Le siméprévir, une antiprotéase de nouvelle génération dans le traitement de l’hépatite C chronique

UNIVERSITÉ DE PICARDIE JULES VERNE UFR DE PHARMACIE

THÈSE POUR L’OBTENTION DU DIPLÔME D’ÉTAT DE

DOCTEUR EN PHARMACIE

Soutenue publiquement le 1er _{février 2016} par

Jérémy DEUFFIC

LE SIMÉPRÉVIR, UNE ANTIPROTÉASE

DE NOUVELLE GÉNÉRATION

DANS LE TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C CHRONIQUE

JURY

Président du jury : Professeur Guy CAVÉ

Directeur de thèse : Docteur Jean-Pierre ARNOULD Maître de Conférence des Universités, HDR

Biologiste des Hôpitaux

REMERCIEMENTS

J'adresse mes sincères remerciements aux personnes qui m'ont aidé dans la réalisation de ce mémoire, que ce soit sur le plan de la rédaction ou de la relecture, mais également par leur soutien.

En premier lieu, je tiens à remercier le Docteur Jean-Pierre ARNOULD, Professeur à l'université Jules Verne de Picardie. En tant que Directeur de Thèse, il m'a orienté dans mon travail, relu, corrigé, et m'a aidé à avancer, toujours de façon confraternelle et amicale. Je le remercie également pour sa grande disponibilité. Dans un second temps, je remercie le professeur Guy CAVÉ pour avoir accepté d’assister à la soutenance de ma thèse en tant que Président du Jury et pour avoir pris le temps de lire mon mémoire. Je remercie également, du fond du cœur, le Docteur Florence BRAL, le Docteur Hélène PORET ainsi que leurs équipes qui m’ont soutenu, formé et accompagné pendant une partie de mes études me laissant en tête de très bons souvenirs. Je n’oublie pas non plus le Docteur Jean-François CADRANEL, chef du service de gastro-entérologie du Groupe Hospitalier Public du Sud de l'Oise, que je remercie pour m’avoir donné l’occasion de travailler sur ce sujet durant mon stage hospitalier.

Enfin, je tiens également à remercier les personnes qui m’ont accompagné et encouragé durant la rédaction de ce mémoire et pendant la durée de mes études.

À mon amour, Margot ainsi que sa famille, pour leur amour, leurs relectures, leur patience, leur soutien et leurs conseils,

À mon ami, Alexandre, pour sa présence et son soutien dans les meilleurs moments comme dans les moins bons,

À Annie, pour tout ce qu’elle a fait pour moi, À mes collègues, camarades et amis,

À ma famille…

SOMMAIRE

Liste des abréviations 1

Introduction 4

1. Présentation du virus de l’hépatite C et de la maladie 5

1.1. Définition de l’hépatite C 5

1.2. Histoire naturelle de l’hépatite C 5

1.2.1. Histoire naturelle de l’hépatite aiguë C 6

1.2.2. Facteurs associés au passage à la chronicité de l’infection à VHC 7

1.2.3. Histoire naturelle de l’hépatite chronique C 7

1.2.4. Facteurs associés à la progression de la maladie 7

1.3. Identification du virus de l’hépatite C 8

1.3.1. Identification des hépatites non-A, non-B 8

1.3.2. Identification du virus de l’hépatite C 9

1.4. Épidémiologie de l’hépatite C 9

1.4.1. Prévalence de l’infection virale C 9

1.4.2. Incidence de l’infection virale C 10

1.4.3. Modes de contamination 10

1.5. Diagnostic de l’infection par le virus de l’hépatite C 11

1.5.1. Diagnostic de l’hépatite aiguë C 12

1.5.2. Diagnostic de l’hépatite chronique C 12

1.5.3. Méthodes d’identification du virus de l’hépatite C 12

1.6. Classification du virus de l’hépatite C 13

1.6.1. Classification virale du virus de l’hépatite C 13

1.6.2. Structure du virus de l’hépatite C 13

1.6.3. Génome du virus de l’hépatite C 14

1.6.4. Cycle cellulaire du virus de l’hépatite C 15

1.6.4.1. Étapes précoces du cycle cellulaire 16

1.6.4.3. Réplication 18 1.6.4.4. Assemblage et excrétion des virions 18 1.6.5. Les différents génotypes du virus de l’hépatite C 18

2. Historique des traitements de l’hépatite C chronique et prise en charge de la 21 maladie par le siméprévir

2.1. Objectif du traitement de l’hépatite C 21

2.2. Les premiers traitements de l’hépatite C 22

2.2.1. Les interférons 22

2.2.1.1. Classification et production des interférons 22 2.2.1.2. Mécanisme d’action des interférons 23 2.2.1.3. Intérêt des interférons pégylés α 23

2.2.1.4. Effets indésirables 24 2.2.1.5. Contre-indications 25 2.2.2. La ribavirine 25 2.2.2.1. Mécanisme d’action 25 2.2.2.2. Effets indésirables 26 2.2.1.3. Contre-indications 27

2.2.3. L’association interféron alpha recombinant + ribavirine 27 2.2.3.1. Intérêts et limites de cette association 27 2.2.3.2. Les effets secondaires du traitement 28 2.2.3.3. Schéma thérapeutique optimal 29 2.3. Le siméprévir et les nouveaux traitements de l’hépatite C 29 2.3.1. Les antiprotéases de première génération 30

2.3.1.1. Le bocéprévir 30

2.3.1.2. Le télaprévir 32

2.3.1.3. Les limites des antiprotéases de première génération 34 2.3.2. Les antiprotéases de deuxième génération 34

2.3.2.1. Le sofosbuvir 35

2.3.2.2. Le daclatasvir 37

2.3.3. Le siméprévir 39 2.3.3.1. Indications thérapeutiques 39

2.3.3.2. Histoire du siméprévir 40

2.3.3.3. Prescription et délivrance du médicament 40

2.3.3.4. Propriétés pharmacologiques 40

2.3.3.5. Propriétés pharmacocinétiques 44 2.3.3.6. Forme, présentation et composition 45 2.3.3.7. Posologie et mode d’administration 45

2.3.3.8. Effets indésirables 48

2.3.3.9. Contre-indications et précautions d’emploi 50 2.3.3.10. Données de sécurité préclinique 51 2.3.3.11. Interactions médicamenteuses 51

2.3.3.12. Surdosage 53

2.3.4. Le choix du traitement 53

3. Le siméprévir et sa place dans le traitement de l’hépatite C chronique 57 3.1. Les études d’efficacité et de tolérance du siméprévir 58 3.1.1. Étude d’efficacité et de tolérance chez le patient pré-traité 59 3.1.2. Études d’efficacité et de tolérance chez le patient naïf 63 3.1.3. Étude d’efficacité et de tolérance pour la bi/trithérapie 68 siméprévir + sofosbuvir +/- ribavirine

3.1.4. Étude d’efficacité et de tolérance pour le patient de génotype 4 72

3.2. Le coût du traitement par siméprévir 75

3.2.1. Le coût du siméprévir 76

3.2.2. Le coût du siméprévir face aux autres antiviraux d’action directe 77

3.3. Avantages et inconvénients du siméprévir 79

3.4. Limite du siméprévir et des nouvelles molécules 81

Conclusion 82

Bibliographie 96

Bibliographie des figures 101

Bibliographie des tableaux 104

LISTE DES ABRÉVIATIONS

3’ NC Partie non codante gauche du génome du virus de l’hépatite C

5’ NC Partie non codante droite du génome du virus de l’hépatite C

AAD Antiviral à Action Directe

AFEF Association Française pour l’Étude du Foie

ALAT ALanine Amino-Transférase

AMM Autorisation de Mise sur le Marché

ANSM Agence Nationale de Sécurité du Médicament

ARN Acide RiboNucléique

ASAT ASpartate Amino-Transférase

ATU Autorisation Temporaire d’Utilisation

CD81 Tétraspanine indispensable à l’entrée du virus de l’hépatite C

CD-209 Cluster of Differentiation 209

CD-209L Cluster of Differentiation 209-L

CDC Centers for Disease Control and prevention

CD-SIGN Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3- Grabbing Non-integrin

CHC Carcinome HépatoCellulaire

CHMP Comité des Médicaments à Usage Humain

CIN Centre for Integrative Neuroscience

Claudin-1 protéine type jonction-serrée de la famille des claudines

CRP Protéine C Réactive

CYP1A2 CYtochrome P450 1A2

CYP3A4 CYtochrome P450 3A4

DRESS Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms

E1 Protéine de surface 1 du virus de l’hépatite C

E2 Protéine de surface 2 du virus de l’hépatite C ELISA Test Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay

F0 ou F1 Stade de fibrose 0 ou 1 où le foie est normal

F3 Stade de fibrose 3 où le foie présente une fibrose sévère

F4 Stade de fibrose 4 où le foie est à l’état de cirrhose FDA Food and Drug Administration

Gamma-GT ou γ-GT GammaGlutamyl-Transférase

GTP Guanosine TriPhosphate

HAS Haute Autorité de Santé

ICN International Chemical & Nuclear corporation

IFN InterFéroN

IMPDH Inosine 5’-MonoPhosphate DésHydrogénase

INPES Institut National de Prévention et d'Éducation pour la Santé

IRES Internal Ribosome Entry Site

Jak1 Janus kinase 1

kb kilobase

L-SIGN Liver/Lymph Node-specific ICAM-3-Grabbing Integrin

Métavir ou METAVIR score montrant l’activité liée à la nécrose et à l’inflammation du foie et déterminant le stade de fibrose

mg milligramme

ml millilitre

mm millimètre

NC Non Codantes

nm Nanomètre

NS2 Protéine non Structurale 2

NS3 Protéine non Structurale 3

NS3 Q80K Désigne la mutation touchant une séquence de la Protéine non Structurale NS3

NS4A Protéine non Structurale 4A

NS4B Protéine non Structurale 4B

NS5A Protéine non Structurale 5A

NS5B Protéine non Structurale 5B

OATP1B1 Transporteur hépatocellulaire

ORF Open Reading Frame

p7 Protéine non structurale 7

PBH Ponction Biopsie Hépatique

PBT Substance classée comme Persistante, Bioacumulable et Toxique

PCR Polymerase Chain Reaction

Peginterféron ou PegIFN Interféron pégylé

PegIFNα-2a Interféron pégylé alpha-2a

PegIFNα-2b Interféron pégylé alpha-2b

P-GP GlycoProtéine P

RCP Résumé des Caractéristiques du Produit

Région X Région terminale de la partie 3’ très conservée

RVS Réponse Virologique Soutenue

RVS12 Réponse Virologique Soutenue douze semaines après l’arrêt du traitement

SR-BI Scavenger Receptor B de type I

STAT1 Signal Transducers Activators of Transcription 1

STAT2 Signal Transducers Activators of Transcription 2

SVR Sustained Virologic Response

Th1 Lymphocyte T helper 1

Th2 Lymphocyte T helper 2

TP Taux de Prothrombine

Tyk2 TYrosine Kinase 2

UI Unité Internationale

VHA Virus de l’Hépatite A

VHB Virus de l’Hépatite B

VHC Virus de l’Hépatite C

VIH Virus de l’Immunodéficience Humaine

INTRODUCTION

Découvert en 1989, le virus de l’hépatite C est considéré comme un « tueur silencieux ». Ce surnom lui a été donné car le VHC provoque une pathologie, l’hépatite C, qui reste longtemps asymptomatique chez la majorité des patients. Les conséquences de la maladie sont telles qu’elles peuvent varier entre deux extrêmes. On observe une forme évoluant vers une maladie hépatique bénigne ou une forme avec des conséquences bien plus sévères (fibrose, cirrhose ou même cancer).

Le VHC est connu uniquement chez l’homme et la contamination est principalement parentérale. Il n’existe actuellement aucun vaccin contre le virus de l’hépatite C.

La fréquence de la maladie est importante dans le monde. On estime que 170 millions de personnes seraient touchées au niveau mondial par le VHC. En France, un peu plus de 370 000 personnes seraient atteintes.

Actuellement, la recherche est en plein développement et de nouvelles molécules voient le jour chaque année. Pour ma part, j’ai eu l’occasion de travailler, lors de mon stage hospitalier dans le service d’hépato-gastro-entérologie, sur cette maladie et plus précisément sur une nouvelle trithérapie associant la ribavirine, les interférons pégylés et une nouvelle antiprotéase : le siméprévir, commercialisé sous le nom d’Olysio®_{. Durant ce stage, j’ai été} amené à cibler les patients éligibles au traitement ainsi qu’à participer à la rédaction des protocoles concernant l’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte pour ce médicament.

Ainsi, je présenterai, à travers ce travail de thèse, dans un premier temps, la maladie et cette nouvelle molécule en commençant par étudier l’hépatite C et le VHC. Puis dans un second temps, j’aborderai rapidement les traitements de l’hépatite C et je ferai une description précise du siméprévir. Enfin, je terminerai par décrire la place qu’occupe cette nouvelle antiprotéase et son importance dans le traitement de l’hépatite C en argumentant l’ensemble à l’aide des nombreuses études qui ont été faites.

1. PRÉSENTATION DU VIRUS DE L’HÉPATITE C ET DE LA MALADIE

L’hépatite C est une maladie inflammatoire des cellules hépatiques causée par la présence du virus de l’hépatite C au sein de l’organisme.

Une hépatite est dite « aiguë » au moment du contact de l’organisme avec le virus. Cette phase peut induire une fatigue, des nausées, des douleurs hépatiques, une coloration des urines et peut engendrer une jaunisse. La phase aiguë reste souvent asymptomatique et passe donc inaperçue chez la majorité des patients, ce qui rend le diagnostic très difficile.

On parle d’hépatite « chronique » lorsque l’hépatite persiste six mois après l’infection initiale par le VHC.

Bien qu’il existe des vaccins qui protègent des hépatites A et B, il n’existe pas encore de vaccins protégeant contre le VHC [Gautier et al., 2007].

1.2. Histoire naturelle de l’hépatite C

Les étapes de l’histoire naturelle de l’infection par le VHC sont bien connues :

- tout d’abord, le patient présente une hépatite aiguë C qui reste très souvent asymptomatique ;

- le patient reste très souvent porteur de la maladie (dans 65 à 85% des cas) ;

- la maladie évolue vers sa forme chronique et des lésions hépatiques peuvent survenir (fibrose ou cirrhose) ;

- le dernier stade est celui des complications hépatiques avec l’apparition par exemple d’un CHC (carcinome hépatocellulaire). Ce CHC est la conséquence d’une cirrhose et aboutit généralement au décès du patient : il est le responsable de la mortalité de l’affection [Bronowicki et al., 1992].

Mais il reste difficile de chiffrer ces données et ces stades par des études car : - la date de contamination est généralement imprécise ;

- les patients sont généralement asymptomatiques au début de la maladie et même plusieurs années après pour certains ;

- on ne peut effectuer qu’un nombre très limité de PBH (ponction biopsie hépatique) ; - de plus en plus de patients sont traités [Bronowicki et al., 1992].

De manière générale, une contamination par le VHC entraîne une guérison dans 15 à 30% des cas et une hépatite chronique chez 65 à 85% des individus. Cette hépatite chronique évolue vers une cirrhose dans 20% des cas et un CHC pour 3 à 5% des patients. Ces évolutions sont influencées par les facteurs de risque (âge, durée d’évolution, activité de la maladie, alcool, sexe, immunodépression) [Rapp et al., 2015].

1.2.1. Histoire naturelle de l’hépatite aiguë C

L’hépatite aiguë C est asymptomatique pour la majorité des patients. La durée d’incubation est de quatre à douze semaines en moyenne.

Elle est divisée en quatre phases :

- phase 1 : faible charge virale détectée de façon intermittente qui survient une à deux semaines après le contage (cette phase dure environ quinze heures) ;

- phase 2 : augmentation exponentielle de la charge virale pendant environ cinquante jours ;

- phase 3 : maintien d’un fort taux de taux charge virale et apparition des anticorps anti-VHC entre vingt et cent cinquante jours après le contage ;

- phase 4 : virémie décroissante et passage vers la chronicité [Bronowicki et al., 1992].

Les patients symptomatiques, présenteront différents symptômes : - fièvre et fatigue ;

- baisse de l’appétit ;

- une coloration sombre des urines et grisâtre des selles ; - des douleurs articulaires ;

- un ictère ;

- une sensibilité accentuée au niveau de certaines parties du foie [Gautier et al., 2007].

1.2.2. Facteurs associés au passage à la chronicité de l’infection à VHC

Les facteurs le plus souvent associés au passage à la chronicité sont l’âge au moment de l’infection ainsi que le statut immunitaire du patient (co-infection par le VIH ou transplantation d’un organe) [Marcellin et al., 2008].

1.2.3. Histoire naturelle de l’hépatite chronique C

On parle de chronicité lorsqu’il y a présence d’ARN du VHC dans le sang du patient. L’identification de la maladie survient en pratique bien longtemps après la phase aiguë de la maladie, lors de l’apparition des premiers signes cliniques hépatiques. De plus, seule une minorité des patients développe des complications sévères de l’infection. Le risque de cirrhose dépend de la population étudiée et est très variable d’un individu à l’autre.

La plupart des estimations de la progression de la maladie repose sur des données transversales. Le meilleur moyen de suivre l’évolution des complications de la maladie reste la PBH [Bronowicki et al., 1992].

1.2.4. Facteurs associés à la progression de la maladie

L’âge au moment de l’infection, le statut immunitaire (co-infection par le VIH ou transplantation d’un organe) ainsi que la durée de l’infection, la stéatose et la consommation d’alcool sont des facteurs à prendre en compte dans l’évolution de la maladie (variation du stade des fibroses, cirrhose et CHC). D’autres facteurs métaboliques comme le diabète ou le surpoids sont également susceptibles de faire évoluer une fibrose.

Tout d’abord, l’âge au moment de la contamination ainsi que l’âge actuel du patient sont des facteurs de risque de cirrhose : l’évolution vers une cirrhose est d’autant plus importante que le patient est âgé lors de l’infection, et le foie d’un patient plus jeune a des capacités de réparation plus importantes que le foie d’un sujet âgé.

Le sexe du patient est un sujet très controversé. Ainsi, il est établi qu’un homme possède un risque de progression d’une fibrose supérieur à celui d’une femme (de l’ordre de 2,5 fois).

La consommation d’alcool est clairement reconnue comme étant un facteur de risque associé à l’évolution d’une fibrose ou d’une cirrhose.

Enfin, La co-infection par le VIH augmente également le risque de développer plus rapidement une fibrose ou une cirrhose. Selon les chiffres, 30% des patients atteints de l’hépatite C seraient co-infectés par le VIH.

Ainsi, la correction et la prise en charge de ces facteurs peuvent engendrer de manière significative le ralentissement de l’évolution des fibroses, des cirrhoses ou des CHC [Marcellin et al., 2008].

1.3. Identification du virus de l’hépatite C

1.3.1. Identification des hépatites non-A, non B

Les équipes de recherches de Feinstone et Prince ont démontré dès 1974 que certaines hépatites post-transfusionnelles n’étaient dues ni au virus de l’hépatite A, ni au virus de l’hépatite B [Trépo, 1990].

Avec une durée d’incubation intermédiaire au VHA et au VHB, cette nouvelle hépatite fut, dans un premier temps, nommée hépatite non-A, non-B. Il fut alors rapidement démontré qu’il s’agissait d’un virus enveloppé [Trépo, 1990].

1.3.2. Identification du virus de l’hépatite C

Ce n’est que dix ans après cette découverte que la collaboration entre les équipes de chercheurs de Michael Houghton de la firme américaine Chiron et les CDC permit une avancée majeure dans la découverte du VHC. Leur travail sur des plasmas à haut titre viral, et notamment l’extraction des acides nucléiques de ces plasmas, permit l’identification du premier épitope caractéristique de l’enveloppe du VHC en 1989. C’est alors que le virus fut identifié et désigné sous le nom de VHC. Il s’agissait d’un virus de nouveau genre, celui des

hépacivirus, de la famille des Flaviviridae [Trépo, 1990 ; Berche, 2007].

1.4. Épidémiologie de l’hépatite C

1.4.1. Prévalence de l’infection virale C

L’estimation de la prévalence de l’hépatite C au niveau mondial reste difficile et imprécise mais il en ressort que les pays développés ont une prévalence inférieure aux pays en développement : en France, la prévalence est estimée entre 1 et 2% alors qu’au Maroc par exemple elle est supérieure à 3% (Fig. 1).

Figure 1. Taux de prévalence du virus de l’hépatite C par pays en 2011 [Centers for control disease and prevention, 2011]

Même si la prévalence est difficile à estimer, selon l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé), il en ressort, en juillet 2015, les chiffres suivants :

- environ 170 millions de personnes sont touchées par le VHC dans le monde ; - 130 à 150 millions d’entre elles sont dites « porteurs chroniques » ;

- 500 000 personnes meurent chaque année de pathologies hépatiques liées à une contamination par le VHC ;

- environ 3 à 4 millions de personnes sont infectées chaque année ;

- pour une partie, la maladie évolue vers une cirrhose du foie ou un cancer hépatique ; - en France, environ 370 000 personnes sont porteuses d’anticorps anti-VHC ;

- 25% des personnes porteuses du VIH seraient également infectées par le VHC.

Il n’existe encore aucun vaccin à ce jour malgré toutes les recherches et avancées actuelles, mais avec les nouvelles thérapies, l’OMS estime que 90% des patients traités peuvent être guéris [Organisation Mondiale de la Santé, 2015].

1.4.2. Incidence de l’infection virale C

En Europe occidentale et dans les pays développés, l’incidence de l’infection par le VHC dépend majoritairement des transmissions induites par l’utilisation de seringues contaminées chez les personnes présentant des dépendances aux drogues. Les autres modes de transmissions restent minoritaires.

Dans les pays en développement, l’incidence dépend de nombreux modes de contamination mais repose essentiellement sur l’utilisation de matériel d’injection non stérile et sur la transfusion de sang ou de produits sanguins non contrôlés [Trépo et al., 2006].

1.4.3. Modes de contamination

Avant 1992, le principal mode de transmission du VHC était la voie sanguine via les greffes, les interventions chirurgicales, les hémorragies digestives ou encore les hospitalisations en service de réanimation. Depuis 1992, la transmission du VHC se fait majoritairement par voie

parentérale. En effet, un test de dépistage performant sur les dons de sang rend le risque de contamination exceptionnel. C’est la présence d’anticorps anti-VHC qui est révélateur d’une contamination.

Les modes de contamination sont les suivants :

- la contamination par transfusion de sang : elle est, de nos jours, de plus en plus faible dans les pays développés mais reste toujours présente dans les pays en développement ;

- la toxicomanie par voie intraveineuse (notamment l’héroïne) : elle reste la cause majoritaire de contamination dans les pays développés ;

- la contamination par transmission nosocomiale est également possible mais très peu fréquente : on peut la retrouver notamment dans les centres d’hémodialyse ;

- la transmission sexuelle : elle est possible mais très rare et augmente non pas selon le type de rapport sexuel (homosexuel ou hétérosexuel) mais selon leur nombre ; - la transmission verticale materno-fœtale : elle est d’environ 5% mais supérieure en cas

de co-infection avec le VIH ;

- la transmission professionnelle (accident du travail) : cette dernière est estimé à 3% suite à une piqure accidentelle [Pol, 2015 ; Gautier et al., 2007].

1.5. Diagnostic de l’infection par le virus de l’hépatite C

Le dépistage pour le VHC n’est effectué que lorsqu’il y a une suspicion de contamination lors de la phase aiguë ou dans la phase chronique dans certains cas comme :

- lorsqu’un prélèvement sanguin met en évidence une anomalie des marqueurs hépatiques (une augmentation des transaminases) ;

- chez les toxicomanes ;

- chez les personnes présentant une infection par le VIH (risque de co-infection) ; - une évolution de signes cliniques au niveau hépatique ;

- lorsqu’il y a eu une manipulation et/ou une transfusion de produits sanguins avant 1990 [Gautier et al., 2007].

1.5.1. Diagnostic de l’hépatite aiguë C

En cas de suspicion d’hépatite aiguë C, on détermine chez les individus la présence d’anticorps anti-VHC et d’ARN viral. Si seul l’ARN viral est présent, on parle d’hépatite aiguë C [Marcellin et al., 2008].

1.5.2. Diagnostic de l’hépatite chronique C

Chez des patients ayant des signes cliniques et/ou biologiques d’hépatopathie chronique, la présence d’anticorps anti-VHC et d’ARN viral témoigne d’une infection chronique [Marcellin et al., 2008].

1.5.3. Méthodes d’identification du virus de l’hépatite C

Figure 2. Les examens et le suivi médical après une sérologie positive (test ELISA) [Gautier et

Trois méthodes permettent de déterminer la présence du VHC chez un patient :

- le test ELISA (Test Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay) : il s’agit d’un test indirect effectué en première intention qui permet la recherche d’anticorps anti-VHC ;

- la PCR (Polymerase Chain Reaction) : la PCR est un test direct qui permet l’amplification des acides nucléiques viraux et la détermination de la charge virale (PCR quantitative) et du génotype (PCR qualitative) ;

- la PBH (Ponction Biopsie Hépatique) : elle permet l’étude des tissus hépatiques et de déterminer le stade de fibrose du foie [Lunel Fabiani et al., 2004].

Si la sérologie pour le VHC se révèle positive, il y a alors prise en charge du patient avec instauration d’un traitement en cas de chronicité modérée ou sévère (fibrose de stade 2 ou plus et charge virale importante) (Fig. 2) [Gautier et al., 2007].

1.6. Classification du virus de l’hépatite C

1.6.1. Classification virale du virus de l’hépatite C

Le VHC appartient à la famille des Flaviviridae et plus précisément au genre hépacivirus, la famille des Flaviviridae étant divisée en trois genres distincts (hépacivirus, flavivirus et

pestivirus).

1.6.2. Structure du virus de l’hépatite C

Le VHC est un virus à ARN simple brin d’environ 9,6 kb. Il s’agit d’un virus enveloppé dont le diamètre est compris entre 55 et 65 nm.

L’ARN du VHC est contenu dans une capside icosaédrique (capside à vingt faces équilatérales) contenant trente-deux capsomères. Cette capside se trouve dans une enveloppe lipidique d’origine cellulaire dans laquelle sont insérées les deux glycoprotéines virales distinctes d’information virale, nommées E1 et E2 et organisées en complexes dimériques (Fig. 3) [Slim, 2015].

Figure 3. Structure du virus de l’hépatite C [Slim, 2015]

1.6.3. Génome du virus de l’hépatite C

Le génome viral se compose d’un ARN monocaténaire de polarité positive long de 9 600 nucléotides. Ce génome comprend trois régions :

- un cadre ouvert de lecture unique nommé ORF composé d’une région structurale et d’une région non structurale ;

- de part et d’autre, on trouve deux régions nommées 5’ NC (à gauche) et 3’ NC (à droite). Ces deux régions dites « non codantes » sont bien structurées et jouent un rôle important pour la réplication du génome viral.

La partie gauche 5’ NC contient deux parties importantes :

- un site qui permet l’initiation de la traduction appelé le site interne d’entrée du ribosome ;

- 125 nucléotides placés au début qui jouent un rôle important dans la réplication virale (il y a symétrie entre ces 125 nucléotides et les nucléotides terminaux de la partie 3’ NC).

La partie 3’ NC comprend trois régions successives :

- une queue poly de longueur variable (30 à 150 nucléotides) ; - une région de 98 nucléotides appelée région X.

Ces deux dernières régions sont essentielles à la réplication virale in vivo. L’unique cadre de lecture donne, lui, naissance à dix protéines (Fig. 4) [Voisset et al., 2004 ; Trépo et al., 2006]

Figure 4. Représentation schématique de la structure de l’ARN génomique du VHC, de la traduction du cadre de lecture ouvert et de la maturation des protéines virales, dont la fonction dans le cycle cellulaire est indiquée [Marcellin et al., 2008]

1.6.4. Cycle cellulaire du virus de l’hépatite C

Le cycle cellulaire du VHC est essentiellement cytoplasmique et concerne majoritairement les hépatocytes. Il se divise en 4 étapes.

1.6.4.1. Étapes précoces du cycle cellulaire

Ces étapes sont orchestrées par deux groupes distincts.

D’une part, les protéines de surface E1 et E2 jouent un rôle indispensable dans l’entrée virale et la fusion1_{. E2 permet plus précisément la fixation de la particule virale à la cible, c’est} également une des cibles principales de la réponse neutralisante anti-VHC.

D’autre part, les molécules de surface cellulaire impliquées dans le complexe du récepteur servent de site initial d’attachement du VHC. Plusieurs molécules sont impliquées :

- la tétraspanine CD81 : elle joue le rôle corécepteur d’entrée ; - le SR-BI : ligand des lipoprotéines de haute densité ;

- claudin-1 : molécule impliquée dans les jonctions intercellulaires ; - le DC-SIGN ou CD209 et le L-SIGN ou CD209L.

Figure 5. Cycle cellulaire du virus de l’hépatite C [Jae Young Jang et al., 2010]

Une fois l’attachement effectué, la nucléocapside est libérée au niveau du cytoplasme par fusion entre les membranes virales et cellulaires. Il y a alors une étape de décapsidation qui entraine la libération des brins d’ARN génomiques. Ces brins servent à la production des

protéines virales mais également de matrice pour la réplication (Fig. 5) [Marcellin et al., 2008 ; Jae Young Jang et al., 2010].

1.6.4.2. Production des protéines virales

C’est la traduction du cadre de lecture ouvert du VHC qui permet la synthèse des protéines virales. Cette dernière est sous la dépendance du site interne d’entrée du ribosome nommé IRES (Internal Ribosome Entry Site) qui permet l’initiation de la traduction.

Cette traduction aboutit à la production d’une polyprotéine unique qui, ensuite, est clivée pour donner naissance aux protéines virales. C’est la maturation post-traductionnelle des protéines virales (Fig. 4) (Fig. 5).

On distingue alors deux types de protéines virales :

- les protéines structurales : la protéine de capside (elle fixe l’ADN et permet l’encapsidation du génome viral) et les glycoprotéines de l’enveloppe E1 et E22_. - les protéines non structurales : p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B ; NS3

permet de cliver la polyprotéine, NS4A active la fonction sérine protéase et permet l’ancrage de NS3 à la membrane cellulaire ; NS4B participe à la réplication, NS5A a un rôle dans la réplication également et NS5B constitue l’ARN polymérase du VHC [Penin et al., 2004 ; Pawlotsky, 2002].

2 _{Les protéines E1 et E2 sont indispensables à la formation des virions car elles participent à} la régulation de la réplication virale

1.6.4.3. Réplication

La réplication est assurée par la protéine NS5B, comme nous l’avons vu ci-dessus, qui constitue l’ARN polymérase du VHC. Elle est réalisée au sein du complexe de réplication qui est une association et un réarrangement des protéines virales non structurales, des protéines cellulaires et des molécules d’ARN qui sont en formation.

C’est le brin d’ARN de polarité positive qui sert de matrice à la réplication et qui conduit à des brins d’ARN de polarité négative qui servent à leur tour de matrice pour la synthèse de nouveaux brins. Ces derniers brins ont deux avenirs : ils servent de nouveau en tant qu’ARN messagers ou alors sont encapsidés afin d’être utilisés pour la formation de virions (Fig. 5) [Marcellin et al., 2008 ; Jae Young Jang et al., 2010].

1.6.4.4. Assemblage et excrétion des virions

Il s’agit des dernières étapes du cycle cellulaire mais ces dernières sont très mal connues. L’assemblage de l’ARN génomique et de sa capside semble s’effectuer au niveau du réticulum endoplasmique. Les étapes de maturation se déroulent elles au niveau du réticulum endoplasmique mais également dans l’appareil de Golgi. Les processus d’excrétion ne sont par connus (Fig. 5) [Marcellin et al., 2008 ; Jae Young Jang et al., 2010].

1.6.5. Les différents génotypes du virus de l’hépatite C

Le génome du VHC témoigne d’une grande diversité. Cette diversité est liée au fait que l’ARN polymérase virale est dépourvue d’une activité de relecture et est très peu fidèle, ce qui conduit à des « erreurs » dans la réplication virale. Ces erreurs sont en réalité des mutations.

Tableau I. Liste des génotypes et sous-types connus dans l’hépatite C [Smith et al., 2014]

Il y a encore deux ans, on ne connaissait que six génotypes pour le VHC, le septième a seulement été découvert récemment. Ces deniers sont nommés de 1 à 7 avec pour chacun une division en sous-types. Pour chaque sous-type, une lettre est attribuée (1a ou 6e par exemple) (Tab. I).

Le génotype du VHC ne modifie pas l’action ni l’évolution du virus. Cependant, il a un impact sur le choix et la durée du traitement. Un patient atteint du VHC présentant un génotype 2 ou 3 recevra une thérapie sur vingt-quatre semaines, alors que pour les autres génotypes (1, 4, 5 et 6), la durée de traitement s’étend souvent à quarante-huit semaines.

C’est donc à partir du génotype du patient ainsi que de l’état du foie qu’il est décidé de la thérapie à mettre en œuvre [Smith et al., 2014 ; Trépo et al., 2006 ; Nousbaum, 1997].

2. HISTORIQUE DES TRAITEMENTS DE L’HÉPATITE C CHRONIQUE ET

PRISE EN CHARGE DE LA MALADIE PAR LE SIMÉPRÉVIR

2.1. Objectif du traitement de l’hépatite C

L’objectif du traitement contre le VHC est la guérison du patient, c’est-à-dire l’apparition d’une réponse virologique soutenue. Pour évaluer cette réponse virologique, on utilise la technique de la PCR vingt-quatre semaines après l’arrêt du traitement. Une PCR qui se révèle négative est significative d’une réponse virologique soutenue. Une réponse virologique soutenue ne signifie pas forcément la guérison et les patients doivent toujours être surveillés, surtout si ces derniers présentent des facteurs de risque associés (obésité, alcool etc.).

Les indications du traitement reposent essentiellement sur le risque de cirrhose présenté par un patient. Les indications sont donc influencées par différents facteurs : un stade de fibrose supérieur à 2, une symptomatologie, le génotype du patient ainsi que la motivation du patient à être soigné sont des atouts pour la prise en charge médicamenteuse ; en revanche, un stade de fibrose inférieur à 2, le coût du traitement, la tolérance et les effets indésirables engendrés par le traitement sont des éléments influençant négativement la prise en charge médicamenteuse d’un patient.

Avec les nouveaux traitements de l’hépatite C, 90% des patients guérissent sur le plan virologique. C’est la première fois que des traitements permettent d’éradiquer de façon définitive une infection virale chronique. L’évolution de ces traitements est en mouvement et de nouvelles recommandations concernant l’usage de ces médicaments sont établies chaque mois.

Enfin, il est important de réaliser un sevrage chez les patients porteurs du VHC : la diminution de la consommation d’alcool, voire même l’arrêt total de sa consommation, est fort recommandé à l’instauration du traitement. Il est nécessaire de prendre en charge les usagers de drogues en instaurant une substitution médicamenteuse [Gautier et al., 2007].

2.2. Les premiers traitements de l’hépatite C

Depuis près de vingt ans, le traitement de l’hépatite C reposait uniquement sur l’utilisation de deux molécules : les interférons (IFN) et la ribavirine. Ces molécules étaient surtout utilisées en association.

2.2.1. Les interférons

Découverts en Angleterre en 1957 par Jean Lindenmann et Alick Isaacs, les interférons sont des cytokines, produites de façon naturelle chez l’Homme pour lutter contre la multiplication virale : lorsqu’une quantité d’ARN bicaténaire viral est détectée dans l’organisme, ce dernier se défend en amorçant la synthèse des interférons.

2.2.1.1. Classification et production des interférons

Les interférons sont nommés à l’aide de lettres grecques comme par exemple α ou IFN-β et sont rangés dans trois catégories distinctes : on parle d’interférons de type I, II ou III (Fig. 6). Les interférons de type I ont une action majoritairement antivirale tandis que les interférons de type II jouent eux un rôle au niveau de l’immunité. Les plus nombreux sont les interférons alpha.

La production des interférons est différente d’un interféron à l’autre :

- les interférons alpha et bêta sont produits par de nombreuses cellules mais en particulier par les leucocytes (IFN-α) et les fibroblastes (IFN-β) ;

- les interférons lambda (IFN-λ) sont produits par les lymphocytes ; - les interférons gamma (IFN-γ) sont produits par les lymphocytes T

[Donnelly et al., 2010 ; Lemahieu et al., 2007].

2.2.1.2. Mécanisme d’action des interférons

Le mécanisme d’action des interférons est très complexe (Fig. 6). Chaque type d’interféron se pose sur un récepteur membranaire spécifique, ce qui permet d’induire, au niveau intracellulaire, l’expression de certains gènes. Ces gènes induisent l’activation des deux Janus kinases (qui appartiennent à la famille des protéine-tyrosine kinases) : Jak1 (Janus Kinase 1) et Tyk2 (Tyrosine Kinase 2). Ces kinases activent alors les facteurs de transcription STAT1 (Signal Transducers Activators of Transcription 1) et STAT2 (signal Signal Transducers

Activators of Transcription 2).

Les facteurs de transcription induisent à leur tour l’expression de plusieurs gènes au niveau du noyau cellulaire, codant pour l’expression de protéines aux propriétés antivirales [Donnelly et al., 2010].

2.2.1.3. Intérêt des interférons pégylés α

Les interférons α sont les plus répandus et les plus utilisés dans le traitement de l’hépatite C, notamment les interférons pégylés, appelés peginterférons : Peg-IFNα-2a et Peg-IFNα-2b.

Les interférons sont produits par génie génétique à l’aide de l’ARN messager qui est ensuite transcrit en ADN bicaténaire avant d’être introduit dans un plasmide. Ce plasmide est alors introduit dans une cellule ou une bactérie, qui se multiplie dans un milieu de culture. On extrait alors l’interféron puis on le fixe à un anticorps [Lemahieu et al., 2007].

Ils sont commercialisés sous le noms de Roféron-A® _{(IFNα-2a non pégylé), Introna}® _(IFNα-2b non pégylé), ViraféronPeg® _{(Peg-IFNα-2b) et Pegasys}® _{(Peg-IFNα-2a) [VIDAL, 2015].}

Les peginterférons alpha possèdent un avantage certains face aux interférons alpha non pégylés car ils diffèrent par la nature de leurs liaisons. Ainsi, grâce à leur structure, les peginterférons alpha ne sont utilisés qu’une fois par semaine contre trois pour les interférons alpha non pégylés [Lakehal et al., 2002].

2.2.1.4. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont (du plus au moins fréquent) : - fatigue ; - céphalées ; - fièvre ; - myalgies ; - insomnies ; - nausées ; - allopécies ; - arthralgies ; - irritabilité ;

- dépression [Fried et al., 2002].

Une étude récente a montré l’effet bénéfique que peut apporter la vitamine D lorsqu’elle est prise en complément d’une bithérapie peginterférons + ribavirine. Cette dernière diminue les effets indésirables extra-hépatiques des interférons [Refaat et al., 2015].

2.2.1.5. Contre-indications

Les contre-indications des interférons sont les suivantes : - allergie connue aux interférons ;

- insuffisance rénale ou hépatique ; - grossesse ;

- cirrhose décomposée ;

- maladies cardiovasculaires ou psychiatriques non contrôlées ; - antécédents d’épilepsie [VIDAL, 2015].

2.2.2. La ribavirine

La ribavirine a été découverte et développée pour la première fois en 1970 par des chercheurs de la CIN, dont les pharmaciens Joseph T. Witkovski et Ronald K. Robins, puis a ensuite été utilisée et étudiée en 1990 dans la prise en charge de l’hépatite C chronique. Au départ utilisée en monothérapie, elle fut associée par la suite aux interférons pour une meilleure efficacité.

La ribavirine possède une activité antivirale contre le VHC : il s’agit d’un analogue nucléotidique synthétique de la guanosine qui possède des propriétés antivirales [Helen et

al., 2007].

Elle est commercialisée sous les noms de Copegus® _{et Rebetol}® _{[VIDAL, 2015].}

2.2.2.1. Mécanisme d’action

Les études ont montré que la ribavirine joue un rôle multiple contre le virus de l’hépatite C (Fig. 7) :

- la ribavirine joue un rôle d’immunomodulation par son action sur les lymphocytes T

helper (Th1 et Th2) : elle diminue les Th2 au profil des Th1 ce qui augmente la réponse

- elle a une action inhibitrice directe sur la réplication du VHC : dans les cellules, elle est transformée en ribavirine monophosphate puis triphosphate qui vient s’attacher au site de liaison nucléotidique de l’ARN polymérase, ce qui empêche une réplication correcte rendant la reproduction virale défectueuse (Fig. 7, b.) ;

- elle inhibe l’IMPDH (Inosine 5’-MonoPhosphate DésHydrogénase) ce qui induit une diminution de la production de GTP (guanosine triphosphate), la GTP étant nécessaire à la réplication virale (Fig. 7, c.) ;

- elle inhibe la réplication de l’ARN en s’insérant dans le génome viral, ce qui induit des erreurs dans la réplication des séquences (Fig. 7, d.) [Helen et al., 2007] ;

Figure 7. Sites d'action de la ribavirine contre le VHC [Helen et al., 2007]

2.2.2.2. Effets indésirables

Ils sont semblables à ceux des interférons et occasionnent souvent l’arrêt du traitement en raison de leur gravité. Parmi les plus fréquents et les plus spécifiques, on retrouve :

- des hyper/hypothyroïdies ;

- une perte de poids ;

- des vertiges ;

- des troubles respiratoires : dyspnées, toux etc. [Waheed, 2015].

2.2.2.3. Contre-indications

Les contre-indications sont également similaires à celles des interférons. Mais on peut y ajouter quelques éléments.

La procréation est formellement contre-indiquée chez la femme pendant toute la durée du traitement par la ribavirine et jusqu’à six mois suivant l’arrêt du traitement. Il s’agit d’un médicament tératogène3_{. Ainsi, il est imposé à chaque patiente de réaliser un diagnostic} biologique de grossesse. La femme doit utiliser un moyen de contraception efficace durant toute la durée du traitement et jusqu’à six mois après l’arrêt du traitement.

Chez l’homme, le port du préservatif est obligatoire pendant toute la durée du traitement, et même plusieurs mois après, car toute conception est également contre-indiquée chez l’homme avec la prise de ce médicament [Gautier et al., 2007].

2.2.3. L’association interféron alpha recombinant + ribavirine

2.2.3.1. Intérêts et limites de cette association

De nombreux essais cliniques ont confirmé l’efficacité de l’association interférons-alpha recombinant/ribavirine avec des réponses sur le plan virologique (charge virale indétectable), biochimique (normalisation des transaminases) et histologique (amélioration des scores d’activité et de fibrose).

L’utilisation des peginterférons a montré une meilleure efficacité que les interférons dits standards lorsqu’ils étaient associés à la ribavirine. Ainsi, on utilise essentiellement les

PegIFNα-2a et PegIFNα-2b.

L’inconvénient de cette association est que le taux de réponse virologique est différent selon le génotype du patient ; ainsi un patient présentant une infection par le VHC de génotype 2 ou 3 possède de meilleures chances de guérison (environ 80%) qu’un patient de génotype 1 ou 4 (environ 45%) [Mihajlo et al., 2013 ; Trépo et al., 2006].

2.2.3.2. Les effets secondaires du traitement

Les effets secondaires de cette bithérapie sont dans la globalité proches de ceux observés lors de l’utilisation de ces médicaments en monothérapie (Tab. II) [Trépo et al., 2006].

Tableau II. Principaux effets indésirables observés sous bithérapie IFN pégylés + ribavirine [Trépo et al., 2006]

2.2.3.3. Schéma thérapeutique optimal

Le schéma thérapeutique préconise l’association de ces deux molécules, à savoir :

- l’administration par voie sous-cutanée, une fois par semaine, de peginterférons : 180

µ

α

µ

α

- l’administration per os quotidienne, en deux prises, d’une dose poids dépendante, de ribavirine : 800 mg/jour sous 65 kg, 1 000 mg/jour de 65 à 85 kg et 1 200 mg/jour au dessus de 85 kg [Trépo et al., 2006].

Cette bithérapie sera restée, pendant des années, le traitement de référence pour l’hépatite C jusqu’à l’apparition récente de nouvelles molécules.

2.3. Le siméprévir et les nouveaux traitements de l’hépatite C

L’apparition des nouveaux traitements et le passage vers la trithérapie ont réellement contribué à une avancée majeure dans la prise en charge des patients souffrant d’une hépatite C chronique. Ces traitements permettent la prise en charge de la maladie dans des conditions et des schémas thérapeutiques bien définis. En effet, chaque patient est différent et reçoit donc un traitement différent et adapté à son génotype d’une part, mais également à son stade de fibrose, à son âge, aux précédents traitements et à l’apparition d’une éventuelle cirrhose. Par exemple, un patient cirrhotique de génotype 1 et naïf sera soigné par différentes trithérapies (sofosbuvir + siméprévir + ribavirine pendant douze semaines ou sofosbuvir + daclatasvir + ribavirine pendant douze semaines etc.) [Rapp et al., 2015].

Les nouveaux traitements de l’hépatite C sont classés en deux catégories : - les antiprotéases de 1ère _{génération : bocéprévir et télaprévir ;}

- les antiprotéases de 2ème _{génération : sofosbuvir, daclatasvir, siméprévir ; ces} dernières sont également appelées AAD (antiviraux à action directe) [Tatsuo et al., 2014].

Il existe d’autres traitements disponibles mais ces derniers sont de loin les plus utilisés dans la prise en charge de la maladie chronique.

Ainsi, ces dernières molécules ont permis une diminution significative du taux de charge virale4_{, ce qui est synonyme d’augmentation du taux de réponse virologique [Rapp et al.,} 2015].

2.3.1. Les antiprotéases de première génération

2.3.1.1. Le bocéprévir

Commercialisé sous le nom de de Victrelis® _{par le laboratoire Merck Sharp Dohme, le} bocéprévir est la première antiprotéase à être commercialisée, en juillet 2011, dans le traitement de l’hépatite C chronique. Sa structure est présentée ci-dessous (Fig. 8).

Figure 8. Structure du bocéprévir [Akbar et al., 2013]

a. Mécanisme d’action

Nous avons décrit précédemment le rôle des protéines non-structurales du virus dont celui de la sérine protéase NS3/NS4A. Pour rappel, NS3 et NS4A sont deux protéines non-structurales du virus de l’hépatite C et NS4A active la fonction sérine protéase ce qui permet

4 _{Pour mesurer cette charge virale, on utilise un échantillon sanguin afin d’effectuer la mesure} à l’aide de la PCR quantitative ; le résultat est exprimé en unités internationales par millilitre

l’ancrage de NS3 à la membrane cellulaire. NS4A fonctionne comme un cofacteur d’activation de NS3. Sans cet ancrage, la structure virale n’est alors par viable, car NS3 est une protéine essentielle au virus. C’est sur cette sérine protéase que les chercheurs ont travaillé de manière à pouvoir limiter la réplication du virus.

Ainsi, le bocéprévir est une antiprotéase qui entre en compétition avec NS3 et se fixe au niveau du complexe de liaison de la protéine NS3. La séquence génomique des protéines non-structurales du virus est alors modifiée rendant ainsi la réplication virale impossible. Cette antiprotéase, comme les deux antiprotéases de première génération, est indiquée chez les patients de génotype 1 [Kwo et al., 2010].

b. Posologie

La posologie du bocéprévir est de quatre gélules de 200 mg, à renouveler trois fois par jour et à prendre au cours des repas, pour un total de 2 400 mg par jour et 800 mg par prise. La durée du traitement dépend du patient mais suit le schéma instauré pendant les deux premiers mois de traitement : quatre semaines de bithérapie bocéprévir + peginterférons puis quatre semaines de trithérapie bocéprévir + ribavirine + peginterférons. La suite de la prise en charge dépend de la réponse virologique [Swiss association for the study of the liver, 2012].

c. Effets indésirables

Les principaux effets indésirables du bocéprévir sont les suivants : - dysgueusie (altération du goût) ;

- neutropénie et anémie ; - nausées ;

- fatigue ; - céphalées.

d. Contre-indications

Les contre-indications propres au bocéprévir sont les suivantes : - hépatite auto-immune ;

- hypersensibilité au bocéprévir ou à l’un de ses excipients ;

- grossesse et allaitement si le traitement est associé à la ribavirine et aux interférons.

2.3.1.2. Le télaprévir

Le télaprévir est apparu quelques mois seulement après le bocéprévir, à savoir en septembre 2011. Il est commercialisé sous le nom d’Incivo® _{par le laboratoire Janssen-Cilad. C’est ce} même laboratoire qui commercialise le siméprévir. Sa structure est présentée ci-dessous (Fig. 9).

Le traitement est proposé aux patients de génotype 1 ayant un score de fibrose élevé et présentant une maladie hépatique compensée.

Figure 9. Structure du télaprévir [Akbar et al., 2013]

Le télaprévir n’est plus commercialisé depuis le 30 avril 2015. Cette décision a été prise par le laboratoire Janssen-Cilad après l’avis émis par l’HAS aux vues des dernières données cliniques.

a. Mécanisme d’action

Le télaprévir est un inhibiteur de la sérine protéase NS3/NS4A qui se lie au site actif de la protéine NS3. De la même façon que le bocéprévir, la réplication du VHC est rendue impossible [Swiss association for the study of the liver, 2012].

b. Posologie

Lorsque le télaprévir était commercialisé, sa posologie était de 2 250 mg par jour, à répartir en deux ou trois prises pendant les principaux repas. Le traitement consistait en douze semaines de trithérapie télaprévir + ribavirine + peginterférons suivi d’une bithérapie ribavirine + peginterférons de plusieurs semaines [Swiss association for the study of the liver, 2012].

c. Effets indésirables

Les effets indésirables sont ceux de la bithérapie ribavirine + peginterférons mais ces derniers sont aggravés par le télaprévir :

- diarrhées ;

- anémie ;

- nausées et vomissements ;

- éruptions cutanées : certaines formes peuvent être graves et nécessiter l’arrêt du traitement (syndrome de Stevens Johnson, DRESS, syndrome de Lyell) ;

- fatigue.

d. Contre-indications

Une seule contre-indication est connue à ce jour : hypersensibilité au télaprévir ou à l’un de ces constituants.

e. Interactions médicamenteuses

Le télaprévir est un inhibiteur mais également un substrat du cytochrome P450 3A4 (ou CYP3A4) et de la glycoprotéine P. Il existe donc de nombreuses interactions médicamenteuses (antiarythmique de classe Ia, médicaments dont l’élimination dépend du CYP3A4, warfarine, ésoméprazole etc.). Certains médicaments inhibent également l’effet du télaprévir (millepertuis, rifampicine et certains antiépileptiques) [Izquierdo-Garcia et al., 2012].

2.3.1.3. Les limites des antiprotéases de première génération

Ces deux molécules sont arrivées en 2011 et représentaient alors une réelle avancée dans la prise en charge des patients atteints d’une hépatite C chronique, augmentant de façon considérable la réponse virologique.

Mais ces thérapies présentaient certaines limites comme la spécificité aux patients présentant un génotype 1, la présence d’effets indésirables importants nécessitant l’arrêt des traitements alors non ré-initiés ou encore l’échec du traitement chez plus de 25% des patients etc.

Ces deux molécules ont en réalité été le pilier qui a permis la découverte des antiprotéases de deuxième génération qui ont elles un spectre d’action plus large (efficaces sur différents génotypes) et un mode d’action plus efficace.

2.3.2. Les antiprotéases de deuxième génération

Sorties deux à trois ans après les antiprotéases de première génération, ces nouvelles protéases ont suscité beaucoup d’attentes. Avec cette nouvelle génération, les patients éligibles aux traitements ne sont plus uniquement les patients de génotype 1, ce qui en soit, représente déjà une avancée considérable dans la prise en charge de la maladie. La principale évolution réside en un mécanisme d’action plus efficace. Beaucoup d’études sont consacrées à ces nouvelles molécules, notamment le sofosbuvir. Cette partie présentera succinctement les molécules existantes les plus courantes.

2.3.2.1. Le sofosbuvir

Le sofosbuvir est apparu en janvier 2014 et commercialisé sous le nom de Solvadi® _{par le} laboratoire Gilead. Ce médicament a marqué une avancée considérable dans le traitement de l’hépatite C.

Il est majoritairement utilisé chez les patients présentant un génotype 1, 2, 3 ou 4. Sa structure est présentée ci-dessous (Fig. 10).

Figure 10. Structure du sofosbuvir [Gilead Sciences Inc., 2015]

a. Mécanisme d’action

Le sofosbuvir est un agent antiviral direct agissant contre le virus de l'hépatite C. La réplication de l’ARN du VHC est médiée par un complexe multi-protéinique de reproduction associé à la membrane. La polymérase du VHC (protéine NS5B), est une ARN polymérase, dépendante du génome de l’hépatite C ; elle participe à la réplication virale. Le sofosbuvir entre en compétition avec les substrats de la protéine NS5B afin d’être incorporé à la séquence protéique. L’ARN naissant entraine alors l’arrêt de la synthèse nucléotidique et la multiplication du virus est alors stoppée [Gilead Sciences Inc., 2015].

b. Posologie

La posologie du sofosbuvir est de 400 mg par jour en une prise, par voie orale, avec de la nourriture. Il n’est pas recommandé en monothérapie et doit être co-administré avec des interférons ou de la ribavirine selon les modalités présentées dans le tableau ci-dessous (Tab. III).

Tableau III. Médicaments co-administrés et durée du traitement combinés avec le sofosbuvir [Laboratoire Gilead, 2014]

c. Effets indésirables

Les principaux effets indésirables du sofosbuvir, seul ou en association, sont : - rhinopharyngite ;

- anémie et baisse de l’hémoglobine ; - nausées ;

- insomnies ; - fatigue.

d. Contre-indications

La seule contre-indication connue à ce jour est l’hypersensibilité au sofosbuvir ou à l’un de ses excipients.

e. Interactions médicamenteuses

Le sofosbuvir entre en interaction avec les médicaments inducteurs de la P-GP (GlycoProtéine P) dans l’intestin comme le millepertuis, la carbamazépine ou la rifampicine. Ces médicaments réduisent l’effet thérapeutique de la molécule.

2.3.2.2. Le daclatasvir

Le daclatasvir a été commercialisé en juin 2014 sous le nom de Daklinza® _{par le laboratoire} Bristol-Myers Squibb. Il peut être utilisé chez des patients souffrants d’une hépatite C chronique de génotype 1, 3, 4, 5 ou 6, toujours en association.

Sa structure complexe est présentée ci-dessous (Fig. 11).

Figure 11. Structure du daclatasvir [Choongho, 2013]

a. Mécanisme d’action

Le daclatasvir est un inhibiteur de la protéine NS5A qui agit au niveau de la région N-terminale de cette protéine en inhibant l’hyper-phosphorylation de cette protéine. Ainsi, le daclatasvir vient perturber l’assemblage du complexe de réplication, ce qui nuit au développement du virus [Choongho, 2013].

b. Posologie

La posologie recommandée du daclatasvir est de 60 mg (le daclatasvir existe en deux dosage : 30 et 60 mg), en une prise par jour à heure fixe, avec ou sans nourriture. Il est toujours recommandé de l’utiliser en association et principalement avec le sofosbuvir. La durée de traitement dépend du génotype du virus ainsi que du stade de fibrose et du médicament en association choisi avec cette molécule.

c. Effets indésirables

Les principaux effets du daclatasvir sont : - céphalées ;

- nausées ; - insomnies ; - fatigue.

Bien évidemment, les effets indésirables dépendent du médicament associé au daclatasvir.

d. Contre-indications

La seule contre-indication connue à ce jour est l’hypersensibilité au daclatasvir ou à l’un de de ses excipients.

e. Interactions médicamenteuses

Le daclatasvir entre en interactions avec les médicaments inducteurs du CYP3A4 comme le millepertuis, la carbamazépine ou la rifampicine, tout comme le sofosbuvir [VIDAL, 2015].

2.3.2.3. Les autres antiprotéases de deuxième génération

Les autres molécules, ainsi que celles étudiées dans ce mémoire, sont présentées dans le tableau ci-dessous accompagnées de leur posologie et de leur présentation (Tab. IV). Certaines restent, pour le moment, moins utilisées.

Tableau IV. Présentation et posologie des médicaments de l’hépatite C [AFEF, 2015]

2.3.3. Le siméprévir

2.3.3.1. Indications thérapeutiques

Le siméprévir, commercialisé sous le nom d’Olysio® _{par le laboratoire Janssen Cilag} International depuis le 14 mai 2014 (date de l’AMM), est indiqué en association avec d’autres médicaments dans le traitement de l’hépatite C chronique chez les adultes de génotype 1 ou 4. Il est essentiellement prescrit aux patients présentant un stade avancé de la maladie et présentant un stade de fibrose évolué (F3 ou F4) [HAS, 2014].

2.3.3.2. Histoire du siméprévir

D’abord commercialisé aux Etats-Unis le 23 novembre 2013 après accord de la FDA (Food

and Drug Administration), le siméprévir arriva rapidement en Europe. Le 21 mars 2014, le

CHMP (Comité des Médicaments à usage Humain) donne son feu vert pour l’utilisation chez l’adulte du siméprévir : le traitement est à ce moment là prescrit dans le cadre d’une ATU (Autorisation Temporaire d’Utilisation) qui s’est étendue du 6 décembre 2012 au 3 juin 2014.

Le traitement obtient l’AMM peu de temps après (le 14 mai 2014), en l’absence du prix de vente du médicament. En général, un médicament n’est disponible qu’une fois son prix de remboursement fixé (sept à onze mois après l’AMM), mais pour le siméprévir, déjà disponible sous la forme d’une ATU et en raison du prix élevé du médicament, l’obtention de l’AMM a été plus rapide. Une fois l’AMM obtenue, les patients ayant commencé le traitement dans le cadre d’une ATU restent dans le cadre de cet ATU, alors que les nouveaux patients éligibles au traitement se voient prescrire le traitement dans le cadre de son AMM, rendant les prises en charge et les démarches administratives simplifiées.

2.3.3.3. Prescription et délivrance du médicament

Le siméprévir est classé dans les médicaments de la liste I : il n’est donc pas renouvelable sans une nouvelle ordonnance. La délivrance du médicament se fait en milieu hospitalier et la prescription doit être de nature hospitalière et réservée aux médecins spécialistes en hépato-gastro-entérologie ou en médecine interne.

2.3.3.4. Propriétés pharmacologiques

Le siméprévir est classé comme antiviral à usage systémique et à action directe. Il est classé parmi les antiprotéases de deuxième génération tout comme le sofosbuvir et le daclatasvir (ce sont des inhibiteurs non-covalents ayant une plus grande spécificité). Le siméprévir présente une structure dite macrocyclique qui lui confère une grande affinité et spécificité envers sa cible (Fig. 12).

Figure 12. Structure du siméprévir [Tatsuo et al., 2014]

a. Mécanisme d’action

Le siméprévir agit lors de la troisième étape du cycle cellulaire du virus de l’hépatite C pendant l’étape de production des protéines virales (étape Translation and polyprotein

processing) (Fig. 13).

Figure 13. Cycle cellulaire du VHC : action du siméprévir pendant l’étape Translation and

Rappelons qu’une fois la traduction du cadre de lecture effectuée, une polyprotéine sert de matrice à la maturation post-traductionnelle et à la production des protéines structurales et non-structurales.

Parmi ces protéines non structurales (Fig. 14), deux sont importantes à décrire pour comprendre le mécanisme d’action du siméprévir : NS3 et NS4A. NS4A est un cofacteur de la protéine NS3, composé de 54 acides aminés. NS3 présente une activité enzymatique qui est indispensable à la réplication de l’ARN viral.

L’association entre NS4A et NS3 stabilise NS3 et facilite son activité de protéase. Le complexe formé est ainsi appelé sérine protéase NS3/4A et permet le clivage de certaines protéines non-structurales virales qui aboutit à la constitution du génome d’ARN du virus de l’hépatite C. La sérine protéase NS3/4A est donc devenue la cible de choix pour la thérapie anti-VHC (Fig. 14).

Figure 14. Génome du virus de l’hépatite C et protéines cibles des nouveaux médicaments antiviraux à action directe [Myers et al., 2015]

Le siméprévir est donc un inhibiteur spécifique et direct de la sérine protéase NS3/4A du virus de l’hépatite C (Fig. 15).

Figure 15. Protéines après maturation post-traductionnelle et mode d’action du siméprévir au niveau de la sérine protéase NS3/A4 ayant une action de clivage au niveau des jonctions NSA-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A et NS5A-NS5B [Hui-Chun et al., 2015]

En inhibant la sérine protéase NS3/4A, la réplication du virus est alors impossible car les gènes codants pour les protéines non-structurales ne sont pas clivés, ce qui entraîne l’arrêt de la maturation de l’ARN viral et donc la mort d’une unité virale. Ainsi, le siméprévir empêche la réplication du VHC, ce qui provoque une réponse virologique engendrée par la baisse de la charge virale [Hui-Chun et al., 2015].

b. Polymorphisme NS3 Q80K

Chez les patients présentant un génotype 1a, et avant la mise en place du traitement, on doit tester les patients à la recherche du polymorphisme NS3 Q80K5_.

Un tel polymorphisme au niveau du VHC peut provoquer la diminution de l’action du siméprévir chez ces patients [Tatsuo et al., 2014].

c. Activité antivirale

L’ensemble de l’activité antivirale du siméprévir sera étudié dans la troisième partie de ce mémoire, lors de la description des études de tolérance et d’efficacité du médicament.

2.3.3.5. Propriétés pharmacocinétiques

Il convient dans un premier temps de préciser que l’exposition plasmatique du siméprévir est deux à trois fois plus importante chez le sujet infecté par le VHC que chez un sujet sain.

a. Absorption

La biodisponibilité du médicament après la prise de 150 mg lors d’un repas est de 62%, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes quatre à six heures après la prise. La biodisponibilité n’est pas influencée par le type de nourriture, mais la durée d’absorption est elle diminuée par la prise de nourriture grasse.

b. Distribution

Le siméprévir est lié à plus de 99,9% aux protéines plasmiques, majoritairement à l’albumine mais également à l’alpha-1-glycoprotéine acide.

c. Biotransformation

Le siméprévir est métabolisé par le foie et principalement soumis au métabolisme oxydatif du système CYP3A4 hépatique. Ainsi, les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent fortement l’exposition plasmatique au siméprévir.

d. Élimination

influencé par la clairance rénale d’un patient.

La demi-vie d’élimination est d’environ 12 heures chez un sujet sain et de 41 heures chez un patient infecté par le VHC et recevant une dose de 200 mg de siméprévir [VIDAL, 2015].

2.3.3.6. Forme, présentation et composition

Le siméprévir se présente sous la forme d’une gélule en gélatine de couleur blanche de 22 mm de long portant l’inscription « TMC435 150 » à l’encre noire. Chaque gélule contient du siméprévir sodique, correspondant à 150 mg de siméprévir par gélule, d’où l’inscription « 150 » sur chaque gélule. Chaque boîte contient vingt-huit gélules (quatre plaquettes de sept gélules).

Chaque gélule contient les excipients suivants : - lauryl sulfate de sodium ;

- stéarate de magnésium ; - silice colloïdale anhydre ; - croscarmellose sodique ; - lactose monohydraté.

Seul le lactose est un excipient à effet notoire.

L’enveloppe est composée de gélatine et de dioxyde de titane. La durée de conservation est de 2 ans [HAS, 2014].

2.3.3.7. Posologie et mode d’administration

Le traitement par le siméprévir doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hépatite C chronique.