46C3AB95 6F5(26A4C95DA5/2436F9C2B5422A153C5A4A99AB95DA5(2BA42A456A5/2CA5ABDFB95522C4A55

11

%A34A5 ;42JA6FB5 A95 F6015 15 12J24B5 A95 F6015 E"05 724EFBA5 A395 <94A5 (2B/42B95 -5 DA345 9A5 D7C(%CA05&7F394A5F491567C(%CA5(%F3DA5F56CA353FBD56724EFBA5B7A95635A4/35FC537C65B7A95 F5 AB(24A5 4/4CE405 $A99A5 4C2DA5 A95 F65 9264A5 A95 EB+4A5 3BA5 B(42A5 (A6636FC4A5 4FCDA05 ,66A5 (2B(A4BA5 EF6AAB95 6A5 46+2AAB95 345 D2BBA345 2C2FB905 &7F394A5 F4915 67C(%CA5 /42CDA5 923(%A5 AAB9CA66AAB956A5(A6636A5B2B5F4AB(%F9A3A057F99ACB9A5CBC9CF6A5DA5(A6636A5CB32_DF6A5A95DA5 (A6636A5 DA5 =`//A45 A95 -5 6724CECBA5 DA5 4ACA45 D/2B(9C2BBAAB95 28A425 F35 BC2AF35 D35 E4A//2B5 DCCB39C2B5 D35 9F9395 BA4E9C3A15 /24F9C2B5 D73B5 aD+A15 A49348F9C2B5 D35 9F826CA5 (F6(C3A15 F((336F9C2B5DA54292B5A952DC/C(F9C2B5D35(923A6A99A"5 AF9A45A95F601515=C5A95F6015G15 FBC45A95F60157715'(%2B5A95F6015715=3CA(:AAE6CBJC5FBD5;3399C6158"055

F5%FA5DA54AA4/3C2B5A5(F4F(94CA5F453B5F//6345FC/5D724E+BA15DFB53B5(2B9A49A52b56F5(A6636A5 A95AB59F95D7FB24CA05A5AB3A5D2B9567F(9C2C95F5954(DAAB95F//FC86CA15D2C2AB956399A45(2B94A5 6F5 42D3(9C2B5 C249FB9A5 DA5 A+(A5 4F(9C2A5 DA5 6724E+BA5 ,!?"15 3A424DA5 A95 %D4246A15 -5 6724CECBA5 DA5 6F5 A424DF9C2B5 DA5 6CCDA5 A84FBFC4A05 $A99A5 24DF9C2B5 A84FBFC4A5 AB94FCBA5 6F5 6C84F9C2B5DA5DCF9A345DA567CB/6FF9C2B556A3(294C+BA159%42824FBA55A95D35/F(9A345F(9C2FB956A5 6F3A99A5 .2B9F622:F2A5A95F60157"056BA5F99ACB9A5DA56F5A84FBA52F(36FC4A5A49348A5673C6C84A5 DA5 6F5 (2FE36F9C2B5 /F224CFB95 3B5 (2B9A49A5 425 FE4EFB915 /4ACBFB95 6F5 4A2F(36F4CF9C2B05 A5 6F3A99A5 (2B(234AB95 EF6AAB95 -5 (A5 %B2+BA5 AB5 6C84FB95 DA5 (92JCBA5 A95 D35 9?15 -5 6724CECBA5 DA5 6F5 /24F9C2B5 DA5 A424BC94C9A5 ?9??c15 CBC9CF9A345 29AB9CA65 DA5 67F292A5 DA5 (A6636A5 ABD29%6CF6A5 .2B9F622:F2A5A95F60157"05

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aD+A5(A6636FC4A1567F((336F9C2B5CB94F(A6636FC4A5D35(F6(C31567F(CD2A5A95 67FF4C9C2B5 DA5 6C2B5 24DF9C2A5 9A2A345 A95 F6015 F15 #4A3EDAB%C65 A95 F6015 15 ;23DAF5 A95 F6015 "05 (93A66AAB95 2B95(2A4(CF6CA5 6A5 2639C2B5 DA5 676BC2A4C95 2/5 AC(2BCB5 6A"15 $A6C24d15 $392DC26d5A955*:d523456F594FB6FB9F9C2B5%F9C3A05A52639C2B5DA5(2BA42F9C2B5D724EFBA52B95 DA542D3C959%4FA39C3A5FBBA4A5D/CBC5F4567F49C(6A5I:5D35(2DA5DA56F5FB95386C3A05 F5 2639C2B5 6A5 (2B9C93A5 6A5 [5*26D5 '9FBDF4D5\5 AB5 94FB6FB9F9C2B5 %F9C3A05 F5 2639C2B5 A95 FDCBC94A52CF53BA5A4/3C2B5F456F52ACBA5249A5A956A54AF358C6CFC4A5D56724EFBA5A95AB3C9A5C5DFB5 3B5 (2B9ABA345 DFB5 6A3A65 DA5 6F5 2639C2B5 A95 F239A05 F5 2639C2B5 >=5 >C9CDCBA:492%FB: =A92E639F4F9A"5235$392DC26d15(F4F(94CA5F453BA59ABA345C249FB9A5AB5%C9CDCBA5A959492%FBA5A95

12

3BA5(22C9C2B56A(94269C3A5F9C3A15F34A53BA5A4/3C2B5/F(C6C9A5F4567F8AB(A5DA5(225DA5 %F395 2CD5 26(36FC4A05 5BC9CF6AAB95 DA9CBA5 -5 6F5 (F4DC26ECA15 6F5 2639C2B5 $A6C24d5F5 (2BB35 3B5 D2A62AAB95 DFB5 6F5 (2BA42F9C2B5 DA5 232B5 A95 635 4(AAB95 D35 /2CA15 DA5 4ACB5 A95 D35 FB(4F05 ,66A5 A5 (F4F(94CA5 F45 6F5 4AB(A5 DA5 E639FF9A5 (2A5 3894F95 BA4E9C3A5 A95 DA5 67%C9CDCBA5 3C5 6399A5 (2B94A567F(CD2A5 A95 6F5 34(%F4EA5 (F6(C3A05 12345 DA5 4FC2B5 62EC9C3A15 63CA345 F39A345422AB956A5D2A62AAB95D73BA52639C2B5DA54A42F9C2B5[5369C524EFBA5\5A956A594F2F345 DA5=F4F53EE+4AB95$A6C24d5-5(A95A//A95 =F4F5A95F60158"05$2B(A4BFB956F52639C2B55*:d5/2436A5 F45675B9C9395*A24EA52A35 5*"15F5(22C9C2B5F66CA56A5CB(2B2BCAB95DA56F52639C2B56A15-5F22C45 67CB2A4C2B5DA5(2B(AB94F9C2B5AB59FS5A95=S5A9567F8AB(A5D7%D4249%6FCD2B05

5

7)"& 91H9

7)"& 9

D#)' 

d

9

7)"& 98I9

D"'&- )

J

9

7)"& 9

5"%)) '

d

9

7)"& 93F



d

9

5 5B94F(A6636FC4A5 ,494F(A6636FC4A5 e5 5B94F(A6636FC4A5 ,494F(A6636FC4A5

,6A(94269A5 =S5.5 9FS5G.5 .ES58.5 '?E : 58.5 5 =S58.5 9FS5.5 .ES5G.5 $FS518.5 $6:5E.5 =S5.5 9FS58.5 .ES5E.5 $FS518.5 $6:58.5 =S58.5 9FS5.5 $6:58.5 =S58.5 9FS5.5 .ES58.5 '?E : 58.5 5A4FB95 F(928C2BF9A5 !F//CB2A5 F(928C2BF9A5 .FBBC9265 .FBBC9265 *63(2A5 F(928C2BF9A5 !F//CB2A5 EAB95 2B(29C3A5 >D4249%65 FCD2B5 5 5 5 1,*5G85 '3894F95 BA4E9C3A5

DB2CBA5 *639FF9A5 R:$92E639F4F9A5 5 DB2CBA5

39AAB95 D35>5 1%2%F9A5 >C9CDCBA5 >C9CDCBA5 492%FBA5 ;C(F482BF9A5 1%2%F9A5 1%2%F9A5 B9C524DFB95 *639F9%C2B55 66234CB265 *639F9%C2B5 5 5 *639F9%C2B55 66234CB265

69C6CF9C2B5 5/C69A45S5F2395 14<95-567A62C5 14<95-567A62C5 56FBEA45 14<95-567A62C5

*4A//A5 )2CA154ACB15 FB(4F15(a3415 232B5 $a3415232B15 /2CA154ACB5 $a3415/2CA154ACB15 232B15 FB(4F5 !ACB15/2CA15 FB(4F5 !ACB15/2CA15 FB(4F5

13

6#)*& 9#&#9'&*&"&9#<& !"#9#&9)*9<#11#9.,*& !"#9

5

$2B(A4BFB95B294A542A91567F694F9C2B5D359F9395BA4E9C3A5D35E4A//2B5%F9C3A5A86A53B56AB95 (4C9C3A05 7C(%CA5 /42CDA5 EB+4A5 3BA5 D69C2B5 AB5 E63(2A5 A95 AB5 24E+BA15 -5 6724CECBA5 DA5 6F5 DCCB39C2B5 DA5 6F5 B9%+A5 %F9C3A5 D7115 F45 %2%246F9C2B5 24DF9C2A05 ,B5 E5 %A34A5 -5 ET$15 6A5 92(J5D715(%39A5DA54+5DA5X05F5(2B(AB94F9C2B52ABBA5DA56715DFB56A5%F92(9A5%3FCB5 2F4CA5AB94A57185A951526PI5(A6636A5 ?942HJF5A95F6015"05&FB56A5D8395DA567C(%CA156F5 E6(26A54ABD56A54A6FC15F34FB953BA54A9F34F9C2B5DA59F345D715DA56724D4A5DA585-5X057C(%CA5 4262BEA5 /F224CA5 6A5 D(236FEA5 DA5 6F5 %2%246F9C2B5 24DF9C2A15 F2A(5 3B5 A//2BD4AAB95 D35 29AB9CA65DA5A84FBA5C92(%2BD4CF6A15-56724CECBA5DA567F(9C2F9C2B5DA56F5))51FA5 AF9A45A95F6015 15=C5A95F6015G"05$A99A5D69C2B5AB515(2BDC9C2BBA567AAB9CA65DA5A49348F9C2B528A42A5A95 (2B9C93A5 3B5 DA5 6AB9:(65 345 6A3A65 6A5 2639C2B5 DA5 (2BA42F9C2B5 D2C2AB95 FEC405 ,B5 A//A915 3B5 9F345D7156A25F2FB95C6FB9F9C2B5A95AB5/F2A345D353((+5DA56F594FB6FB9F9C2B5 FBC45A95F601577"05 ,B52394A15671523A53B54W6A5C249FB95DFB56A5(FBCA5(26A4A5DA5B(42A5235D7F292A05A5 BC2AF35 D35 9F345 AB5 15 (2BDC9C2BBA5 6F5 2495 (A6636FC4A5 AB5 6724CAB9FB95 2C95 2A45 6F5 B(42A15 2C95 2A45 67F292A05CBC56A594F2F345DA5F99F52B952B9453A56F52495DA5(A6636A5%F9C3A152CF56A54(A9A345 F3459)5B(AC9A53B5(A49FCB5BC2AF35D715 F99F5A95F6015F"057232A4934A5D3524A5DA594FBC9C2B5DA5 A4F8C6C95 C92(%2BD4CF6A5 CB9A42CAB95 EF6AAB95 DFB5 6A5 DA345 %B2+BA05 F5 94FBC9C2B5 DA5 A4F8C6C95 C92(%2BD4CF6A5 /F224CA5 6F5 DCCB39C2B5 DA5 6715 -5 6724CECBA5 DA5 6F5 B(42A05 $AABDFB95 67232A4934A5 DA5 24A5 A95 -5 6724CECBA5 D35 E2B/6AAB95 DA5 C92(%2BD4CA15 DA5 6F5 6C84F9C2B5 D35 (92(%42A5 $5 A95 D2B(5 DA5 67F(9C2F9C2B5 DA5 6F5 (F(FDA5 DA5 (FFA05 5 (A5 BC2AF315 6A5 9F345 D715 (2BDC9C2BBA56A52+BAAB915A953B59F345D715D7AB2C42B5X5DA56F52F6A345B24F6A5ABEFEA56F5(A6636A5 DFB53B542(A35D7F292A057C(%CA5/F224CA5DFB53B54ACA459A56F5B(42A5D5(AABDFB915C5 DA53894F952B954AB9156F5E6(26A5FBF428CA5A4A95DA54A2B9A456A59F345D715D7AB2C42B585-5 X5 DA5 6F5 2F6A345 B24F6A15 (7A95 -5 DC4A5 -5 3B5 BC2AF35 3//CFB95 2345 D(6AB(%A45 67F292A05 $A5 %B2+BA5 2B95 D2B(5 CB9A4(2BBA(915 D72b5 6A5 (2B(A95 DA5 [5B(42F292A\5 AF9A45 A95 F6015 "05

/CB5DA5F66CA4567F694F9C2B5D359F9395BA4E9C3A5D35E4A//2B5%F9C3A156A52639C2B5DA5(2BA42F9C2B5 2B95 95 (CF6AAB95 6F824A5 DFB5 6728A(9C/5 DA5 FCB9ABC45 6A5 9F345 AB5 105 A5 F(CDA5 FCB5 39C6C5 DFB5 6A5 (FD4A5 DA5 6F5 42D3(9C2B5 DA5 67BA4ECA5 A62B5 3B5 2DA5 FBF428CA5 F45 6F5 22CA5 DA5 94FBFCBF9C2B5C92(%2BD4CF6A52B954AB95DFB56A52639C2B5$A6C24d15F2A(567F(CDA5E639FC3A15A95 67R:(92E639F4F9A5 C35 DA5 6F5 DFCBF9C2B5 D35 E639FF9A15 3B5F(CDA5FCB"5 DFB56A5 (F5 DA5 6F5 2639C2B5 $392DC26d05$A95F2495A395EF6AAB95<94A5AB2CFE5F4567F2395D73B54(34A345DA5671159A66A53A5 67FDB2CBA15(2A5DFB56A52639C2B56A5A955*5d055

14

1F45 FC66A3415 F/CB5 DA5 4ABD4A5 67F2495 D715 635 A//C(CAB915 DC//4AB9A5 3CA5 2B95 /24365 DA5 6C22A5 D715 F/CB5 D7F6C24A45 6A5 9F9395 BA4E9C3A5 (A6636FC4A05 ,B5 A//A915 6715 A95 94+5 ABC86A5 -5 67%D426A5 AB3F9C3A5 *24D2B15 7I"15 (A5 3C5 6A5 4ABD5 CB9F86A5 DFB5 6A5 6C3CDA5 8C262EC3A5 13CCA345A95F6015E"05'C56715A395<94A5%D42653415367815(A99A54F(9C2B5A9594+5CEBC/C(F9C2AAB95 F((64A1 341 535805 715 A95 4FCDAAB95 9F826C5 F45 DA5 A(92AB3A5 -5 6F5 34/F(A5 DA5 (A6636A5 ABD29%6CF6A5 *24D2B157I"05&A5,(92:$FS .ES":1FA52B915AB5A//A9154AB9A5-56F534/F(A5DA56F5 A84FBA5(A6636FC4A05,B52394A156715A494F(A6636FC4A5A395<94A5EF6AAB95%D4265AB5&15F45DA5 A(92:1:DC%2%2%D426FA5 A(92F4FA"051F45FC66A341567153C5A9594+5%D42%C6A5A95(%F4E594+5 BEF9C2AAB95 -5 >5 %C262EC3A15 BA5 A395 F5 94F2A4A45 /F(C6AAB95 6F5 A84FBA5 6FC3A05 6BA5 2A(924CF9C2B5 (A6636FC4A5 7F2+4A5 D2B(5 B(AFC4A5 F45 A4A6A5 -5 67FCDA5 DA5 6C22A5 4FJFHF5 A95 F6015 715=2BB25A95F6015I15F%F5A95F601577815F%F5A95F601577F15CFBE5A95F6015EF15CFBE5A95F6015 E815#A4F5A95F60158F15f35A95F601515'JC8F:F%CFBC158"05&C//4AB954369F915289AB35DFB5 DA5 94F2F345 F2A(5 DA5 6C22A5 D715 345 DA5 2D+6A5 A44CAB9F345 D7C(%CA15 39C/CAB95 DA5 67CB94<95DA5(A99A5/24A52A(924CA5 !2CEB265A95F601577"05,B57F15F%F505 F%F5A95F60157F"5A95 6A5 4ACA45 F39A345 -5 93DCA45 6A5 29AB9CF6C95 9%4FA39C3A5 DA5 6715 2A(924C5 235 /24A5 DA5 6C22A05728A(9C/59FC95DA54A(%F4EA45AB5BA4ECA156A5(A42AF35C(%C5DA54F95E4g(A5-53B5F2495DA5 6C22A5 D7115 F45 CBA(9C2B5 CB94F:(F429CDCABBA05 $A5 94F2F345 2B95 2B945 3A5 67FDCBC94F9C2B5 DA5 6C22A5 D715 9FC95 F2(CA5 -5 3BA5 AC66A34A5 9264FB(A5 DA5 C2DA5 C(%C3A5 (484F3405 A5 94F2F345 DA5 $%FF95 A95 9A05 $%FF95 A95 F6015 "5 2B95 D9A4CB5 6A5 9F345 6FF9C3A5 D715 345 3B5 2D+6A5 DA5 (A42AF35C(%C5F4+5FDCBC94F9C2B5D7156C84A5235AB(F365DFB5DA56C22A05F5 6C84F9C2B54262BEA5DA56715-5F49C45DA56C22A52344FC95A46C3A415D352CB5F49CA66AAB9156A5 4369F9528A4205$2B(A4BFB9567C(%CA52(F4DC3A15#A4F5A959A052B95D2B94567A//A958B/C3A5 DA5 6C22A5 D715 -5 F49C45 D35 2D+6A5 D35 (a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

5 5

15

 '#9#9,)*%#9-"9,:#&9

5

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hE85205(2B94W6A55GIEh5I5B26PE"05,B5A4A(9C2A5-5(A594F2F3415C65A95 FF435B(AFC4A5D7F6C24A456F5(F9F9C2B5%F92(9FC4A5DA56C22A5D7115(NA9:-:DC4A5DA5CA345 (C86A456A56C22A52A456A5%F92(9A05

A5 (C86FEA5 DA5 6C22A5 A95 EB4F6AAB95 289AB35 F45 67CB(2424F9C2B5 DA5 6CEFBD5 (C/C3A5 DA5 DC2A4A5 BF934A5 9A65 3A5 DA5 FB9C(2415 DA5 A9CDA15 DA5 %242BA5 235 DA5 3(4A05 &A5 C3B26C22A5D715CB(2424FB95DA5FB9C(2452B2(62BF345FB9C2CBA52B95A4C567289AB9C2B5 DA5 4369F95 94+5 CB94AFB95 DFB5 6A5 (FD4A5 D35 2D+6A5 D7C(%CA5 (F4DCF3A5 #A4F5 A95 F6015 8F15 #A4F5 A95 F6015 88"05 F5 4AB(A5 235 B2B5 DA5 6CEFBD5 (2BDC9C2BBA5 6F5 (F9F9C2B5 D35 6C22A5 2A45 6A5 %F92(9A5F35D94CAB95D7F394A524EFBA5235D7F394A5(A6636A5%F9C3A59A66A53A56A5(A6636A5DA5 =`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

16

$%FC85 A95 F6015 G"5 2B95 2B945 3A5 6A5 6C22A5 D715 CB(63FB95 DA5 67F2,5 F6C24FCAB95 6F5 /2B(9C2BBF6C95DA5/2CA5A4/35DA5(28FA05A59F345DA5(F934A5DA56C22A5D715F2(C5-567F2,5 9FC95 34CA345 -5 (A63C5 DA5 6C22A5 D715 FB5 6CEFBD5 A95 9FC95 D7F39FB95 635 C249FB95 3A5 6F5 (2B(AB94F9C2B5AB5F2,59FC956A2A5 1:F2,:C22A55:51Fh51I55B11:C22A55:5I1Eh1775 B26PCBPE"05 9FB2CB15 6F5 4A23A5 DA5 6F5 6C994F934A5 236CEBA5 3A5 6A5 B284A5 DA5 94F2F345 F2(CFB95 67F2,5F2A(56A56C22A54A9A5-5(A5234594+56CC95 BFB5A95F6015815=2485A95F60157"055

F594+5E4FBDA5F24C95DA594F2F3454F6C53456A5(C86FEA5%F92(9FC4A5F5C5-542/C956A54(A9A345 F345FCF62E6(2429CBA5 '*14"53A5(A52C95235/24A5DA56C22A5235DA56C26A4A5 4FBE2F5A95F6015 G15 ;FBD2FD%F5 A95 F6015 15 $F44CA4A5 A95 F6015 E15 )32925 A95 F6015 815 >F9924C5 A95 F6015 15 >CE3(%C5 A95 F6015 I15 >235 A95 F6015 G15 CB5 A95 F6015 8F15 CB5 A95 F6015 8815 =FHFJFC5 A95 F6015 15 =FHFJFC5A95F6015815=FHFJFC5A95F6015715.FBFEC95A95F6015815.F93JFHF5A95F601515.34F25 A95F60151513935A95F6015815!ABAB5A95F601515'%CFDF5A95F6015F15'6CAD4AE95A95F601515'3B5A95 F6015 815 A4FDF5 A95 F6015 I15 AFBE5 A95 F6015 IF"05 A5 (A6636A5 D35 /2CA5 2B915 AB5 A//A915 23423A5 DA5 B284A3454(A9A3453C52B95C6C35DFB567ABD2(92A5DA5369C6A5(22FB905A54(A9A345 -5 EF6F(92A5 *F6"5 DA5 FCF62E6(2429CBA5 2B95 6A5 4AC+4A5 6A(9CBA5 (2BB3A5 '23J%F4A25 A95 F6015 "5A952B954CB(CF6AAB954AB953456A5(A6636A5F4AB(%F9A3A5D35/2CA5 1F4J5A95F6015G15 1F4J5 A95 F6015 715 $6F4JA5 FBD5 AACEA615 78"05 A5 FCF62E6(2429CBA5 A5 6CAB95 F345 '*145 F45 67CB9A4DCFC4A5DA52C(36A54A(232A49A5DA5(6F9%4CBA5 *A33A5A95F60157G"055

7'*145A953BA56A(9CBA5%F9C3A5(F6(C35DABDFB9A05'A62B56A5A+(A15F5943(934A5A95(22A5 DA5DA345235942C523:3BC95%2262E3A5>5 >AF9C(5A(9CB5"5A95>05&FB59239A56A5A+(A15(A5 2353BC952B95DA56A(9CBA5DA59A5$594FBA84FBFC4A5D7AB2C42B5G5F(CDA5FCB5 "5DA59A5 555 A66A5 2B95 (22A5 D73B5 (23495 D2FCBA5 K9>5 9A4CBF65 (926FC3A5 E5 "15 D73B5 CEBF65

D7FB(4FEA5A84FBFC4A5CB9A4BA5 5"15D73BA5A494C95K$??>5A494F(A6636FC4A5 5"5(2B9ABFB95 6A5 D2FCBA5 DA5 4A(2BBFCFB(A5 DA5 (F482%D4F9A5 [5(F482%D4F9A5 4A(2EBC9C2B5 D2FCB5\"5 3C5 /C4A5 6A5 EF6F(92A5 *F6"5A956A59:F(96EF6F(92FCBA5 *F69F("5 A35A95F60157"505

$%A35 67%2A15 DA345 23:3BC95 >>5 A95 >>"5 2B95 F2(CA5 AB5 994F+4A5 F/CB5 3A5 6A5 4(A9A345 DA2CABBA5 /2B(9C2BBA605 F5 23:3BC95 F24C9FC4A5 >>15 E5 J&F"5 A95 A95 /2C5 635 F82BDFB9A5 3A5 6F5 23:3BC95 CBA34A5 >>15 85 J&F"05 A5 4(A9A345 A5 62(F6CAB95 F24C9FC4AAB95 F35 BC2AF35 DA5 6F5 34/F(A5 8F26F94F6A5 CB32_DF6A15 32BA5 (2B9C93A5 DA5 C(422C662C9"5 DA5 %F92(9A15 AB5 (2B9F(95 F2A(5 6F5 (C4(36F9C2B5 FBE3CBA05 6B5 2D+6A5 DA5 6F5 943(934A5 94CDCABC2BBA66A5 DA5 D2FCBA5 A494F(A6636FC4A5 DA5 DA345 23:3BC95 D35 '*145 F5 95 4225 ;CFB3((C5 FBD5 $%CA66CBC15 "05 565 A95 CB94AFB95 DA5 B29A45 DFB5 6A5 (FD4A5 DA5 B294A5 42A95 A44CAB9F65 3A15 (%A35 6A5 4F915 6A5 4(A9A345 /2B(9C2BBA65 A95 (2B9C935 DA5 942C5 23:3BC95 !>:15 E185 J&FD5 !>:15 E5 J&FD5 A95 !>:G15 8E5 J&F"5 (26A4A5235/24A5D73B5%A4F+4A05!>:5A956F523:3BC95FA34A5 F:75X5DA56F5FA5929F6A5 DA54(A9A34"05

17

A5 '*145 BA5 2B95 F5 (C/C3A5 DA5 67%F92(9A5 (F45 C65 2B95 F3C5 95 4A45 -5 6F5 34/F(A5 DA5 F(42%FEA05 565 2B95 DFB5 (A5 (F5 (225 D73B5 A365 9A5 DA5 235 3BC95 E5 J&F"5 /24FB95 DA5 26CE2+4A05 239A/2C15 (A5 DA345 9A5 DA5 4(A9A345 2B95 DA5 3894F95 4/4AB9CA65 DC//4AB905 A5 4(A9A345%F9C3A52B953BA5F//CBC9523456A5*F69F(594+534CA34A5-5(A66A523456A5*F605&FB56A5(F5 DA54(A9A345DA5F(42%FEA1567F//CBC95A956F5<A523456A5DA3453894F95 52895FBD5=015I"05 &A54(A9A345%2262E3A15FA654(A9A345F345F49C(36A5EF6F(926A5 *14"52B9595D9A(95 3456A5(A6636A5DA5=`//A45A956A5F(42%FEA54C92BF3405A345(F4F(94C9C3A5DC//+4AB959239A/2C5 DA5(A66A5DA5'*1405A5*1452B953BA5F//CBC9523456A5F49C(36A5EF6F(926A153C5F3EAB9A53FBD56F5 9FC66A5 DA5 F49C(36A5 7F((42i95 F6245 3A5 67F//CBC95 DA5 '*145 BA5 DABD5 F5 DA5 6F5 9FC66A5 D35 6CEFBD5 ;CAAB5A95F6015E"05A5*1454A(2BBFCAB956A5*F69F(5A956A5/3(2A05

A5 '*145 %3FCB5 2B95 95 D9A(95 DFB5 6A5 6CEBA5 (A6636FC4A5 (24ABFB95 6A5 (A6636A5 D35 9C35 %F9C3A5 9A66A5 3A5 6A5 (A6636A5 D7%F92(F4(CB2A5 %3FCB5 >A*"15 6A5 6CEBA5 (A6636FC4A5 CB9A9CBF6A5C9%6CF6A59A66A53A56A5$F(25 'FFJC5A95F6015E"15FCBC53A56F56CEBA534JF95DA5(A6636A5 5 1F4J5A95F60157"5A95(A66A5D359C359A9C(36FC4A5A4F:5 .2B42A5FBD5>38A415E"055

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

565F5952C86A5DA5B9%9CA453B56CEFBD524CECBF656F(9265 F(9:6CEFBD"542(%A5D35*F6:$E:$%26A9465 )CE34A5"05A56C22A5FCBC5/24365AB5635DA56F5'1$5A95D35$%265(2249FCAB95&?1585X15&?1,5 &C26A65 %2%F9CD6A9%FB26FCBA"5 185 X5 A95 F(9:CEFBD5 18X"05 7CB(2424F9C2B5 D35 6CEFBD5 F5 95

18

24C/CA5F453B59A95D7FEE639CBF9C2B5F2A(56F54C(CBA5D2B956F5(C/C(C95DA54F(9C2B5F595(2B94W6A5F45F5 42A4C8C6C95AB54AB(A5D73B5A4(+5DA5EF6F(92A055

5

5

5

5

5

5

5

5 (A5 9FDA5 D35 42A915 DA345 4286F9C3A5 2B95 95 236A2A15 6F5 4AC+4A5 (2B(A4BFC95

67CB9F8C6C95DA5(F4F(94C9C3A5DA56C22A5A95DA56715F3:DA6-5DA5E75%A34A5 )CE34A55A95

)CE34A5 G"5 A95 6F5 A(2BDA5 (244A2BDFC95 -5 6F5 B(AFC4A5 CA5 AB5 6F(A5 D73B5 2D+6A5 (A6636FC4A5

D72F63F9C2B05$A5DA3459%+A52B95-56724CECBA5DA594F2F345DA5(A99A59%+A05

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 T a il le ( n m ) DOTAP 5% DOTAP 5%, L1 (5 %) DOTAP 5 %, L2 (2,5 %) DOTAP 4,5 %, DOPE 0,5 % DOTAP 4,5 %, DOPE 0,5 %, L1 (2,5%) DOTAP 5 %, DOPE 0,5 %, L2 (2,5%) J0 J1 J2 J7

5

9

0 20 40 60 80 100 120 140 M o y e n n e d e d é g ra d a ti o n ( % ) DOTAP 5 % DOTAP 5 %, L1 (5%) DOTAP 5 %, L2 (2,5%) DOTAP 5 %, DOPE 0,5 % DOTAP 5 %, DOPE 0,5 %, L1 (2,5 %) DOTAP 5 %, DOPE 0,5 %, L2 (2,5 %) J1 J2 J7

5

O O N H O N H O HO OH OH O O OH OH HO OH

Figure 1 : Formule du ligand lactosylé destiné à interagir avec les ASGPr9

E <"#9 09 5D)"& 9 -#9 )*9 &* ))#9 -#'9 ) ,'$#'9 -B8A9 @7ADKD.)KC8BAKCA59 LK9 ) <*-A9 %'#D'9 +99999 49D9@F909*)) <*-29F909F*%&) <*-A9@C##9L9%*&&C,#29M=A39

E <"#9 =9 09 7&*( ) &9 -#9 )B8A9 ) ,'$*)9 @7ADKD.)KC8BAKCA59 LK9 ) <*-A9 %'#D9 +9 49 D9 @F9 09 *) ) <*-29 F9 09 F*%&) <*-A9 @C##9 83 %*&&C,#29 M=A39 F#'9 &*"99 '&9 ,'#&'9 #9 ,"%#&*<#9 ,*9 *,,&9+9)*9%%#&*& 9('#D#9+9?39

19

5

5

5

20

5'3C9A5F3454ACA4594F2F345A95F35235DA56F56C994F934A5(CAB9C/C3A15C654A24953A555

5

C" 7F6C24F9C2B5D359F9395BA4E9C3A52344FC95F3EAB9A456A59F345DA543C9A5DA5E4A//A5 235A395<94A154262BEA456F5D34A5DA5(2BA42F9C2B5D35E4A//2B055

CC" 715 (2A5 26(36A5 (65 DFB5 6A5 /6345 BA4E9C3A5 2344FC95 F6C24A45 6F5 2CF8C6C95 (A6636FC4A05$A(C5C6C3A53BA5CA5AB5/24A53(A9C86A5DA5429EA456715DA567%D426A5 A95DA5/F(C6C9A452B5AB94A5DFB56F5(A6636A05

CCC" F5 /2436F9C2B5 6C22F6A5 (236A5 -5 3BA5 2A(924CF9C2B5 2344FC95 (C86A45 A//C(F(AAB95 6A5 %F92(9A5F4567CB9A4DCFC4A5DA56CEFBD5F345'*1405 5 5(A59FDA5D3542A915DC2A4A5/2436F9C2B5F9C/2B95F345(4C9+4A53C2FB955 5 C" FC66A5DA56724D4A5DA55B5F/CB5DA5DC//3A45F35ACB5DA567AF(A5DA5&CA5 CC" 5129AB9CA653<9F52C9C/5F/CB5D7CB9A4FEC45F2A(56F5A84FBA5(A6636FC4A55 CCC" 5B(2424F9C2B5D73B56CEFBD56F(92653(A9C86A5D7CB9A4FEC45F2A(56A5'*14055 5 5 9FB2CB15DA3454286+A5FA3452B9595236A255 5

C" >D426A5 DA5 6715 F35 ACB5 DA5 6F5 /24A5 6C22F6A5 A95 F3EAB9F9C2B5 DA5 6F5 9FC66A5 F6E45 3BA5(2BA42F9C2B5-5T$:7T$53453B5CB9A42F66A5D73BA5AFCBA5

CC" 9(AC95DA5A994A5AB56F(A53B52D+6A5(A6636FC4A5FDF95234524C/CA4567CB9A4F(9C2B5AB94A5 6A56C22A5A956A5(A6636A055

$2A5 (A6F5 F5 95 D9FC665 DFB5 67CB942D3(9C2B15 6A5 42A95 D7F6C24F9C2B5 D35 9F9395 BA4E9C3A5 DA5 (A6636A5 %F9C3A5 A95 4CB(CF6AAB95 -5 24CAB9F9C2B5 F6C3A05 565 42BD5 -5 3BA5 4286F9C3A5 (6CBC3A5A95F45(2B3AB95D2C95F9C/FC4A5-5DA528A(9C/5-56F5/2C5DA5D2A62AAB95A95DA54A(%A4(%A05 76BC95 DA5 !A(%A4(%A5 A95 &2A62AAB95 *F6BC3A5 DA5 67*,1'5 4ABD5 AB5 (2BCD4F9C2B5 (A5 DA345 FA(905728A(9C/5DA5(A594F2FC65A95FCBC5D2386A55

5

21

9ABCD51E3FC3F4C7CC253F2C3E76C3711C3FC3177C3F33

3

CD1EF5DA8DD46184B3B6D11D667D11E3B8B363841EDB187A96384B19E96FDB191DB8341EDB1

63A3B96D7B1 CDB1 7367DB1 1 7353AF3D71 B8461 41 6794B8761 D1 86D1 B8B1 4D1 87D1 D1

58A34DBD14D184BD7596384116DF7967D193946D1D618ED1E9E343B6796384193A36FD1

94B1 AD1 9E7D1 E1 EF5DA8DD461 ED1 4867D1 87D1 A38B89AD1 E !1 A34B693A36F1 8BD75FD1

9A7F14D184BD75963841D467D1"#$1D61%#$184B636D1417D3D71&9AAD4D11

1

3651C3A1A1761 C17FBD46D791ADB1E844FDB1ED1A91A366F7967D19341ED17F84E7D11D66D1

78AF963'D1 $D66D1 9763D1 EF73791 A91 A9D1 ED1 A91 A(8&3A3B963841 E94B1 ADB1 B6796F3DB1 ED1

B693A3B963841 EDB1 A38B8DB1 ADB1 97967DB1 7363'DB1 ED1 D66D1 8F7963841 934B31 'D1 ADB1

734391 7FBA696B1 EF736B1 E94B1 A91 A366F7967D1 $DB1 679591 946F73D7B1 D7D6678461 ED1

)B633D71D61ED1EF343714867D1EF97&D1DF73D469AD1

1

3651C3C!61C25C1DB61EF693AAFD1E94B1A91A3963841*7DD+D,E7(34181 !1D4679DE1341

9638431A8-1A33E1A38B8DB1$7(838A8(1"./.10/

D7

196D711F7843'D113487621D61B9763AD1

D41ED19763DB1C917D37D1&9BD191F6F184E36D195D1EDB1A38B8DB1A94B1D61A91BD84ED1

95D1EDB1A38B8DB1E !1'318461F6F1A(8&3A3BFB1

3

5

22

9

9ABCD51E3FC36CDC6DC3C53F451723FC3177C3F3"31FC3F237F#C3DC16C33

1

CD1 58AD61 7D&D7&D1 D61 F59A963841 B346F7DBBD791 1 A91 3BD1 D41 A9D1 E41 8EAD1 DAAA937D1

&F963'D1 3A1 DB61 38769461 D41 DD61 ED1 D667D1 D41 F53ED4D1 A346D7963841 D467D1 A91 87D1

5D6873BFD1D61A91DAAAD1&F968(6937D11

1

$2C3 651C3 A1A1761 C1 7FBD46D791 4D1 B(46&BD1 EDB1 E844FDB1 B71 ADB1 8EADB1

&F968(6937DB1 D3B694613B1 EDB1 679591 A3FB1 B71 AF6ED1 ED1 A346D7963841 D467D1 A38B8D1

D61DAAADB1&F963'DB1

1

3651C3C!61C25C1DB61EF693AAFD1E94B1ED19763ADB1E94B1ADB'DAB14867D18467363841DB61

E3F7D46D1

0321 CD1 7D3D71 9763AD1 4*87A963841 94E1 D59A963841 81  !,846934341 A38B8DB1 34AE341

A968B(A96DE1 56!71 A394E71 081 C38B8D1 9DB1 "..:1 ;

DD

1 96D71<1 11 13487621 C346D7963841

D467D1ADB1A38B8DB1D61ADB1=D6"1(1DB61F6E3FD1>867D18467363841D4169461'D1;

DD

196D7191

84B3B6F117D4E7D1'946369631A346D749A3B963841EDB1A38B8DB197'FB11A91?!@,9&8E934D1

D4178FE946114D1D679638417F9A9AD1EDB1A33EDB1$D619763AD18467D1ADB1A336DB1EDB1DAAADB1

=D6"1 D41 84E363841 ED1 A67D1 B694E97E1 871 F59AD71 A3961 EDB1 A38B8DB1 E !1 B71 AD1

B69661 F4D7F63'D1 3A1 )B633D1 A91 4FDBB36F1 ED1 D667D1 D41 A9D1 41 8EAD1 DAAA937D1 1 B69661

F4D7F63'D19A6F7F1'31DB61A8)D631E1ED743D719763AD1

03321CD1ED743D719763AD17FBD46F1E94B1D66D16&BD1A1A6D7DE1=D6"1DAA18EDAB1B341D688371

5D7BB16D76,6(A1&(E78D783ED1B10$DAA1C38A1 838A1".//1/

D7

196D711113487621$D1679593A1

B346F7DBBD1 1 AF59A963841 E41 8EAD1 63A3B9461 AF688371 B71 EDB1 DAAADB1 =D6"1 D41

84E36384B1 48781 81 &(86&D73'DB1 D61 ED1 AD1 897D71 1 41 9D461 34E3B9461 41 B67DBB1

8(E9461AD16D76,6(A1&(E78D783ED1

9

9

5

5

5

23

86B4B169B2856351679@ A9

FBA3F37B8329C579F3A7579

9

9

24

5

6BA5 93DA5 DA5 9F8C6C95 DA5 6C22A5 F5 236CEB5 3B5 4286+A5 DA5 2DC/C(F9C2B5 DA5 (F4F(94C9C3A5 6C22F6A5 9FC66A5A9529AB9CA653<9F"5F3:DA6-5DA5E7%5A953BA54FCDA5%D426A5DA56711534CA34A5-5 X5 -5 E%05 729CCF9C2B5 DA5 6F5 9F8C6C95 DA5 /2436F9C2B5 6C22F6A5 (2B9C93A5 3B5 (%F66ABEA5 AB5 1%F4F(29A(%BCA53456A3A654A2AB95DA52C86A594FB2C9C2B5CBD394CA66A05,B593DCFB956A52DA5 DA5 4AB9F9C2B5 A95 DA5 (2BA42F9C2B5 DA5 4CB(CF6A5 (CF6C95 DC2BC86A5 235 AB5 (2345 DA5 D2A62AAB95 F86AF35 "15 63CA345 42(D5 A86AB95 F6C(F86A5 D2B95 6F5 62%C6CF9C2BP4A(2B9C939C2B05 $A99A5 9A(%BC3A5 2//4A5 AB5 F49C(36CA45 6F5 635 62BE3A5 D34A5 DA5 (2BA42F9C2B15 3C5 A395 F66A45 337-5 E5 FB5 DFB5 6A5 (F5 DA5 6F5 (CF6C95 #C3DBAd05 ,66A5 9F8C6CA5 6A5 6C22A5AB56A5EF4DFB95DFB5DA5(2BDC9C2B5FB%D4A5A95DFB53BA5F92%+4A5CBA49A5 6EH35A95F6015 815923B235A95F60158"05F562%C6CF9C2B5A956F59A(%BC3A5AB2CFEA52345(2BA42A456A56C22A5 D715 E4g(A5 F35 FCB9CAB5 D73BA5 %3CDC95 4CD3A66A5 /FC86A5 A95 -5 67F8AB(A5 D724E+BA15 6AB95 /F224F86A5-56F5(2BA42F9C2B5DA5%2%26CCDA5A95DA5671059FB2CB15(A542(D5EF6BC3A5CBD3C95 3B5 94A5 %C(2(%CC3A5 C249FB915 232FB95 /F(C6AAB95 D9F8C6CA45 6F5 943(934A5 DA5 A84FBA5 %2%26CCDC3A056B594F2FC65DA5CA5F352CB95A95F45(2B3AB95CBDCABF86A05

12345 DA5 6C22A5 (2B9ABFB95 DA5 4CB(CA5 F(9C/5 6C2%C6A5 F2(C5 -5 6F5 A84FBA5 235 DA5 6C22A5 86FB(5 -5 4A(2B9C93A45 F2A(5 3BA5 2639C2B5 DA5 4CB(CA5 F(9C/15 C65 A4C9A5 3BA5 635 E4FBDA5 236AA5DFB56A5(%2C45DA5F4F+94A5 2FB5ACBDAB15G15$%AB5A95F6015"05729CCF9C2B5DA56F5 62%C6CF9C2B5DA56C22A5(2B9ABFB95DA54CB(CA5F(9C/5%D4226386A5(2B9C93A153FB95-5A66A153B5 28A(9C/5DC//C(C6A5-5F99ACBD4A05A5(C/C(F9C2B54A3CA52B9567289AB9C2B5D73B562%C6CF95-594+5/FC86A5 9ABA345 AB5 AF35 4CD3A66A15 DA5 %F39A5 242C95 A4A99FB95 3BA5 4A(2B9C939C2B5 4FCDA5 A95 F34FB95 3BA5 9F8C6C95A953BA549AB9C2B5CB94F6C22F6A5D354CB(CA5F(9C/5FCBC53A56A54AA(95DA5(22FB95A95DA5 (F4F(94C9C3A5 424A5 F345 6C22A05 6BA5 93DA5 8C86C2E4F%C3A5 F5 D2B(5 95 4F6CA5 F/CB5 DA5 4(CA45 6A5 DC//4AB9A5 9FA5 DA5 6F5 62%C6CF9C2B5 DA5 6C22A15 6A5 2AB5 D729CCA45 6A5 F4F+94A5D3542(D5A956A5(4C9+4A5DA5(%2C45DA5FD32FB95232FB95(2B(234C45-56F59F8C6CF9C2B5D35 62%C6CF905 ,B5 2394A15 6F5 DA(4C9C2B5 DA5 (C/C(F9C2B5 F99ABD3A5 A95 DA5 (2B94W6A5 (244A2BDFB95 A42C4F5 DA5 32495 F/CB5 DA5 D/CBC45 6A5 DC//4AB9A5 %FA5 DA5 B294A5 6FB5 A44CAB9F65 F6C35 F345 6C22A5D7105

25

7,% *) &9K9F*(*& #9

A % ,#9

B%& 19

E$#9

8* ))#9

59% , #&99

B"&#'959% , #&'99

D'#D*& 9

.;5'?.,d5P5*C6AFD5 #CDF6d15F"5 %294C(CBA5 ;5 123D4A562%C6CA5DA5 6C22A55 jk5B5 >'1$15$%2615&'1*5 R92(2%42615F((%F42A153((CBF9A5DC2DC3A5 %A4F%D4F9159F?>5A95>$655>585-5I05 GI52C5AB94A55-57T$5 $,Bfd5P5'(%A4CBE51623E%5 #CDF6d15 F"5 &242438C(CBA55 &CA4C2B56C22F6A5-5 DC63A45 j5B5 .1,*:&'1,15>'1$15 $%265 '36/F9A5DNF2BC315F((%F42A15%C9CDCBA15>$615 9F?>15AF351155 52C5AB94A55-57T$5 &69?f?.,d5P5*C6FD5 .(CA4BFB5A95 F6015I15#CDF6d15F"5 &F3B2438C(CBA5 &CA4C2B56C22F6A5-5

DC63A45 jE:I5B55 &'1$15$%265

(CDA5(C94C3A15F((%F42A15E6(CBA15(%62434A5DA5

(F6(C35DC%D4F9159F$65A9P235>$615AF351155 52C5AB94A55-57T$5 &,1?$B,d5P5'JA%F4F5 !3ADF5

&2CBE3A35A95F6015815#CDF6d15F"5 $9F4F8CBA5

'3ABC2B594C6A5

369C2C(36FC4A5 j5l55 &?1$15&11*15$%265 4C26CBA15AF351155 E52C5AB94A55A957T$5

&,1?&6!d5P5,BD251%F4F(A39C(F65

,BD2:1%F4F(A39C(F615I"5 .24%CBA55

'3ABC2B594C6A5

369C2C(36FC4A5 jF:G5l5 &?1$15$%2615&11*15 4C(F46CBA1594C26CBA159F$651X5 5-57T$55 &?f5d5P5?49%25;C29A(%5 ?49%2: ;C29A(%15F"5 5 &242438C(CBA55 &CA4C2B56C22F6A5-5 DC63A45 j5B5 .1,*:&'1,15>'1$15 $%265 '36/F9A5DNF2BC315F((%F42A15%C9CDCBA15>$615 9F?>15AF351155 5-57T$5 ,1fd5P5;A4BF5;C29A(%5 ;A4BF: ;C29A(%15FF"55 B9CE+BA5DA5 67%F9C9A555 '3ABC2B5DA56C22A5 9!5 (C9%CBA5A95 (%F6CBA55 9F$615AF351155 9!5 59),fd5#5P5;A4BF5;C29A(%5 ;A4BF: ;C29A(%15F8"5 >FEE639CBCBA5

DA56F5E4CA5 '3ABC2B5DA56C22A5 9!5 (C9%CBA5 9F$615A65DA5%2%F9A15AF351155 9!5 69?#9d5P55&.51%F4F5 $4AA415 I"5 5 .34F65 4CA9CDA55 123D4A562%C6CA5DA5 6C22A5 j:85l5 1?1$15&?1'5 9!5 9!5 ,15,6d5P592%F45 V%FBE5A95F6015 8"5 1F(6C9F4A65 123D4A562%C6CA5DA5 6C22A55 j85B5 &?1$15&.1$15&'1$15 (F4DC26CCBA15$%265 'F((%F42A159F$6153((CBF9A5DNR92(2%465 52C5AB94A5A957T$5 A95-58T$5 .!@5;?d5P5>FBF5;C2(CAB(A5 5BA4: 1%F4F(A39C(F65FBD5,B32B: 1%F4F(A39C(F615E"5 #CB(4C9CBA5 9!5 j5B5 '%CBE26CBA5 6C22A54CECDA"5S5 $%265 9!5 9!5 .B?$,d5P5VABA35 1A9C915E15 #CDF6d15F"5 &242438C(CBA55 2%C6CF95DA5 D242438C(CBA5S59F2B5 j8:85 B55 ,1$15$%265 2%C6CF9556F(92A5P&CA4C2B56C22F6A55F(CDA5 (C94C3A15AF35115159F$65P5'2639C2B59F2B55AF3511515 (F482BF9A5DA52DC35 752C5AB94A55-57T$5 #5'6&B9,d5P5922F49C5,342%F45 #CDF6d15F"5 #A4924/CBA5 123D4A562%C6CA5DA5 6C22A55 j5B5 &.1$151*5DA5F3BA5

DNa3/5 1F6C9F9A5DNF(2486156F(92A158396%D4249263+BA5 E752C5-59Tk8T$5

8*()#*"990959#$,)#'9-#9, % ,#'9*%& 1'9'"'91$#9-#9) ,'$#'9%$$#% *) ''9"9#9%"'9-#9-D#),,#$#&9@F#'9',% *) &'9*,,** ''*&9#9< '9%#',-#&9+9"#9,'#&*& 9'"'9 1$#9-#9)C,. ) '*&A92690929#'# <9