DOSSIER
Du nouveau dans le traitement du cancer du pancréas
Prise en charge
de l’adénocarcinome du pancréas résécable
Management of resectable adenocarcinoma of the pancreas
L. Schwarz*,**
* Service de chirurgie digestive, CHU de Rouen.
** Université de Normandie, UNI- ROUEN, UMR 1245 Inserm, service de génétique du cancer et des maladies neuropsychiatriques, CHU de Rouen.
L
a chirurgie est le seul traitement potentiel- lement curatif de l’adénocarcinome du pancréas, bien que seulement 10 à 20 % des patients présentent une maladie résécable après une évaluation préthérapeutique précise [1].Les résultats oncologiques de la chirurgie seule sont décevants, avec une survie médiane de 15-20 mois et une survie à 5 ans de 8-15 %, en raison de la fréquence élevée des récidives locales et à distance [2]. La chirurgie doit donc être intégrée dans une séquence de traitement complète, égale- ment appelée traitement multimodal.
Des progrès importants ont été observés au cours des 5 dernières années, avec une nette augmen- tation de la survie globale (SG) médiane dans les essais cliniques les plus récents. Ces résultats sont le reflet d’un contrôle optimal des complications postopératoires obtenu grâce aux progrès réalisés en matière de sélection et de soins périopératoires, et à la standardisation des techniques chirurgicales, mais font également suite à l’intensification des protocoles de chimiothérapie périopératoires.
Bilan préthérapeutique
En cas de suspicion diagnostique ou en cas de détec- tion d’une masse pancréatique, doser le taux de CA 19-9 peut être utile, tout en prenant en considé- ration le risque de faux positif (diabète déséquilibré ; cholestase). Le taux de CA 19-9 est utile pour prédire la résécabilité ou l’atteinte métastatique lorsque le taux sérique est respectivement < 200 U/mL ou
> 1 000 U/mL [3].
L’examen morphologique de référence est le scanner thoracoabdominopelvien avec coupes fines et injec- tion intraveineuse de produit de contraste (temps artériel précoce, “pancréatique”) pour la stadifi- cation initiale et l’évaluation de la résécabilité loco régionale. Le compte-rendu radiologique est standardisé, et mentionne les caractéristiques tumo- rales, la présence d’un rétrécissement des canaux biliaires ou pancréatiques ou d’une dilatation en amont, la présence d’un envahissement vasculaire ou de métastases [4]. Le délai entre l’imagerie et le début du traitement doit être inférieur à 4 semaines.
Tableau I. Résécabilité selon la classification NCCN [5].
Résécable Borderline Localement avancé
VMS/VP IT < 180° avec irrégularité
du calibre veineux IT ≥ 180 °
IT < 180° avec irrégularité du calibre veineux sans occlusion
et/ou
occlusion tumorale chirurgicalement reconstructible
Occlusion tumorale chirurgicalement non reconstructible ou envahissement
des principales veines jéjunales
AMS IT = 0 IT < 180° IT ≥ 180°
AHC IT = 0 IT court quel que soit le degré de
circonférence, sans envahissement du TC ou de l’origine de l’AHC, chirurgicalement reconstructible
Chirurgicalement non reconstructible
TC IT = 0 IT < 180° IT ≥ 180°
AHC : artère hépatique commune ; AMS : artère mésentérique supérieure ; IT : interface tumorale ; TC : tronc cœliaque ; VMS/VP : veine mésentérique/ veine porte.
La définition de la résécabilité est celle du NCCN (National Comprehensive Cancer Network), à présent consensuelle (tableau I) [5].
L’IRM avec séquence de diffusion est recommandée dans le bilan d’imagerie initiale pour un adéno- carcinome du pancréas potentiellement opérable.
L’IRM peut éviter une laparotomie inutile chez 12 % des patients, mais également caractériser des lésions pancréatiques isodenses peu ou pas visibles et des lésions hépatiques de petite taille ou indéterminées au scanner [6].
L’échoendoscopie est peu utile à l’évaluation de l’extension locorégionale, du fait de la variabilité interopérateur. Son intérêt principal est la docu- mentation histologique. Les principales indications validées sont la suspicion d’un adénocarcinome du pancréas non visualisé par l’imagerie en coupes, l’existence d’une masse pancréatique de nature incertaine, la nécessité d’obtenir une confirmation histologique (absence d’autre site plus aisé à biop- sier).
La place de la TEP-FDG n’est pas clairement définie, et son utilisation dans le bilan diagnostique reste controversée.
Critères de qualité chirurgicale
Les critères de qualité chirurgicale de la duodéno- pancréatectomie céphalique (DPC) et de la spléno- pancréatectomie gauche (SPG) sont résumés dans le tableau II.
Duodénopancréatectomie céphalique
La DPC est la technique chirurgicale recommandée pour un adénocarcinome du pancréas situé au niveau de la tête/crochet. Sur le plan technique, la squelettisation de l’artère mésentérique supé- rieure (AMS) sur son bord droit est recommandée [7].L’abord premier de l’AMS semble faciliter le curage ganglionnaire, optimiser le contrôle oncologique de la marge rétropéritonéale et réduire les pertes sanguines peropératoires. L’étude randomisée MAPLE-PD (NCT03317886) permettra de confirmer ces résultats.
Concernant le curage ganglionnaire, la dissection de plus de 15 ganglions lymphatiques est recom- mandée [8]. Il est bien démontré qu’une lymphadénec- tomie étendue n’améliore pas la survie à long terme.
La réalisation d’un picking ganglionnaire interaortico- cave avec analyse extemporanée est toujours débattue. Les dernières recommandations de l’INCa -ACHBT l’ont intégré aux critères de qualité en raison de son impact négatif sur la survie en cas d’envahissement métastatique [9, 10].
Splénopancréatectomie gauche
Chez les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas corporéocaudal, une SPG est recom- mandée. Deux techniques peuvent être utilisées : la technique dite standard et une technique modifiée basée sur une approche antérograde (radical ante- grade modular pancreatosplenectomy, RAMPS), qui a pour objectif d’améliorer la marge de résection rétropéritonéale et le curage ganglionnaire [11].
L’étude prospective randomisée multicentrique REMIND-01 (NCT03679169) permettra de confirmer ces résultats.
Le curage ganglionnaire doit permettre l’analyse de 15 à 20 ganglions [8]. La squelettisation de l’AMS sur son bord gauche est recommandée [7].
Statut de la marge de résection chirurgicale
Une résection complète de la tumeur avec des marges microscopiquement négatives (R0) est définie comme une clairance (marge de tissu sain autour de la tumeur) > 1 mm [7].
Les principales marges de résection (veineuse, rétro- péritonéale, artérielle (ou lame rétroporte)) des
Summary
Although surgery is the only potentially curative treatment, prolonged survival is rarely obtained without associated systemic treatment (adjuvant chemotherapy or neoadjuvant).
The objectives of the medical and surgical teams must there- fore be to carry out a complete pretherapeutic assessment, the selection and preparation of the surgical procedure, tech- nical compliance with onco- logical surgery, and optimal management of postopera- tive complications, in order to promote access to adjuvant treatment. Although neoadju- vant chemotherapy is an inte- resting option for improvement, its superiority has not yet been fully demonstrated.
Keywords
Pancreatic adenocarcinoma Resectability
Multimodal treatment Chemotherapy Quality criteria
Tableau II. Critères de qualité chirurgicale.
DPC SPG
Curage ganglionnaire Standard > 15 N Standard > 15-20 N
Technique de dissection Abord premier AMS ? RAMPS ?
Cœlioscopie NON OUI
Picking ganglionnaire interaorticocave OUI >> NON ?
Prise en charge de l’adénocarcinome du pancréas résécable
DOSSIER
Du nouveau dans le traitement du cancer du pancréas
pièces chirurgicales doivent être encrées, examinées et décrites en utilisant un protocole pathologique standardisé afin d’optimiser l’analyse des marges de résection.
Approche laparoscopique pour le cancer du pancréas
◆DPC laparoscopique
Malgré un intérêt croissant pour l’approche laparo- scopique en chirurgie pancréatique, et des résul- tats intéressants rapportés par des centres experts en chirurgie pancréatique et laparoscopique, les données actuellement disponibles n’autorisent pas à recommander la laparoscopie pour la DPC, en raison d’une surmortalité rapportée malgré une qualité d’exérèse équivalente (R0, N analysés). Cette surmortalité a été retrouvée dans l’essai randomisé Leopard-2, menant à ne pas recommander à l’heure actuelle l’approche mini-invasive pour la réalisation d’une DPC (10 versus 2 % ; RR = 4,90 ; IC95 : 0,59- 40,44 ; p = 0,20) [12].
◆SPG laparoscopique
Concernant la SPG, les données sont plus étoffées, avec particulièrement des pertes sanguines et des durées de séjour moins importantes qu’avec la lapa- rotomie [13].
Les taux de complications majeures et de mortalité à 90 jours sont toutefois équivalents.
L’approche laparoscopique pour SPG est consi- dérée comme une option pour les petits cancers du pancréas gauche dans les centres à haut volume [10].
Les résultats de l’étude LEOPARD [14] sont venus renforcer les dernières recommandations [10].
En effet, l’approche laparoscopique diminue le temps de récupération fonctionnelle (4 versus 6 jours ; p < 0,001), diminue le taux de gastroparésie prolongée (6 versus 20 % ; p = 0,04) et est associée à une meilleure qualité de vie.
Contrôle des complications postopératoires et accès au traitement adjuvant
Malgré l’amélioration des taux de mortalité après pancréatectomie au cours de la dernière décennie, les taux de morbidité postopératoire restent élevés [15].
Les complications postopératoires peuvent avoir un effet délétère sur la qualité de vie, limitent l’accès au
traitement adjuvant et, par conséquent, les résultats oncologiques (survie). Dans ce sens, la réduction de la morbidité doit être une priorité.
Réduction des complications postopératoires
Plusieurs échelles de risque chirurgical ont été proposées pour sélectionner au mieux les candi- dats à l’intervention et dépister les patients à risque élevé de complications [16]. La chirurgie d’emblée doit être évitée pour les patients à haut risque de complications, c’est-à-dire ceux dont l’état général est altéré, qui présentent de graves comorbidités ou qui sont d’un âge avancé. La notion de pré habi- litation prend tout son sens pour ce sous-groupe de patients [17].
De plus, de nombreux auteurs et sociétés savantes, ainsi que les instances sanitaires, soulignent que la centralisation de la chirurgie du pancréas permet- trait d’améliorer les résultats et de limiter le taux de morbimortalité postopératoire. Des évaluations sont nécessaires pour en clarifier l’impact et la faisabilité en France.
Évaluation de l’état nutritionnel
Avant la résection chirurgicale, il est essentiel d’atteindre un état nutritionnel adéquat. Des suppléments nutritionnels, ou même une nutri- tion parentérale, doivent être envisagés pendant au moins 1 à 2 semaines avant l’opération, en cas de dénutrition. Il a été démontré que la perte de poids, un faible indice de masse corporelle et la perte de masse musculaire sont en corrélation avec de mauvais résultats chirurgicaux et oncologiques après chirurgie pancréatique. L’évaluation préopératoire est donc essentielle [18].
Réhabilitation améliorée après chirurgie (protocole RAAC)
Les programmes de RAAC sont une association de mesures pré-, per- et postopératoires visant à améliorer l’évolution postopératoire des patients. La RAAC représente une révolution dans le domaine des soins chirurgicaux. Plusieurs études ont démontré ses multiples avantages (morbidité globale, récupération fonctionnelle plus rapide et réduction de la durée du séjour) [19]. Bien que peu de données soient
Drainage biliaire
Le drainage biliaire préopératoire ne doit pas être systématique, en raison de l’augmentation signifi- cative du risque de complications postopératoires, en particulier infectieuses [20].
Il est recommandé de réserver le drainage biliaire aux patients ayant un ictère associé aux conditions suivantes : hyperbilirubinémie sévère (seuil compris entre 130 et 250 µmol/L), angiocholite, insuffisance rénale et nécessité de différer la chirurgie (bilan d’opérabilité, renutrition, chimiothérapie néoad- juvante) [10].
Hors contexte d’urgence, le drainage biliaire ne doit être envisagé qu’après la réalisation d’un scanner de qualité (artefacts) et après discussion médico- chirurgicale.
Progrès dans le traitement adjuvant
Environ 80 % des patients traités par une résec- tion à visée curative pour un adénocarcinome du pancréas localisé développent des métastases (70 %) et/ou une récidive locale (30 %) [21]. Le traitement adjuvant est indiqué chez tous les patients après une résection d’un adénocarcinome du pancréas, quel que soit le stade pTNM, et doit être commencé dans les 3 mois suivant l’opéra- tion [22]. Une chimiothérapie par gemcitabine était le traitement de référence jusqu’en 2017 [23]. En 2017, l’essai ESPAC-4 a rapporté la supériorité de la combinaison gemcitabine + capécitabine sur la gemcitabine seule [24]. En 2018, l’étude de phase III PRODIGE 24 a montré que, par rapport à la gemcita- bine, l’association FOLFIRINOX modifié (fluorouracil, acide folinique, irinotécan et oxaliplatine) améliore la survie sans récidive médiane (21,6 versus 12,8 mois, rapport de risque stratifié (HR) : 0,58 ; p < 0,0001) et la SG (54,4 versus 35,0 mois ; HR stratifié : 0,64 ; p = 0,003) chez les patients sélectionnés (ECOG PS : 0-1 ; CA 19-9 < 200 UI/mL) [25].
L’association gemcitabine + nab-paclitaxel a été évaluée dans l’essai APACT en situation adjuvante, et, bien que les premiers résultats rapportés à l’ASCO® 2019 par M.A. Tempero soient intéres- sants (SG de 40,5 mois pour le bras gemcitabine +
consensuel (les études sont contradictoires, mais anciennes, et reposent sur des protocoles de radio- thérapie non optimaux ou non contrôlés) [26, 27].
Même en cas de résection R1, aucun bénéfice en survie n’a été démontré de manière prospective par rapport à la chimiothérapie adjuvante. Un essai randomisé dans cette indication est en cours aux États-Unis (RTOG-0848 ; NCT01013649).
Place du traitement néoadjuvant
Près de la moitié des patients qui subissent une pancréatectomie à visée curative pour adéno- carcinome du pancréas ne peut accéder au trai- tement adjuvant en raison de complications postopératoires ou d’une récidive précoce.
Les avantages théoriques du traitement néoadjuvant sont de “tester l’histoire de la maladie” pour identi- fier les patients qui ont une tumeur agressive avec une évolution métastatique précoce (environ 30 %), traiter précocement une maladie micrométastatique potentielle, induire une réponse tumorale, tester la chimiosensibilité de la tumeur, ainsi que la tolérance du patient à ce traitement, pour aider à guider la sélection des patients pour la chirurgie.
De nombreuses études rétrospectives ou pro spectives de phase II semblent en faveur de cette stratégie, mais peu d’études prospectives randomisées étaient jusqu’à récemment disponibles pour confirmer ces résultats. Deux essais randomisés récents (PREO- PANC-1 ; Preop-02/JSAP-05 (UMIN000009634)) démontrent la supériorité de l’approche néoadju- vante [28]. En effet, dans l’étude Preop-02/JSAP-05 (gemcitabine + S1 néoadjuvant versus gemcitabine + S1 adjuvant), la SG médiane globale des patients inclus dans le bras chimiothérapie néoadjuvante était significativement plus longue (environ 10 mois).
Dans l’étude de phase II multicentrique française PANACHE01-PRODIGE48 [29], qui est en cours, la faisabilité et l’efficacité du FOLFIRINOX néoadjuvant devraient être démontrées. Un autre candidat à la stratégie néoadjuvante pourrait être l’association gemcitabine + nab-paclitaxel [30].
D’autres études randomisées comparant un trai- tement néoadjuvant à la chirurgie première sont justifiées. Ces études sont difficiles à concevoir et à mener. Une preuve pathologique préthérapeutique
Prise en charge de l’adénocarcinome du pancréas résécable
Le bilan préthérapeutique d’un adénocarcinome du pancréas résécable est standardisé et doit respecter les recommandations :
– TDM thoracoabdominopelvienne avec coupes fines et injection intraveineuse de produit de contraste (temps artériel précoce, “pancréatique”). Délai < 4 semaines avant la pose de la prothèse biliaire ;
– IRM hépatique avec séquence de diffusion ; – dosage sérique du taux de CA 19-9.
Les recommandations actuelles pour le traitement sont l’utilisation d’une chimiothérapie adjuvante par FOLFI- RINOX pour les patients en bon état général, avec comme alternatives l’association gemcitabine + capécitabine ou une monothérapie par gemcitabine ou fluoropyrimidine pour les patients plus fragiles. La place de la chimio- thérapie néoadjuvante n’est pas encore clairement démontrée, malgré les résultats récents encourageants.
Encadré. Points à retenir : bilan préthérapeutique et traitement.
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2. Neoptolemos JP et al.
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Références bibliographiques
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Du nouveau dans le traitement du cancer du pancréas
est obligatoire, et une endoprothèse biliaire est souvent nécessaire avant le traitement néoadjuvant.
Le calcul du nombre de patients doit tenir compte des risques de complications liés au drainage ou à
la chimio(radio)thérapie, de la progression précoce de la maladie, du risque de métastases ou de non- résécabilité de la tumeur pendant l’exploration chirurgicale. Pour ces raisons, les résultats de survie des essais néoadjuvants ne peuvent être comparés aux résultats des essais adjuvants qui incluent des populations sélectionnées avec une récupération postopératoire adéquate.
Conclusion
L’amélioration de la prise en charge oncologique et chirurgicale de l’adénocarcinome du pancréas ne peut se faire que par la standardisation des pratiques (bilan préthérapeutique et sélection des patients, prise en charge chirurgicale, analyse anatomopatho- logique) et l’amélioration des protocoles de chimio- thérapie périopératoire, dans l’attente de progrès concernant la biologie tumorale et de marqueurs pronostiques fiables qui permettront une prise en
charge personnalisée. ■
L. Schwarz déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec l’article.
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Rédigé par Denise Silber
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Références bibliographiques (suite p. 626)
