FONCTIONNEMENT CEREBRAL ET
COORDINATION VISUOMOTRICE EN
PRÉMATURITÉ
Indicateurs cérébraux des difficultés fonctionnelles
Mémoire présenté
à la Faculté des études supérieures de l'Université Laval dans le cadre du programme de maîtrise en médecine expérimentale
pour l'obtention du grade de Maître es Sciences (M.Sc.)
DEPARTEMENT DE READAPTATION FACULTÉ DE MÉDECINE UNIVERSITÉ LAVAL QUÉBEC 2010 © Véronique Flamand, 2010
Ce projet étudie si les difficultés de coordination visuomotrice observées chez des enfants nés très prématurément, sans déficit majeur et maintenant d'âge scolaire, s'accompagnent de différences de fonctionnement cérébral, telles que testées par les stimulations magnétiques transcrâniennes (TMS). Davantage de difficultés visuomotrices sont mises en évidence chez ces enfants en comparaison de pairs nés à terme. Des différences dans les mécanismes de programmation motrice sont documentées en parallèle des difficultés fonctionnelles. Les principaux paramètres TMS tributaires de ces différences sont l'inhibition intracorticale (complètement absente chez les enfants prématurés), l'excitabilité de base du cortex moteur primaire ainsi que la variabilité des réponses aux stimulations. Ces différences dans les mécanismes neurophysiologiques renseignent sur l'origine cérébrale des difficultés visuomotrices observées chez les grands prématurés. Ces données TMS pourraient être des biomarqueurs dont l'évolution permettrait d'affiner le dépistage et d'adapter l'intervention pour une meilleure prise en charge des enfants prématurés.
Abstract
This project aims at studying visuomotor coordination difficulties in school-age children born very preterm without any major disability in parallel to mechanisms of cerebral functioning, as tested by transcranial magnetic stimulation (TMS). Preterm children present important visuomotor difficulties compared to their fullterm peers and differences of motor programming are also observed. The main TMS outcomes of Preterm/Term differences are intracortical motor inhibition (absent in the Preterm group), basic excitability of the primary motor cortex, and variability in muscle responses to stimulation. Differences of neurophysiological mechanisms provide new insights on the brain dysfunction underlying visuomotor difficulties in children born very preterm. These TMS outcomes could be used as biomarkers to follow-up in order to better identify functional problems in these children and adapt intervention to minimize long-term impairments.
Ce mémoire présente les résultats d'une étude qui a mené à la rédaction d'un article soumis à Pediatrics pour publication, dont je suis l'auteure principale. J'ai activement participé à toutes les étapes de l'étude, soit l'élaboration du projet de recherche, le recrutement des sujets, la collecte et l'analyse des données, ainsi que la rédaction de l'article. Les Drs Cyril Schneider et Line Nadeau, auteurs de l'article, sont respectivement directeur et co-directrice de recherche.
Je tiens particulièrement à les remercier pour la supervision de mes travaux. Merci Cyril pour ta disponibilité, tes commentaires toujours constructifs, ton optimisme et ta confiance. Merci Line pour ta disponibilité, tes commentaires précieux, tes conseils et encouragements. Travailler à vos côtés a été fort agréable au cours des deux dernières années durant lesquelles s'entremêlaient humour, plaisir et productivité.
Je remercie également mes collègues étudiants de l'équipe de recherche, incluant les étudiants d'été qui ont gravité autour du laboratoire sur de brèves ou plus longues périodes. Merci à vous pour votre collaboration, votre amitié, et aussi parce que vous avez grandement contribué à ajouter du plaisir au boulot avec des discussions et pauses-café bien animées.
J'aimerais remercier tout particulièrement mes proches, qui m'encouragent dans mes projets et études au fil des années. Tout d'abord, merci à mes parents, Huguette et Gilles, pour votre soutien et vos nombreux encouragements. J'aimerais aussi remercier mon frère Simon, pour sa constante remise en question de la vie qui pousse à se dépasser et à vouloir aller plus loin. Merci aussi à leurs conjoints respectifs, Daniel, Martine et Andréanne, ainsi qu'aux autres membres de ma famille plus éloignée.
J'aimerais remercier tous mes amis qui partagent ma vie de près ou de plus loin dans d'autres coins du monde. Merci pour tous ces bons moments en votre compagnie à l'extérieur de mon travail, et aussi pour vos encouragements et vos bons mots à mon égard. Les dernières années ont été ponctuées de moments fous avec vous, moments de plaisir qui m'ont donné l'énergie pour poursuivre mes projets!
Finalement, ces deux années ont paru si courtes en bout de ligne qu'elles ne sont que le reflet du fait que la vie passe trop vite et qu'il faut en profiter intensément, tant par l'accomplissement de projets de carrière comme celui-ci, que par des projets de vie ponctués de bons moments avec les gens que l'on aime.
Résumé i
Abstract ii Avant-Propos iii Table des matières vi
Liste des tableaux viii
Liste des figures ix
Liste des abbreviations x Chapitre 1 : Introduction 1
1.1 Problématique de la prématurité 1 1.1.1 Complications et différences neurologiques 2
1.1.2 Développement du système nerveux central in utero 4 1.1.3 Différences neurologiques, atteintes cliniques et fonctionnement à l'âge scolaire...5
1.2 Données cliniques et neurodéveloppementales 7
1.2.1 Difficultés sensorimotrices 7 1.2.2 Difficultés visuomotrices 8 1.2.3 Difficultés perceptuelles 9 1.3 Données de l'imagerie 9
1.3.1 Volume cérébral et matière grise 10 1.3.2 Matière blanche et corps calleux 10 1.4 Mécanismes de programmation motrice 11
1.4.1 Stimulations magnétiques transcrâniennes 12 1.4.2 Cortex moteur et excitabilité corticospinale 15
1.4.3 Inhibition intracorticale (GABAA) 16
1.4.4 TMS chez les enfants 18 1.5 Objectifs et hypothèses 19 Chapitre 2 : Méthodologie 21 2.1 Participants de l'étude 21 2.2 Évaluations cliniques 22 2.3 Mesures neurophysiologiques (paradigmes TMS) 23
2.3.1 Matériel et procédure expérimentale 24 2.3.1.1 Mise en place expérimentale 24 2.3.1.2 Enregistrement électromyographique (EMG) 24
2.3.2 Protocole TMS 25 2.4 Réduction et analyse des données 26
Chapitre 3 : Article 28
Cortical motor excitability and visuomanual coordination in 8 year-old children born very
preterm 28 Résumé 29 What's known on this subject: 30
What this study adds: 30
Abstract 30 Introduction 32 Patients and Methods 34
Clinical evaluation 35 Electromyographical recordings 35
TMS testing 36 Data reduction and statistical analyses 36
Results 37 Clinical performances 37
Cortical motor excitability 38 Influence of Gestational Age 39
Correlations 39 Discussion 40
SICI lacking in PT 41 Corticomotor excitability of the dominant hemisphere 42
Conclusions 42 Acknowledgments 42
References 43 Chapitre 4 : Discussion générale et conclusions 53
4.1 Rappel des hypothèses du travail 53 4.1.1 Du point de vue clinique 53 4.1.2 Du point de vue du développement 54
4.2 Les différences neurophysiologiques chez les prématurés 54
4.3 Limites, Perspectives et Recommandations 58
4.4 Implications cliniques 59
Bibliographie 61 Annexe 1 : Certificat d'éthique et renouvellements 71
Chapitre 3
TABLE 1. Neonatal characteristics of all preterm participants 47 TABLE 2. Coefficient of variation for the test MEP amplitudes 48
Chapitre 1
Figure 1. Homonculus moteur de Penfield et voie corticospinale 13
Figure 2. Système international d'EEG 10-20 14
Figure 3. Exemples de tracés EMG 17 Chapitre 3
Figure 1. BVMI and MABC individual performances and group means 49
Figure 2. Cortical motor excitability 50 Figure 3. Influence of dominant Ml excitability on clinical performances 51
BMOTOR BPD BVISUAL BVMI BW CC CV DA FDI GABA GABAA IUGR IVH MABC MEP MMI MSO MT,AMT Ml PVH PVL RDS ROP SICI TMS VMI wGA
Test supplémentaire de coordination motrice du VMI
Dysplasie bronchopulmonaire (de l'anglais bronchopulmonary dysplasia) Test supplémentaire de perception visuelle du VMI
Format long (tâche de copie de formes) du test VMI Poids à la naissance (de l'anglais birthweight) Corps calleux (en anglais corpus callosum) Coefficient de variation
Canal artériel (de l'anglais ductus arteriosus)
Premier interosseux dorsal (de l'anglais_//rsr dorsal interosseous) Acide y-aminobutyrique
Acide y-aminobutyrique liée au récepteur GABA de type A
Retard de croissance intra-utérin (de l'anglais intrauterine growth restriction)
Hémorragie intraventriculaire (de l'anglais intraventricular haemorrhage) Movement Assessment Battery for Children
Potentiels moteurs évoqués (de l'anglais motor evoked potentials) Difficultés motrices mineures (de l'anglais minor motor impairments) Intensité maximale du stimulateur (de l'anglais maximal stimulator
output)
Seuil moteur, seuil moteur actif (de l'anglais (active) motor threshold) Cortex moteur primaire
Hémorragie périventriculaire (de l'anglais periventricular haemorrhage) Leucomalacie périventriculaire (de l'anglais periventricular leukomalacia)
Syndrome de détresse respiratoire (de l'anglais respiratory distress syndrome)
Rétinopathie du prématuré (de l'anglais retinopathy of prematurity)
Inhibition intracorticale de courte latence (de l'anglais short-interval intracortical inhibition)
Stimulations magnétiques transcrâniennes (de l'anglais transcranial magnetic stimulation)
Beery-Buktenica Developmental Test of Visual-Motor Integration (BEERY™ VMI)
1.1 Problématique de la prématurité
La prématurité réfère à la naissance d'un bébé survenant avant 37 semaines complètes de gestation. Elle est classifiée selon l'âge de gestation : on la qualifie de grande lorsque la naissance a lieu avant la 32e semaine de grossesse, de très grande lorsque l'âge du
nouveau-né est inférieur à 28 semaines et d'extrême lorsque la naissance survient à moins de 26 semaines de gestation.
Les facteurs de risque de la prématurité spontanée (non médicale, avec ou sans rupture prématurée des membranes) concernent notamment une grossesse multiple (dont l'incidence est augmentée par le traitement de l'infertilité); une consommation d'alcool, de tabac et/ou de drogue durant la grossesse; une alimentation maternelle et/ou un état de santé pauvres; une chorioamnionite (infection du liquide amniotique) et une pré-éclampsie (Steer, 2005). Un niveau de stress maternel prénatal élevé est également reconnu comme un facteur de risque important, voire prépondérant, de la prématurité (Glynn et al., 2008; Steer, 2005). La prématurité peut également résulter d'un accouchement provoqué pour des raisons médicales, telles qu'une hypertension liée à la grossesse chez la mère et d'autres causes de restriction du développement fœtal.
Le taux de survie des bébés naissant avant terme a augmenté dans les dernières années en lien avec les avancées technologiques permettant l'amélioration des soins néonataux. Cependant, un âge de gestation plus petit correspond à un manque de maturation in utero, ce qui augmente les risques de mortalité et de morbidité néonatale et peut induire des séquelles à long terme (Allen, 2008; Taylor et al., 2000). Notamment, la morbidité néonatale est inversement proportionnelle à l'âge de gestation (pour revues voir Anderson & Doyle, 2008; Saigal & Doyle, 2008). La prématurité est le principal facteur de risque de la paralysie cérébrale (PC), le plus important désordre neurologique majeur à la suite d'une naissance avant terme. La PC est diagnostiquée chez 42 à 47% des enfants nés prématurément (Allen, 2008). Les enfants nés prématurément présentent également des risques plus importants de déficience intellectuelle et de déficits sensoriels, principalement visuels ou auditifs (pour revue voir Larroque, 2004). En l'absence de désordre majeur, ces
développement du système nerveux avec séquelles fonctionnelles à plus long terme (Allen, 2008; pour revue voir Larroque, 2004), ainsi que de problèmes d'apprentissage et de comportement à l'âge scolaire.
Les risques d'avoir des incapacités fonctionnelles mineures et des troubles d'apprentissage à l'âge scolaire sont plus élevés chez les enfants nés en-dessous de 32 semaines de gestation, c'est pourquoi cette population des grands prématurés est particulièrement au centre des études. Ces incapacités mineures peuvent toucher plusieurs aspects importants, notamment les habiletés cognitives, comportementales, ainsi que sensorimotrices (pour revues voir Saigal & Doyle, 2008; Sait & Redshaw, 2006). Ces incapacités se répercutent sur la performance scolaire des enfants, entraînant davantage de besoins d'éducation spécialisée (Johnson et al., 2009). Ces problèmes d'apprentissage qui surviennent malgré l'absence de problématiques majeures sous-jacentes supportent qu'un développement différent du système nerveux central serait à l'origine d'un fonctionnement cérébral différent chez les enfants nés très prématurés.
1.1.1 Complications et différences neurologiques
De façon générale, une naissance prématurée peut entraîner son lot de complications vu l'immaturité des systèmes et leur plus grande vulnérabilité, d'où la nécessité de soins périnataux importants. Les complications néonatales majeures chez les bébés prématurés comportent notamment des insultes cérébrales, des problèmes pulmonaires (syndrome de détresse respiratoire, dysplasie bronchopulmonaire), une apnée du prématuré, une septicémie, une persistance du canal artériel (défaut cardiaque congénital), une rétinopathie du prématuré (ROP, de l'anglais retinopathy of prematurity), ainsi qu'une entérocolite nécrosante (urgence médicale d'origine gastro-intestinale).
D'un intérêt plus important pour le présent travail, le passage ex utero prématuré interrompt le développement normal du cerveau. Celui-ci, immature au moment de la naissance, est davantage à risque d'insultes périnatales, même en l'absence de complication majeure. En
développement (Marret, 2007). Parmi les complications cérébrales répertoriées, les plus fréquentes sont une leucomalacie périventriculaire (PVL, de l'anglais periventricular leukomalacia), soit une forme distinctive d'atteinte de la substance blanche cérébrale, une hémorragie intraventriculaire (IVH, de l'anglais intraventricular haemorrhage), ainsi qu'une hémorragie périventriculaire (PVH, de l'anglais periventricular haemorrhage). La PVL est l'une des neuropathologies les plus fréquemment rencontrées chez les enfants nés très prématurément (Ment et al., 2009). En effet, ils sont à haut risque d'une lésion de la matière blanche durant la période entourant la naissance (Skranes et al., 2007), parce que le développement rapide du cerveau durant cette période de prématurité les rend plus vulnérables (Volpe, 2009). Lorsque présente, la PVL constitue une menace sévère pour le développement cérébral ex utero, induisant le plus grand nombre de séquelles neurologiques à long terme dans le cerveau des enfants très prématurés (Volpe, 2001), dont la paralysie cérébrale. La PVL est classifiée en deux composantes, soit diffuse et focale (nécrose localisée profondément dans la matière blanche périventriculaire avec perte de tous les éléments cellulaires). Lorsque les nécroses sont de grosseur macroscopique, elles peuvent évoluer et devenir des lésions kystiques, il s'agit alors de la PVL kystique. C'est cette forme d'insulte cérébrale qui serait davantage liée à la diplégie spastique. Toutefois, dans la majorité des cas, les nécroses sont microscopiques et ne sont pas visibles à l'imagerie cérébrale. Cette forme plus commune est appelée PVL non-kystique et elle serait davantage liée aux déficits cognitifs observés à long terme, souvent en l'absence de déficit moteur majeur (Volpe, 2009). Les données de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) montrent que la PVL induit une diminution du volume de la matière blanche même à l'âge équivalent au terme (Ment et al., 2009).
La deuxième moitié de la gestation est une période critique du développement cérébral durant laquelle la matière blanche est en maturation (Marret, 2007). Ainsi, les axones de la matière blanche sont en phase de développement rapide durant la période suivant la naissance prématurée, cela correspondant à une grande vulnérabilité à la PVL. Il y a évidence de dommages axonaux et neuronaux diffus associés à la PVL qui affectent non seulement la matière blanche, mais aussi la matière grise profonde ainsi que certaines
indicateur potentiel de la perturbation des axones cérébraux chez les enfants prématurés, spécialement ceux atteints de PVL, est le sous-développement subséquent du corps calleux (Volpe, 2009), tel que détecté dans plusieurs études de neuroimagerie (Narberhaus et al., 2008, 2007; Nosarti et al., 2004).
Il est primordial de noter que, même sans lésion importante telle la PVL, des différences neuroanatomiques peuvent être observées en imagerie cérébrale chez les enfants nés très prématurément, les principales étant la dilatation des ventricules et l'amincissement du corps calleux (Ment et al., 2009; Skranes et al., 2007; Nosarti et al., 2004, 2002; Rushe et al., 2001). En effet, durant le troisième trimestre de la grossesse, le cerveau subit une croissance rapide durant laquelle les fibres nerveuses se développent (croissance axonale), se myélinisent et établissent leurs connexions synaptiques. Rappelons que ces étapes importantes du développement cérébral, lorsqu'interrompues par un passage ex utero prématuré, ne se réalisent pas de la même façon en milieu extra utérin.
1.1.2 Développement du système nerveux central in utero
Cette section s'attarde davantage aux périodes critiques du développement in utero du système nerveux central (SNC). Ceci permettra de mieux comprendre comment l'interruption prématurée de ces étapes peut altérer certains mécanismes de fonctionnement du cerveau et avoir des conséquences fonctionnelles substantielles à long terme.
Au départ, la plaque neurale qui se forme sur la partie postérieure de l'œuf (première ébauche du SNC, processus de gastrulation) va induire la formation du tube neural (processus de neurulation). La fermeture complète du tube neural a lieu à la 4e semaine
après la fécondation et correspond à la fin de la première étape du développement du système nerveux central. C'est à partir de ce tube neural que se forment le cerveau (partie rostrale) et la moelle épinière (partie caudale). En effet, lors du développement segmentaire, le tube neural se divise en régions distinctes qui vont par la suite former les différentes parties du système nerveux. Les hémisphères cérébraux se subdivisent à la 7e
cérébral), la moelle et le cervelet sont nettement différenciés. Entre les 12e et 28e semaines,
les corps cellulaires des neurones se multiplient et c'est à partir de la 28e semaine que la
croissance axonale débute avec établissement des connexions synaptiques (et ce, jusqu'à plus de 24 mois ex utero). En effet, les oligodendrocytes immatures puis formant la gaine de myéline apparaissent progressivement à partir de cette 28e semaine de gestation (Squire
et al., 2003).
Par exemple, une naissance prématurée entre 26 et 30 semaines interrompt donc cette période critique et augmente le risque biologique d'une mauvaise mise en place des connexions synaptiques myélinisées (connectivité manquante, voire aberrante). Entre 24 et 32 semaines, la croissance de fibres thalamo-corticales induit la formation de synapses avec la couche profonde du néocortex et à terme (37e semaine), des connexions
cortico-corticales courtes apparaissent; les neurones et circuits corticaux qui étaient immatures deviennent fonctionnels (Marret, 2007). Les connexions cortico-corticales continuent de se développer durant les semaines suivant la naissance et on observe alors une explosion de la synaptogénèse (Marret, 2007).
Ainsi, des différences de maturation cérébrale suite à l'arrêt de la période critique de développement in utero (naissance prématurée) peuvent être à l'origine des atteintes cliniques et difficultés scolaires observées chez les enfants très prématurés.
1.1.3 Différences neurologiques, atteintes cliniques et
fonctionnement à l'âge scolaire
Plusieurs études à ce jour établissent des liens entre le niveau des atteintes cliniques fonctionnelles et les différences anatomiques observées à l'imagerie cérébrale. Plusieurs d'entre elles comparent les enfants nés prématurément avec et sans anormalité à l'imagerie dans le but d'évaluer directement l'impact des anormalités structurelles sur le fonctionnement neuropsychologique (Rushe et al., 2001). D'autres observent les différences entre le développement des enfants nés prématurément et celui des enfants nés à
démontrant que les enfants nés à terme obtiennent des scores significativement meilleurs que les enfants prématurés sur des mesures motrices, cognitives et comportementales sont fréquemment rapportés (Foulder-Hughes & Cooke, 2003).
À l'âge scolaire, un grand pourcentage des enfants nés prématurément (30 à 50%) présentent des difficultés d'apprentissage et de comportement, ainsi que des incapacités de développement mineures (Conrad et al., 2010; Aarnoudse-Moens et al., 2009; Ment et al., 2009; Allen, 2008; Feder et al., 2005; Foulder-Hughes & Cooke, 2003) qui surviennent en raison de problèmes d'apprentissage sensorimoteur (Abernethy et al., 2004; Taylor et al., 2000). Leurs difficultés au niveau académique se reflètent par des scores plus faibles aux examens scolaires ainsi que dans les évaluations par les enseignants. Les besoins d'éducation spécialisée sont plus importants chez les enfants nés prématurément (Johnson et al., 2009), ainsi que les taux de répétition d'une année scolaire (Ment et al., 2009).
Plus précisément, il est connu que les incapacités observées chez les enfants nés prématurément peuvent toucher les habiletés cognitives, les fonctions executives, les habiletés motrices et visuomotrices, les habiletés sensorielles et perceptuelles, le langage, l'attention et le comportement, ainsi que la performance scolaire (pour revue voir Sait & Redshaw, 2006). Le modèle de Taylor et al. (2000) permet de bien conceptualiser l'origine des difficultés observées chez ces enfants : les différences biologiques et l'environnement social peuvent avoir une influence majeure sur le développement des enfants nés avec un très petit poids à la naissance (en deçà de 750 grammes). Selon ce modèle, des déficits dans les habiletés perceptivo-motrices (traduire la perception en action), la mémoire, l'attention, les fonctions executives et les habiletés verbales seraient fortement liés à des difficultés fonctionnelles de base, qui entraîneraient ultimement des problèmes d'ajustement social. De façon plus précise, les habiletés perceptivo-motrices seraient directement reliées aux risques biologiques.
Les difficultés des enfants nés prématurément les mettent face à de nombreux défis dans leur fonctionnement à l'école (Feder et al., 2005). Par exemple, les déficits perceptivo-moteurs peuvent entraîner des problèmes d'écriture qui sont eux associés à une faible estime de soi (Feder et al., 2005; Mather & Roberts, 1995). Ainsi, les difficultés
à rencontrer les exigences de l'environnement (contraintes des tâches scolaires); elles se répercutent au quotidien (Vederhus et al., 2010). C'est pourquoi il est d'une grande importance de s'attarder à l'origine de ces difficultés et de mieux comprendre le profil neurodéveloppemental de cette population en vue d'établir les meilleures stratégies d'intervention par rapport à cette problématique globale.
1.2 Données cliniques et neu rodé vélo ppemen ta les
Tel que précédemment mentionné, de nombreuses études soulignent les difficultés d'apprentissage scolaire et les problèmes de comportement des enfants nés prématurément. Les déficits sont d'autant plus présents lorsque les enfants présentent un âge de gestation inférieur (pour revues voir Anderson & Doyle, 2008; Larroque, 2004). Attardons-nous davantage aux aspects sensorimoteurs qui font spécifiquement l'objet du présent travail.
1.2.1 Difficultés sensorimotrices
Une récente méta-analyse par de Kievet et al. (2009) sur le développement moteur confirme qu'en comparaison à des pairs nés à terme, les enfants nés très prématurément et/ou de très petit poids de naissance présentent des scores significativement inférieurs à 3 tests moteurs fiables, valides et largement utilisés, dont le Movement Assessment Battery for Children (MABC). Cette méta-analyse démontre la présence de déficits moteurs chez cette population, de l'enfance jusqu'à l'âge de 15 ans, avec en moyenne -0.57 à -0,88 écart-type (ET) par rapport à leurs pairs nés à terme. De façon générale, le développement moteur grossier et fin est touché, ainsi que l'équilibre, les habiletés de manipulations de balles (coordination motrice globale au niveau des membres supérieurs) et la dextérité manuelle. Les difficultés sensorimotrices, en l'absence d'un diagnostic majeur, se nomment difficultés motrices mineures (MMI, de l'anglais minor motor impairments) et concernent 25 à 50% des enfants nés prématurément (Goyen et al., 1998). En ce qui concerne plus
précisément la motricité globale, la prématurité peut affecter la qualité de la marche, le contrôle postural, le tonus musculaire ainsi que la coordination motrice; ces difficultés sont davantage observées chez les garçons et persistent à l'adolescence (Samsom et al., 2002). Les difficultés de motricité fine se répercutent dans de nombreuses activités liées au fonctionnement quotidien de ces enfants, notamment l'écriture, le laçage des souliers, le découpage et la manipulation de petits objets (Samsom et al., 2002). Les MMI peuvent donc nuire à l'habileté complexe qu'est l'écriture et qui est reliée à 31-60% des tâches scolaires de la journée de l'enfant (Feder et al., 2005). Il est important de noter qu'une écriture fonctionnelle est essentielle à la réussite scolaire et qu'elle repose sur les habiletés de coordination motrice fine et d'intégration visuomotrice. À l'âge scolaire, il est rapporté que la lisibilité ainsi que la vitesse d'écriture sont diminuées chez les enfants nés prématurément, cette différence étant d'autant plus marquée chez les sujets masculins (Feder et al., 2005).
1.2.2 Difficultés visuomotrices
Des difficultés de coordination visuomotrice (incluant la coordination œil-main) et d'intégration visuomotrice sont fréquemment rapportées (Luoma et al., 1998). Les enfants prématurés éprouvent davantage de difficultés en ce qui concerne la copie de formes. En effet, les enfants nés prématurément obtiennent des résultats inférieurs au Beery-Buktenica Developmental Test of Visual-Motor Integration (VMI) à l'âge de 7 ans (Cooke & Foulder-Hughes, 2003) et ces différences par rapport aux enfants nés à terme persistent à l'âge de
12 ans, les scores des garçons étant plus faibles que ceux des filles (Constable et al., 2008). Ces problèmes visuomoteurs ont un impact sur les performances scolaires (pour revue voir Larroque, 2004), les difficultés d'intégration visuomotrice étant associées aux problèmes d'apprentissage à cet âge (Luoma et al., 1998). Les résultats de Feder et al. (2005) démontrent une association importante entre les habiletés visuomotrices et l'habileté à l'écriture des enfants prématurés. Plus précisément, la coordination œil-main figure parmi les facteurs associés à la lisibilité.
réaction plus lents et des scores de coordination plus faibles (Goyen et al., 1998; Keller et al., 1998; Luoma et al., 1998). Ces difficultés persistent à long terme et peuvent coexister avec des déficits cognitifs et comportementaux associés à un échec scolaire en présence d'une intelligence moyenne (Feder et al., 2005; Foulder-Hughes & Cooke, 2003). Ces difficultés pourraient résulter d'un contrôle neuromoteur du mouvement déficient (Schneider et al., 2008) plutôt que d'une immaturité motrice liée à une plus petite taille corporelle ou musculaire ou encore d'une altération de la perception visuelle (Goyen et al.,
1998).
1.2.3 Difficultés perceptuelles
Des déficits de perception visuelle peuvent également être présents chez les enfant nés prématurément, tels que démontrés par leurs résultats au Test of VisualPerceptual Skills -Revised (TVPS-R), concernant notamment les habiletés de discrimination visuelle, de figure-fond, de relation spatiale et de fermeture visuelle (Hârd et al., 2000). Ces difficultés de perception visuelle ont aussi un impact sur l'écriture; la perception visuelle a été également associée à la lisibilité (Feder et al., 2005). Toutefois, chez les enfants prématurés présentant des difficultés d'intégration visuomotrice, la coordination motrice fine semble plus affectée que la perception visuelle (Goyen et al., 1998).
1.3 Données de l'imagerie
La présence de différences anatomiques dans le cerveau des enfants prématurés étant connue, plusieurs études tentent de préciser les structures les plus touchées, la prévalence de ces anormalités et leurs impacts fonctionnels. Ces études cherchent à établir des liens entre ces particularités neuroanatomiques et les séquelles psychomotrices ainsi que troubles comportementaux observés à l'âge préscolaire et scolaire.
1.3.1 Volume cérébral et matière grise
Plusieurs études d'imagerie montrent une diminution du volume total du cerveau chez les enfants prématurés. Une étude menée par Nosarti et al. (2002) a notamment démontré chez ces enfants un volume cérébral de 6% inférieur à celui des enfants nés à terme. Les cerveaux de volumes moindres sont d'ailleurs associés à des résultats cognitifs inférieurs et à un nombre de cas plus élevé de troubles déficitaires de l'attention avec hyperactivité (TDAH, Peterson et al., 2000). Une diminution de 11.8% du volume de la matière grise corticale est également observée chez les enfants prématurés dans l'étude de Nosarti et al. (2002).
1.3.2 Matière blanche et corps calleux
L'un des plus grands risques pour les enfants prématurés concerne les lésions de la matière blanche. Une relation est même observée entre le volume de la matière blanche et l'âge de gestation (Nosarti et al., 2002). Certains pensent que les lésions de la matière blanche sont liées à une myélinisation anormale ainsi qu'à des changements gliotiques (Skranes et al.,
1998).
De nombreuses études d'imagerie par résonance magnétique (IRM) démontrent une influence directe d'une naissance prématurée sur le développement du corps calleux (CC), structure liant les deux hémisphères cérébraux et entièrement composée de fibres myélinisées (Nosarti et al., 2004). Dans une étude de Rushe et al. (2001), chez 55% des enfants dont les IRM ont été étudiées, des anormalités cérébrales ont été mises en évidence, les plus communes étant la dilatation ventriculaire et l'amincissement du CC. L'amincissement du CC est même observé jusqu'à un taux de près de 50% chez les enfants prématurés (Skranes et al., 2007). Nosarti et al. (2004) établissent un lien entre les enfants prématurés ayant subi une hémorragie périventriculaire et une dilatation ventriculaire durant la période néonatale comme étant ceux qui ont démontré les plus grandes diminutions du volume du CC, quoique ceux ayant subi une insulte néonatale ne sont pas les seuls à démontrer un amincissement du CC à l'adolescence. À l'âge de 12 ans, les garçons prématurés démontrent toujours des différences microstructurelles cérébrales, dont
une réduction du volume de la matière blanche dans de nombreuses structures, incluant le CC (Kesler et al., 2008).
Les récents développements en termes d'imagerie cérébrale permettent l'utilisation de techniques avancées, notamment l'imagerie du tenseur de diffusion (DTI, de l'anglais diffusion tensor imaging), et plusieurs autres outils sophistiqués d'analyse des images (Ment et al., 2009). Entre autres, ces techniques permettent de mettre en évidence des différences microstructurelles de la matière blanche, comme celles rapportées dans l'étude de Kesler et al. (2008). Des anormalités ont donc été rapportées grâce à la DTI chez les enfants et adolescents nés prématurément, et ce dans plusieurs régions, notamment la capsule interne et le CC (Ment et al., 2009; Constable et al., 2008; Counsell et al., 2008; Vangberg et al., 2006).
1.4 Mécanismes de programmation motrice
Plusieurs études démontrent que le manque de maturation in utero peut résulter en des différences neuroanatomiques observables à l'imagerie cérébrale. Toutefois, les altérations du développement cérébral qui peuvent mener aux changements neurodéveloppementaux, dont les fréquentes difficultés de coordination visuomotrice, demeurent peu connues. Les liens actuels établis entre les différences dans les structures cérébrales et les problèmes moteurs ne renseignent pas sur les possibles changements de fonctionnement du cerveau, plus particulièrement en ce qui a trait aux mécanismes de programmation motrice. Il est légitime d'associer des différences structurelles à des différences de fonctionnement et donc logique d'étudier ces dernières. Le sous-développement du CC et du dialogue interhémisphérique pourrait expliquer une programmation motrice déficiente (Schneider et al., 2008) et ainsi contribuer aux difficultés de coordination visuomotrice de ces enfants prématurés. À ce jour, les mécanismes neurophysiologiques sous-jacents aux difficultés cliniques ne sont pas identifiés.
Le CC est une structure clé dans le fonctionnement cérébral, précisément lorsqu'il s'agit du contrôle visuomoteur bimanuel, parce qu'il permet aux deux hémisphères cérébraux de
communiquer et de se coordonner (Geffen et al., 1994). Entre autres, les fibres transcallosales connectant les parties homonymes du cortex moteur et des aires visuelles permettent la coordination entre les deux mains lors de mouvements bimanuels. Elles permettent aussi, grâce aux influences inhibitrices, d'empêcher l'hémisphère contralateral d'interférer lors de la réalisation d'un mouvement unimanuel (Geffen et al., 1994). De plus, le fonctionnement des circuits intracorticaux se met en place sous l'influence des échanges transcallosaux (interhémisphériques) avant et après la naissance (Geffen et al., 1994). Dans une étude précédente sur les mécanismes cérébraux potentiellement altérés par la prématurité, nous avons suggéré que les déficits visuomoteurs chez les enfants âgés de 8 ans reposaient sur l'altération de la planification motrice corticale plutôt que sur des désordres dans l'exécution de la tâche. Ces désordres de planification motrice ont été mis en évidence par des temps de programmation et de transfert interhémisphérique dans des tâches visuomotrices anormalement élevés. Ces résultats ont souligné l'importance de tester en profondeur les mécanismes de base du fonctionnement cérébral chez les enfants prématurés en parallèle de leurs difficultés de coordination visuomotrice subtiles (Schneider et al., 2008).
En somme, il est depuis récemment suspecté que le développement cérébral différent des enfants prématurés interfère avec l'établissement des connexions cortico-corticales. Les nouvelles techniques d'imagerie sophistiquées commencent à fournir des informations importantes au sujet de la connectivité et du développement du cerveau, liées à la plasticité cérébrale (Mathur et al., 2010; Ment et al., 2009), mais il demeure de nombreux questionnements quant à la fonctionnalité de ces connexions synaptiques et des réseaux dans lesquels elles se trouvent. À cet effet, il est pertinent d'introduire les techniques d'investigation neurophysiologique qui permettent de tester les processus en maturation et la fonction des circuits cérébraux, dont les stimulations magnétiques transcrâniennes (deRegnier, 2008).
1.4.1 Stimulations magnétiques transcrâniennes
Les stimulations magnétiques transcrâniennes (TMS, de l'anglais transcranial magnetic stimulation), introduites par Barker et al. (1985), sont utilisées en recherche depuis plus
d'une vingtaine d'années comme outil d'investigation neurophysiologique. Une des applications des TMS qui est très répandue consiste en l'investigation du système moteur, c'est-à-dire le cortex moteur et les voies corticospinales. Cette technique de stimulation cérébrale n'est pas invasive et est utile pour étudier l'excitabilité du cerveau. Elle consiste en l'utilisation d'un champ électromagnétique qui permet la dépolarisation des cellules du cortex cérébral. Une bobine de stimulation, dans laquelle un courant électrique alternatif circule, est apposée sur la tête (directement sur le crâne) et génère un champ magnétique qui traverse la boîte crânienne sans provoquer de douleur et induit à son tour un champ électrique recrutant les neurones situés sous cette bobine. Cette stimulation est focale et permet ainsi, selon l'endroit où elle est administrée sur le crâne, de stimuler des zones spécifiques du cortex, alors que le courant électrique induit dans le tissu cérébral active les cellules nerveuses du cerveau situées directement sous la bobine de stimulation.
Cortex moteur primaire (aire 4)
Faisceau corticospinal antérieur (direct)
Les TMS du cortex moteur activent les neurones corticospinaux et permettent d'évaluer l'excitabilité de la voie pyramidale en étudiant les réponses induites par la stimulation dans les muscles contralatéraux, soit les potentiels moteurs évoqués (MEP, de l'anglais motor evoked potentials). Ces réponses musculaires sont enregistrées par electromyographic de surface (EMG). Le site de stimulation sur le crâne est important, puisque chaque muscle est représenté dans une zone différente du cortex moteur, tel que démontré par la cartographie du cortex moteur (homonculus, voir Figure 1, Penfield & Rasmussen, 1950). À l'aide de repères anatomiques, il est possible d'effectuer des mesures sur le crâne grâce au système international d'électroencéphalographie (EEG) 10-20 afin de localiser la zone du cerveau à stimuler (voir Figure 2, Jasper, 1958).
Figure 2. Système international d'EEG 10-20 (redessiné par Sharbrough et al., 1991). Ce système de coordonnées permet de localiser sur le cuir chevelu l'emplacement de l'aire de représentation visée par la stimulation. Par exemple, l'aire de représentation de la main droite dans le cortex moteur primaire est située au site C3 (hémisphère gauche), alors que le site qui contrôle la main gauche est C4 (hémisphère droit).
1.4.2 Cortex moteur et excitabilité corticospinal
Tel que précédemment mentionné, l'application des TMS au niveau du cortex moteur primaire (Ml) active les neurones corticospinaux et produit une réponse mesurable (MEP) dans le muscle contralateral à la stimulation. Ainsi, l'application des TMS au-dessus de la représentation motrice corticale des muscles de la main et l'étude des amplitudes des MEP permet l'évaluation du niveau d'excitabilité corticospinale en rapport avec le contrôle de la main.
Les différents paramètres des TMS appliquées au niveau des zones motrices du cerveau sont grandement utilisés pour l'étude des mécanismes corticaux impliqués dans le contrôle moteur (Schneider et al., 2004; Devanne et al., 1997; Rothwell, 1997; Rothwell et al., 1991; Day et al., 1989). Ces paramètres fournissent tous une information importante et différente sur le fonctionnement du système corticospinal :
1) L'application des TMS un stimulus à la fois ("single-pulse TMS") permet d'abord de déterminer la localisation optimale pour obtenir un MEP dans le muscle visé. Le site de stimulation optimal ("hotspot") peut être mesuré sur le crâne à l'aide du système d'EEG 10-20 et se vérifie ensuite visuellement à l'EMG selon la grandeur des réponses enregistrées.
2) Le seuil moteur (MT, de l'anglais motor threshold) représente l'excitabilité de base dans les circuits du Ml. Lorsqu'il est mesuré pendant que le muscle cible est en activation musculaire (contraction isométrique stable), on le nomme seuil moteur actif (AMT, de l'anglais active motor threshold). Ce seuil correspond à la plus petite intensité de stimulation, exprimée en pourcentage de l'intensité maximale du stimulateur (MSO, de l'anglais maximal stimulator output), à laquelle il est possible d'évoquer au moins 5 réponses > 100 uV sur 10 stimulations subséquentes (Butefisch et al., 2003; Ziemann et al.,
1999; Traversa et al., 1998; Rossini et al., 1994).
3) La latence du MEP est déterminée en mesurant le temps écoulé entre l'artefact de stimulation et le début de la réponse, tels que détectés sur l'EMG. La latence représente le temps de conduction centrale (neurones corticospinaux) plus le temps de conduction périphérique (motoneurones et éléments musculaires), c'est-à-dire le temps que prend
l'influx nerveux pour se rendre au muscle après que la stimulation ait été donnée sur le crâne. La latence des MEP représente l'efficacité de la synchronisation des cellules motrices corticales. Elle varie selon le muscle à l'étude (muscle du membre supérieur versus du membre inférieur) et est généralement, chez l'adulte, de 20 à 23 ms pour le premier interosseux dorsal (Alagona et al., 2001; Netz et al., 1997; Traversa et al., 1997). 4) Il est également important d'étudier l'amplitude de la réponse elle-même à la stimulation. L'amplitude du MEP est simplement mesurée d'un pic à l'autre selon le tracé EMG et renseigne sur l'excitabilité corticospinale. Lorsque les réponses sont mesurées durant une contraction musculaire volontaire constante, cela permet de stabiliser l'excitabilité corticale et spinale (Darling et al., 2006). Ainsi, à une intensité de stimulation fixe, une variation dans l'amplitude des réponses témoigne de la variabilité dans le recrutement des cellules du Ml. Le coefficient de variation (CV) est calculé à partir de tous les MEP enregistrés dans une même condition de stimulation, en divisant l'écart-type (ET) par la moyenne des réponses; il témoigne de la variabilité de l'excitabilité corticomotrice (de Ml).
1.4.3 Inhibition intrac ortie aie (GABA
A)
Les TMS permettent également de tester les interactions excitatrices et inhibitrices des circuits du Ml. Lorsqu'une paire de stimuli séparés par un intervalle de temps variable est appliquée (paired-pulse TMS paradigms), il est possible d'investiguer les mécanismes cortico-corticaux impliqués dans le contrôle moteur. Un stimulus sous l'AMT conditionne un stimulus test qui lui est au-dessus du seuil, et l'inhibition ou la facilitation qui en résulte dépend de l'intervalle inter-stimulus (ISI) utilisé. Lorsque l'ISI est très court, soit entre 1 et 5 ms, c'est l'inhibition intracorticale de courte latence (SICI, de l'anglais short-interval intracortical inhibition) qui est testée. La SICI est d'origine purement intracorticale et reflète l'inhibition de courte durée du Ml influencée par les récepteurs GABAA (Di
Lazzaro et al., 2000, 1998; Ridding et al., 1995). Plusieurs études ayant testé la SICI rapportent son rôle d'une importance majeure dans le contrôle moteur et la programmation motrice.
Artefact de stimulation
10ms
Figure 3. Exemples de tracés EMG : MEP lors de l'application d'un seul stimulus (ligne continue) et MEP de plus petite amplitude résultant de l'application d'une paire de stimuli à un ISI de 3 ms pour tester la SICI (ligne pointillée).
Par exemple, la SICI est réduite avant une contraction musculaire volontaire, ce qui dénote que l'inhibition GABAergique locale de la région de la représentation corticale de ce muscle est d'abord levée avant de subir une facilitation glutamatergique (Reynolds & Ashby, 1999). La SICI d'un muscle intrinsèque de la main est spécifiquement modulée pour son activation sélective (Stinear & Byblow, 2003), entre mouvements synchronisés et
asynchrones des doigts (Byblow & Stinear, 2006), ainsi qu'entre la flexion et l'extension cycliques du poignet (Gagné & Schneider, 2008). Il est donc suspecté que toute altération des mécanismes inhibiteurs GABAergiques du Ml, telle que révélée par une SICI déficiente, puisse entraîner des difficultés de coordination motrice.
1.4.4 TMS chez les enfants
Les TMS sont de plus en plus utilisées en pédiatrie dans le but d'évaluer les aspects neurophysiologiques du développement. En effet, elles permettent d'évaluer la maturation de la voie motrice corticospinale et de l'excitabilité du Ml. Ainsi, la maturation de la fonction motrice de la main peut être investiguée par TMS. La plupart des paramètres évoqués par les TMS montrent des changements liés à l'âge (Garvey & Mail, 2008) et fournissent des mesures objectives du développement moteur (Frye et al., 2008). C'est ainsi que les TMS ont le potentiel de renseigner sur le développement neuromoteur normal ainsi que sur les mécanismes sous-jacents aux déficits moteurs. Il est raisonnable d'assumer que les paramètres TMS reflètent les mécanismes de programmation motrice assurés par le cortex moteur lors d'une activité motrice volontaire (Garvey & Mail, 2008). Tout changement significatif dans les paramètres TMS peut être le reflet d'un développement différent (Schneider et al., 2008).
Les TMS ont été utilisées chez près de 800 enfants considérés normaux et en santé et chez plus de 300 enfants présentant des anormalités neurologiques : la plupart des auteurs n'ont rapporté aucun effet indésirable (Frye et al., 2008; Quintana, 2005; Garvey & Gilbert, 2004). De plus, aucun effet secondaire majeur n'a été rapporté dans les études utilisant les TMS auprès de la population pédiatrique à ce jour, et il est maintenant considéré que les TMS simples ou doubles utilisées chez les enfants âgés de 2 ans et plus sont sécuritaires (Rossi et al., 2009; Gilbert et al., 2004; Lin & Pascual-Leone, 2002).
Le protocole de double stimulations décrit dans la section précédente peut également être utilisé chez les enfants pour évaluer le développement des connexions cortico-corticales; les interactions des circuits du Ml changent avec l'âge (Frye et al., 2008). Il est suspecté
que ces changements au niveau intracortical aient un impact sur la maturation de la performance motrice qui continue au-delà de l'enfance (Frye et al., 2008; Fietzek et al., 2000; Heinen et al., 1998a). Il est connu que l'inhibition intracorticale augmente avec l'âge; un moins grand niveau de SICI peut être détecté dans le Ml des enfants en comparaison de celui des adultes (Walther et al., 2009; Mail et al., 2004). À ce jour, la SICI n'a jamais été étudiée chez les enfants prématurés.
1.5 Objectifs et hypothèses
Il a été mentionné précédemment que la maturation neuromotrice semble anormale chez les grands prématurés âgés de 8 ans (Schneider et al., 2008) et il est connu que l'acquisition des habiletés de motricité fine est reliée à la maturation des relations interhémisphériques chez les enfants (Garvey et al., 2005). Ces deux points majeurs sont à la base du rationnel qui nous a mené à l'hypothèse principale de notre travail : les enfants très prématurés présenteraient des anomalies d'excitabilité intracorticale liées à un dysfonctionnement transcallosal qui sous-tendraient une mauvaise coordination visuomotrice. En d'autres mots, une bonne capacité de coordination dépendrait d'un dialogue transcallosal mature qui contribue à la modulation de l'excitabilité intracorticale, dont l'inhibition intracorticale de courte latence (SICI, Reis et al., 2008). Chez les enfants nés très prématurément, cette SICI requise pour la programmation motrice ne serait pas en place ou réduite par un manque d'influence transcallosale au cours du développement et un retard de la myélinisation jusqu'à la puberté.
Le but principal de cette étude est de tester, à l'âge de 8 ans, si les difficultés visuomotrices observées avec tests cliniques standardisés chez les enfants nés très prématurément, en comparaison avec des enfants nés à terme, s'accompagnent de différences d'excitabilité cérébrale. Ce travail se subdivise en deux objectifs spécifiques :
1) Confirmer dans notre cohorte que les enfants prématurés présentent davantage de difficultés visuomotrices.
2) Tester l'existence d'une différence d'excitabilité cérébrale à l'aide des TMS en évaluant le niveau d'installation de SICI ainsi qu'en documentant si les autres paramètres corticospinaux témoignent de différences de fonctionnement.
Il est proposé que la modification des paramètres TMS liés au fonctionnement cérébral sous-tende les déficits de coordination motrice. Il est anticipé que ces changements de performance neuromotrice chez les enfants prématurés auraient un impact sur leurs habiletés sensorimotrices et, dans un sens plus global, expliqueraient les différences fonctionnelles (coordination et intégration visuomotrices) observées via des échelles cliniques de développement moteur.
De façon secondaire, il est anticipé que ces différences de fonctionnement cérébral seraient plus marquées en regard de l'âge de gestation de l'enfant. En effet, il devient de plus en plus clair que les enfants nés plus tôt sont davantage à risque de différences neurodéveloppementales : les enfants nés en-dessous de 28 semaines de gestation ont démontré dans une étude précédente un allongement des temps de programmation et de transfert interhémisphérique en comparaison de ceux nés plus tard (28-32 semaines,
2.1 Participants de l'étude
Dix-sept enfants se situant dans la tranche d'âge de 8 ans ont été vus dans cette étude. De façon plus précise, un groupe composé d'enfants nés très prématurément (groupe préma, < 32 semaines de gestation) était comparé à un groupe contrôle d'enfants nés à terme et en santé (groupe terme, > 37 semaines de gestation). Dix enfants prématurés ne présentant aucune déficience physique ou cognitive majeure ont été recrutés. Parmi ceux-ci, on retrouvait six garçons et quatre filles d'un âge moyen de 8 ans 6 mois et 3 jours (SD = 3 mois et 15 jours). L'étendue était de 8 ans 0 mois et 20 jours à 8 ans 11 mois et 5 jours. Leur âge de gestation moyen était de 28 5/7 semaines (ET = 10/7) et leur poids de naissance moyen était de 1157.4g (ET = 304.5g). Le quotient intellectuel (QI) moyen était de 95.3 (ET = 8.9). Sept enfants nés à terme ont été recrutés, dont quatre garçons et trois filles. L'âge moyen des enfants du groupe contrôle était de 8 ans 4 mois et 13 jours (ET = 4 mois et 8 jours), âge qui ne différait pas de façon significative du groupe préma (p=0.418). L'étendue était de 8 ans 0 mois et 9 jours à 8 ans 10 mois et 29 jours. Le QI moyen de cinq des sujets contrôles (données manquantes pour les deux autres) était de 97.2 (ET = 10.3) et ne différait donc pas du QI moyen du groupe de prématurés (Fi,i5=0.135, p=0.719). Ces enfants faisaient partie d'une cohorte suivie dans une étude longitudinale d'une des co-chercheures (depuis la naissance dans le cas du groupe préma et depuis l'entrée à l'école dans le cas de leurs pairs nés à terme). Les enfants et leurs parents (ou tuteur dans l'un des cas) ont donné leur consentement écrit après avoir été informés de la nature et du but de l'étude, qui était approuvée par les comités d'éthique des institutions des chercheurs impliqués.
L'état de santé des participants devait respecter les critères d'exclusion TMS (contre-indications) et ainsi permettre le respect des lignes directrices de sécurité (Rossi et al., 2009; Wassermann, 1998; Wassermann et al., 1996). Les critères d'exclusion cliniques pour les deux groupes étaient : tout diagnostic d'une déficience sensorimotrice (paralysie cérébrale) ou sensorielle (auditive ou visuelle) majeure; un retard de croissance intra-utérin (IUGR, de l'anglais intrauterine growth restriction); des troubles cognitifs importants et/ou
une déficience intellectuelle (QI inférieur à 70). Les enfants médicamentés pour un trouble déficitaire de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) étaient également exclus. Les critères d'exclusion liés aux complications néo- et périnatales comprenaient : les enfants considérés petits pour leur âge de gestation (dû à un IUGR); la gémellité; toute anomalie congénitale ou génétique détectée durant la grossesse ou avant la sortie de l'hôpital ou un problème néonatal (dont une leucomalacie périventriculaire, PVL) conduisant à un problème neurosensoriel majeur.
Finalement, les critères d'inclusion pour les enfants du groupe contrôle étaient : l'absence de toute histoire connue d'un développement sensorimoteur anormal; un âge de gestation supérieur à 37 semaines; un poids de naissance supérieur à 2500g (pour éviter qu'ils soient considérés petits pour leur âge de gestation).
2.2 Évaluations cliniques
En tant qu'ergothérapeute, j'ai évalué individuellement chaque enfant participant au projet dans une pièce calme et bien éclairée. L'évaluation clinique durait une heure. L'enfant évalué était assis sur une chaise confortable et qui était ajustée selon sa grandeur afin qu'il soit bien positionné par rapport à la table. Deux outils d'évaluation clinique standardisés ont été utilisés pour évaluer les habiletés motrices grossières et fines, et spécialement la coordination visuomotrice. Des pauses étaient allouées à l'enfant lorsque nécessaire.
Tout d'abord, nous avons utilisé le Movement Assessment Battery for Children (MABC, Henderson & Sugden, 1992), un test standardisé du développement moteur bien établi comme outil de recherche dans la littérature. Nous avons utilisé la bande d'âge 2 (7-8 ans) pour l'évaluation de la coordination des membres supérieurs (2 items), de la dextérité manuelle (3 items) et de l'équilibre statique et dynamique (3 items). Ce test permet d'identifier un enfant ayant des difficultés motrices lorsqu'il présente un score se situant entre le 5e et le 15e percentile. Un enfant avec un score inférieur ou correspondant au 5e
évaluant la dextérité manuelle fournissent des informations supplémentaires pertinentes en ce qui concerne les habiletés de coordination bimanuelle et dans des tâches unimanuelles. Nous avons également administré le format long ainsi que les tests supplémentaires de perception visuelle et de coordination motrice du Beery-Buktenica Developmental Test of Visual-Motor Integration (VMI, Beery, 2004) pour évaluer les déficits visuomoteurs de façon spécifique. Le format long du test (surnommé fréquemment Beery VMI) consiste en une tâche de copie de formes et permet d'évaluer spécifiquement l'intégration visuo-motrice, c'est-à-dire le degré d'intégration de la perception visuelle et des mouvements de la main et des doigts. Les tests supplémentaires de perception visuelle et de coordination motrice servent à tester plus en profondeur les performances visuelles et motrices de façon distincte pour cibler, lorsque des difficultés sont observées dans le Beery VMI, si elles sont liées uniquement à un déficit au niveau perceptuel ou moteur, ou bien à l'intégration des deux composantes. Les scores obtenus sont standardisés par rapport à l'âge et un Score Standard (SS) moyen est égal à 100 (ET = 15, Beery, 2004).
Ces deux outils ont été sélectionnés puisqu'ils présentent des propriétés psychométriques acceptables et sont grandement utilisés en clinique, d'autant plus qu'ils sont reconnus mondialement pour leur utilisation en recherche. Plus particulièrement, le MABC et le VMI ont été choisis pour des raisons de comparaison avec la littérature, car ils sont fréquemment utilisés dans les études portant sur la prématurité. Ces évaluations permettent de dresser un portrait des habiletés sensori- et visuomotrices pour pouvoir établir des corrélations avec les mécanismes de programmation motrice, tels qu'évalués par les paramètres TMS.
2.3 Mesures neurophysiologiques (paradigmes TMS)
En résumé, ces mesures étaient réalisées avec simples et doubles TMS du Ml au niveau de la représentation du muscle premier interosseux dorsal (FDI, de l'anglais first dorsal interosseous) de chaque main (alternativement). Les potentiels moteurs évoqués (MEP) des FDI préactivés (15% de la contraction maximale volontaire, MVC, de l'anglais maximal
voluntary contraction) étaient enregistrés par EMG de surface. La SICI était testée par paradigme des doubles TMS avec un intervalle interstimulus de 3 ms.
2.3.1 Matériel et procédure expérimentale
2.3.1.1 Mise en place expérimentale
Les enfants étaient confortablement assis dans une chaise inclinable avec appuis-pieds et appui-tête pouvant être ajustés selon le confort de chacun. La chaise comportait également des appuis-bras permettant que les bras et avant-bras/poignets reposent en toute décontraction. Les enfants avaient comme consigne de maintenir un niveau constant de contraction musculaire du FDI de chaque main (en alternance) en utilisant le feedback visuel de l'EMG (voir plus en détails dans la section suivante). La SICI du FDI était testée durant la pince pouce-index latérale en utilisant le paradigme des doubles TMS. Des périodes de repos étaient allouées au besoin.
2.3.1.2 Enregistrement électromyographique (EMG)
Des électrodes d'EMG de surface (Medi-Trace jetables, surface active d'un centimètre carré) étaient positionnées selon la configuration unipolaire pour chaque index (une électrode au-dessus du ventre musculaire du FDI et l'autre électrode sur la phalange proximale de l'index). Une électrode de référence était placée sur le processus styloïde de l'ulna. Les électrodes étaient connectées à des préamplificateurs miniatures reliés à une unité portable pré-amplificatrice de 8 canaux, laquelle était liée à l'amplificateur EMG principal. Le signal électromyographique brut était donc amplifié et filtré (20Hz-lkHz), échantillonné (2kHz) et enregistré sur un ordinateur permettant l'affichage en cours d'expérimentation et l'analyse post-hoc. L'activité EMG était contrôlée pour s'assurer que les sujets maintenaient une activité musculaire de base équivalant à 15% de la contraction maximale volontaire (MVC) du FDI. La MVC était déterminée au début de l'expérimentation en demandant aux participants d'effectuer une force de pince maximale
entre la pulpe du pouce et l'index (au niveau de l'articulation interphalangienne distale). La moyenne de l'activité EMG enregistrée lors de trois essais de MVC était calculée pour établir la cible de 15% correspondante. Cette cible était ensuite présentée sur un écran d'ordinateur situé face aux participants, cet écran affichant l'EMG en temps réel puisque connecté à un oscilloscope, lui-même connecté à l'ordinateur principal. Ce feedback visuel (EMG filtré à 2Hz) aidait les enfants à aligner leur activité EMG avec le 15% de MVC ciblé. L'expérimentateur s'assurait de l'état de repos des muscles du membre non testé en vérifiant le tracé EMG brut sur l'écran de l'ordinateur.
2.3.2 Protocole TMS
Les deux hémisphères du cerveau ont été testés, successivement. La voie corticospinale contralatérale était investiguée en appliquant la stimulation au niveau de l'hémisphère dominant dans un premier temps. Les TMS étaient appliquées à l'aide d'une bobine en forme de 8 dont le diamètre externe de chaque aile était de 7 centimètres. La bobine était connectée à deux stimulateurs électromagnétiques Magstim 2002 couplés avec un module
Magstim BiStim (The Magstim Company Limited, Whitland, UK). La bobine était positionnée au-dessus de la zone du Ml contrôlant la main, au site considéré comme étant le point optimal ("hotspot"), qui est défini comme le point où il est possible d'enregistrer des réponses dans le FDI préactivé à la plus petite intensité de stimulation. La position de ce site de stimulation était mesurée en utilisant les coordonnées relatives au vertex (système d'EEG 10-20, Jasper, 1958) et marquée sur le crâne à l'aide d'un crayon à pointe grasse. Cette marque sur le crâne servait de repère visuel pour que l'expérimentateur puisse maintenir un positionnement constant de la bobine de stimulation au cours de la session. L'intensité de stimulation était exprimée en pourcentage de l'intensité maximale du stimulateur (MSO, de l'anglais maximal stimulator output). Pendant la contraction isométrique du FDI à 15% MVC, 8 à 10 MEP tests puis 8 à 10 MEP conditionnés étaient enregistrés à la fréquence d'une stimulation aux quatre secondes. La valeur de l'activité EMG du FDI était mesurée en temps réel à partir du signal EMG rectifié et filtré
(20Hz-1kHz) sur une période de 50ms précédant l'artefact de stimulation. Les essais pour lesquels le niveau de base de l'EMG était hors de la fenêtre d'acceptation, établie à 15% de
contraction isométrique du FDI ± 5% et contrôlée par notre logiciel LabChart (ADInstruments) étaient exclus. Le seuil moteur actif (AMT) était évalué pour chaque main et établi selon l'intensité capable d'évoquer une réponse dans le FDI égale ou supérieure à 100 uV dans au moins cinq essais sur dix (acceptés dans la fenêtre EMG). Pour la SICI, le stimulus conditionnant (intensité à 80% de l'AMT) était administré au site "hotspof du FDI 3 millisecondes avant le stimulus test (intensité à 120% de l'AMT).
Il est connu que le seuil moteur est plus élevé chez les enfants que chez les adultes (Mail et al., 2004), alors effectuer l'expérimentation au repos aurait exigé des intensités de stimulation élevées pour obtenir de petites réponses dans les FDI. C'est pour cette raison que les expérimentations ont été réalisées durant la contraction musculaire grâce à l'opposition latérale pouce-index demandée durant chaque essai TMS. La contraction de 15% MVC permettait de stabiliser l'excitabilité corticale et spinale (Darling et al., 2006) tout en étant assez basse pour prévenir une levée complète de SICI du territoire du Ml (Ridding & Rothwell, 1999).
Les données de trois enfants nés prématurément ont été exclues des analyses TMS : l'un trouvait la tâche de maintien d'une contraction musculaire constante trop exigeante en termes de concentration, un autre n'a pas réussi à faire une contraction du FDI suffisamment grande pour que les essais soient valides et la session TMS du troisième enfant a été annulée pour des raisons techniques.
2.4 Réduction et analyse des données
Les données (variables dépendantes TMS et cliniques) ont été analysées par ANOVA à un, deux ou trois facteurs, les facteurs étant le groupe (Prématurés versus Termes), le sexe (garçons versus filles), la dominance manuelle (droitier versus gaucher), l'âge de gestation (né avant 28 semaines, né après 28 semaines, né à terme) et le côté (main dominante versus main non dominante). Les corrélations ont été étudiées sur les données pour lesquelles les ANOVA ont détecté un effet. Le niveau de signification statistique a été établi à p<0.05. Des analyses secondaires avec ANOVA à un facteur ont été réalisées pour détecter toute
influence des caractéristiques néonatales (poids à la naissance, hémorragie intraventriculaire, dysplasie bronchopulmonaire, syndrome de détresse respiratoire, canal artériel) sur les variables TMS et cliniques.
Les informations sur les analyses statistiques des résultats sont présentées plus en détails dans la section Data reduction and statistical analysis de la méthodologie de l'article.
Soumis à Pediatrics
Cortical motor excitability and visuomanual
coordination in 8 year-old children born very preterm
FLAMAND Véronique, OT1,2'3*, NADEAU Line, Psy, PhD1'3, SCHNEIDER Cyril, PhD1-2
'Département de réadaptation, Université Laval, Québec QC, Canada
2Centre de recherche du CHUL (CHUQ), Axe Neurosciences, Québec QC, Canada 3CIRRIS, Québec QC, Canada
Keywords: corticomotor excitability, short intracortical inhibition, transcranial magnetic stimulation, visuomotor coordination, very preterm children, clinical assessments
Abbreviations. Ml: primary motor cortex; SICI: short intracortical inhibition; TMS transcranial magnetic stimulation; MABC: Movement Assessment Battery for Children VMI: Beery-Buktenica Developmental Test of Visual-Motor Integration (BEERY™ VMI) CC: corpus callosum; MMI: minor motor impairments
Funding: The authors acknowledge NSERC and FRSQ.
Financial disclosure: No financial relationships relevant to this article to disclose.
Text word count: 3223 words, Abstract word count: 227 words, 2 tables, 4 figures.
♦Corresponding author: Véronique Flamand, OT, CHUL Research Center (CHUQ), Neuroscience-RC9800, 2705 boul. Laurier, Québec, Qc, Canada, G1V 4G2
Résumé
Cette étude avait pour but d'évaluer, chez des enfants de 8 ans nés très prématurément, si les difficultés de coordination visuomotrice observées avec tests cliniques standardisés étaient associées à un fonctionnement cérébral différent. Les mécanismes de programmation motrice ont été étudiés avec stimulations magnétiques transcrâniennes (TMS) du cortex moteur primaire (Ml). Les enfants très prématurés ont présenté des résultats cliniques significativement inférieurs à ceux des enfants nés à terme. Des différences dans les mécanismes de contrôle moteur ont également été identifiées : l'inhibition intracorticale de courte latence (SICI) était absente chez le groupe d'enfants prématurés et la variabilité des réponses aux stimulations était plus grande dans leur hémisphère dominant en comparaison à celle de leurs pairs nés à terme. L'absence totale de SICI dans le Ml des enfants très prématurés souligne une potentielle altération des mécanismes inhibiteurs requis pour la programmation motrice et pourrait expliquer les déficits de coordination visuomotrice.
What's known on this subject:
Children born very preterm and living without any major disorder remain at high risk for developmental impairments at school age. Most of these children present a high prevalence for minor motor and functional impairments, especially difficulties in visuomotor coordination skills.
What this study adds:
Our study provides new insights on brain motor function in preterm children: the short intracortical inhibition usually required for motor planning and programming is missing in the dominant primary motor cortex and this may underlie the visuomotor coordination deficits.
Abstract
OBJECTIVE. The study aimed to test in 8 years old children born very prematurely whether the visuomanual coordination difficulties were paralleled by an alteration in the primary motor cortex (Ml) functioning.
PATIENTS AND METHODS. Ten very preterm children (gestational age < 32 weeks) were compared to seven healthy term control subjects without any major disability. Clinical assessment consisted of two standardized tests for gross and fine motor skills, and visuomotor coordination. Single- and double-pulse protocols of transcranial magnetic stimulation were applied over the Ml area of the preactivated first dorsal interosseous muscle to measure the corticomotor excitability and the short intracortical inhibition (SICI). RESULTS. The Preterm group's scores were significantly lower on the Developmental Test of Visual-Motor Integration (p=0.0018) and on the Movement Assessment Battery for Children (p=0.038). SICI was detected in the dominant hemisphere of the Term group compared to Preterm where no inhibition was observed (p=0.009). In addition, the
variability of corticomotor excitability was significantly higher in the dominant hemisphere of Preterm.
CONCLUSIONS. The missing SICI in the dominant Ml of Preterm suggests that the intracortical inhibitory mechanisms required for motor planning and programming are lacking and may explain visuomotor coordination deficits. Our study thus provides new insights on brain functioning in preterm children with visuomotor difficulties; this may help develop guidelines for the early identification of functional biomarkers and therapeutic interventions for preterm children.
Introduction
Children born very preterm (PT < 32 weeks of gestational age, wGA) living without any major disorder remain at a high risk for developmental impairments at school age (Foulder-Hughes & Cooke, 2003) and clinical issues at adolescence (Skranes et al., 2007). Minor motor impairments (MMI) concern 25 to 50% of these PT (Goyen et al., 1998). MMI can interfere with basic but complex perceptual-motor skills, such as handwriting, which relies on visuomotor integration and fine motor coordination abilities (Feder et al., 2005). These visuomotor deficits may result from a faulty neuromotor control of movement (Schneider et al., 2008), rather than a smaller body/muscle size-related motor immaturity or than alteration of visual perception (Goyen et al., 1998).
Even in the absence of any major perinatal neurological insult, brains of preterm babies may present structural differences at the age equivalent to term, such as a reduction in the total brain volume and a ventricular dilatation (Nosarti et al., 2002). Non maturation of the corpus callosum (CC) is one of the most frequently reported white matter damage in imaging studies (Skranes et al., 2005, 2007; Abernethy et al., 2004; Nosarti et al., 2004). A
13 to 35% thinning of CC in up to 50% of PT (Skranes et al., 2005) is associated with poorer cognitive outcomes (Nosarti et al., 2004; Peterson et al., 2000), MMI (Abernethy et al., 2004), and poor motor performance at 7-8 yo (Rademaker et al., 2004).
CC wiring of homonymous cortical motor and visual areas enables the coordination between hands during bimanual movements and also inhibits the opposite hemisphere from interfering during simple unimanual movements (Geffen et al., 1994). That is, callosal fibers are thought to be important in maintaining the balance between excitation and inhibition in the cerebral cortex (Yazgan et al., 1995), and in modulating the function of each hemisphere (Reis et al., 2008). The PT birth that alters CC maturation may thus jeopardize the installation of intrahemispheric mechanisms involved in motor control. This
is supported by our previous study where PT born under 28 wGA presented an abnormal increase in the times recorded for motor programming and interhemispheric transfer of information (Schneider et al., 2008).
