Étude de systèmes moléculaires programmés

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THÈSE

Pour l'obtention du grade de

DOCTEUR DE L'UNIVERSITÉ DE POITIERS UFR des sciences fondamentales et appliquées

Institut de chimie des milieux et matériaux de Poitiers - IC2MP (Diplôme National - Arrêté du 7 août 2006)

École doctorale : Sciences pour l'environnement - Gay Lussac (La Rochelle) Secteur de recherche : Chimie organique, minérale, industrielle

Présentée par :

Romain Barat

Étude de systèmes moléculaires programmés

Directeur(s) de Thèse : Sébastien Papot, Isabelle Opalinski

Soutenue le 26 novembre 2014 devant le jury

Jury :

Président Gwénaël Rapenne Professeur des Universités, Université Paul Sabatier de Toulouse Rapporteur Gwénaël Rapenne Professeur des Universités, Université Paul Sabatier de Toulouse Rapporteur Valérie Heitz Professeur des Universités, Université de Strasbourg

Membre Sébastien Papot Professeur des Universités, Université de Poitiers Membre Isabelle Opalinski Chargé de recherche CNRS, Université de Poitiers Membre Vincent Aucagne Chargé de recherche CNRS, Université de Orléans

Pour citer cette thèse :

Romain Barat. Étude de systèmes moléculaires programmés [En ligne]. Thèse Chimie organique, minérale, industrielle. Poitiers : Université de Poitiers, 2014. Disponible sur Internet <http://theses.univ-poitiers.fr>

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THESE

Pour l’obtention du grade de

DOCTEUR DE L’UNIVERSITE DE POITIERS (Faculté des Sciences Fondamentales et Appliquées)

(Diplôme National – Arrêté du 7 août 2006)

Ecole Doctorale : Sciences Pour l’Environnement – Gay-Lussac Secteur de Recherche : Chimie Organique, Minérale et Industrielle

Présentée par :

Romain BARAT

∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞

ETUDE DE SYSTEMES MOLECULAIRES

PROGRAMMES

∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞ Directeurs de Thèse :

Pr. Sébastien PAPOT, Professeur, Université de Poitiers

Dr. Isabelle OPALINSKI, Chargée de Recherche CNRS, Université de Poitiers ∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞

Soutenue le 26 novembre 2014 devant la Commission d’Examen ∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞∞

JURY

Pr. V. HEITZ Professeur, Université de Strasbourg Rapporteur Pr. G. RAPENNE Professeur, Université Paul Sabatier, Toulouse Rapporteur Dr. V. AUCAGNE Chargé de Recherche CNRS, CBM, Orléans Examinateur

Pr. S. PAPOT Professeur, Université de Poitiers Examinateur

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La science consiste seulement à dire ce qui est le plus probable, ou le moins probable, et non à prouver sans cesse ce qui est possible et impossible.

Richard Feyman, La nature de la physique, 1965, p197.

La phrase la plus excitante à entendre en science, celle qui annonce de nouvelles découvertes, n’est pas « Euréka », mais plutôt «Tiens, c’est marrant ! »

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La réalisation de ce manuscrit n’aurait sans doute pu se faire sans la participation/le soutien/l’aide de nombreuses personnes.

Je remercie donc en premier lieu Sabine Petit, directrice de l’Institut de Chimie des Milieux et Matériaux de Poitiers, de m’avoir accueilli dans cet ensemble de laboratoires de chimie qu’est l’IC2MP. Merci également à Yves Blériot, responsable de l’équipe de Synthèse Organique dans laquelle j’ai travaillé durant ces trois années.

Vient maintenant le moment de remercier les véritables metteurs en scènes de mes travaux : Sébastien Papot, professeur à l’université de Poitiers, dont les traits d’humour douteux et/ou très mauvais m’ont malgré tout bien fait rire (sauf la veille de la soutenance…), et Isabelle Opalinski, chargée de recherche CNRS à l’IC2MP, qui a su me faire profiter de son expérience au laboratoire. Tous deux ont su diriger mes recherches et orienter mes projets, même lorsque ces derniers devenaient fortement décourageants. Les discours scientifico-philosophiques de Sébastien ont toujours été une grande source de motivation. Merci à eux deux. Sincèrement.

Merci à mes rapporteurs, Valérie Heitz, professeur à l’université de Strasbourg et Gwénaël Rapenne, professeur à l’université Paul Sabatier de Toulouse. Je leur suis reconnaissant d’avoir accepté les tâches de relecture et de correction de ce manuscrit. Je les remercie également pour leurs nombreuses remarques pertinentes, et leurs conseils qui ont été particulièrement appréciés.

Je remercie également Vincent Aucagne, chargé de recherches CNRS à l’institut CBM d’Orléans, d’avoir participé au jury de cette thèse et de l’intérêt qu’il a porté à ces travaux.

J’exprime toute ma reconnaissance aux membres (passés et présents) de l’équipe Systèmes Moléculaires Programmés pour leur aide, leurs conseils, leur soutien, leurs blagues (souvent nulles), etc.… Merci donc à Jérôme, Mickaël, Brigitte, Thibaut, Noël, Alexandre (ou José ?), Zakariae et Kavita.

Je tiens à remercier également Jonathan et Elodie, et plus particulièrement Jonathan qui a été jusqu’à donner son sang pour ce projet…

De manière générale, je remercie l’ensemble des membres de l’équipe de synthèse organique, qui m’ont également fourni une aide, ou simplement un bon moment de détente au cours des pauses café du vendredi matin. Je pense notamment aux deux Jérômes, Fred, Bruno, Martine, Joëlle, Patrick, Lilian, Guillaume, Alex, Be, Fatima, Amélie, Nathalie, Virginie, Hanitra, Anne-Juliette… Merci également à Pauline, pour le suivi LC-MS notamment, et à l’équipe du Dr Géraldine Masson pour

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nous avoir procuré le dinaphtyl phosphate chiral nécessaire à nos expériences de contrôle du mouvement.

J’ai une profonde gratitude pour chacune des cinq personnes qui ont partagé mes repas quotidiennement pendant trois ans, qui les ont animés, marquant une pause nécessaire et salvatrice au milieu des longues journées de travail, et qui ont supporté mes râles fréquents… Merci à Nelly, Mélissandre, Soizic, Micka et Florent, ainsi qu’à Caro qui nous a rejoints plus d’une fois. Merci à vous également pour nos parties de Fantasy Craft. Plus spécifiquement, merci à Soizic pour ses innombrables frasques dont l’évocation des souvenirs déclenche presque systématiquement des crises de rire. Merci à Micka pour nos affrontements réguliers sur le champ de bataille.

Merci à mes amis proches mais géographiquement éloignés, Timothée, Alexis et Pierre, que j’ai eu plaisir à recevoir ou à aller voir (oui, même à Montargis). Vous n’avez pas grand-chose à voir avec ce manuscrit mais votre amitié m’est précieuse.

Merci à ma famille, mes deux frères Stéphane et Quentin, et mes parents. C’est sans conteste grâce à eux si j’en suis là aujourd’hui. Mention spéciale pour ma mère qui a relu l’ensemble de ce manuscrit ! En vrac, merci au pox, au tire-fesse de la mort, à Bear Grylls, à Soignon, à Freya, à Lordsha, à Jay Ladhal, à Arkhail, à Grimbor, à Neriel, à Gogo Gadgeto****, à Anthony et Camille, à Ludo et à Maïté, à Thibaut (Leguet) que j’ai croisé quelques fois à la « plate-forme eau », et à Richard Monvoisin qui m’a initié à la zététique.

Certains romanciers indiquent aux lecteurs l’ambiance musicale dans laquelle ils ont écrit. Je m’en inspire en remerciant les groupes de musique qui m’ont tenu compagnie lors des étapes de purification un peu longues : Rhapsody of Fire, Misanthrope, Rammstein, Police, Dire Straits, Iron Maiden, Led Zeppelin, Pink Floyd, ZZ Top,…

Merci au grand JBX.

La dernière personne que je remercierai ne sera pas la moindre. Merci Nelly, mon cœur, pour ton aide, ton soutien, ta présence, ton amour,…

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Table des matières

1

TABLE DES MATIERES

Table des matières………...1

Abréviations………...4

Introduction générale ... 7

1. Les molécules entrelacées ... 9

1.1. Nœuds moléculaires ... 9

1.2. Rotaxanes ... 12

2. Stratégies de synthèse des rotaxanes ... 16

2.1. Méthode statistique ... 16

2.2. Synthèse dirigée par formation d’une liaison covalente ... 17

2.3. Synthèse dirigée par effet « template » ... 19

2.3.1. Méthode de fermeture de l’axe (« Threading ») ... 19

2.3.2. Méthode de fermeture de la molécule macrocyclique (« Clipping ») ... 21

2.3.3. Méthode de glissement/enfilement (« Slippage ») ... 22

2.3.4. Méthode de reconnaissance active par un métal (« Active metal template ») 23 3. Fonctionnalités des rotaxanes ... 26

3.1. Contrôle du mouvement à l’échelle moléculaire ... 26

3.1.1. Navettes ... 26

3.1.2. Interrupteurs on/off ... 28

3.1.3. Muscles moléculaires ... 29

3.2. Fonctionnement itératif ... 31

3.3. Rotaxanes capteurs (« sensors ») ... 35

3.4. Contrôle de l’accès aux molécules ... 39

4. Présentation du sujet de thèse ... 42

Chapitre I : Conception d’un rotaxane auto-immolable pour la libération contrôlée d’agents anticancéreux via l’action de deux hydrolases ... 43

1. Introduction ... 45

1.1. Rotaxanes pour le transport et la libération d’agents anticancéreux ... 45

1.2. Présentation du projet ... 49

2. Preuve du concept ... 52

2.1. Premier modèle : rotaxane auto-immolable par voie chimique ... 52

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2.1.2. Libération du fil ... 62

2.2. Deuxième modèle : introduction des gâchettes enzymatiques... 62

2.2.1. Stratégie de synthèse ... 63

2.2.2. Tests enzymatiques ... 70

3. Synthèse et propriétés biologiques du rotaxane enzymo-sensible 57 ... 74

3.1. Voie de synthèse ... 74

3.1.1. Préparation du précurseur comportant l’agent anticancéreux ... 74

3.1.2. Synthèse du précurseur hydrophile ... 75

3.1.3. Etape de formation du rotaxane ... 78

3.2. Tests enzymatiques ... 80

3.2.1. Test d’hydrolyse du fil 60 et stabilité du rotaxol dans le plasma de rat ... 80

3.2.2. Désenfilement du rotaxol ... 82

3.3. Evaluations biologiques ... 83

4. Conclusion ... 86

Chapitre II : Chiralité mécanique et contrôle du mouvement à l’échelle moléculaire .... 89

1.1. Contrôle du mouvement des systèmes covalents ... 92

1.2. Contrôle du mouvement dans les édifices supramoléculaires ... 94

1.3. Contrôle du mouvement au sein des molécules entrelacées ... 96

1.4. Présentation du sujet ... 97

1.5. Rappel bibliographique sur les rotaxanes présentant une chiralité mécanique planaire dans la littérature ... 99

2. Etude préliminaire sur les diastéréoisomères mécaniques de rotaxanes fluorés ... 102

2.1. Voie de synthèse du macrocycle chiral ... 103

2.2. Elaboration du premier modèle de rotaxane fluoré ... 105

2.3. Etude de deux autres modèles de rotaxanes chiraux ... 108

2.3.1. Voie de synthèse des précurseurs 150 et 151 ... 108

2.3.2. Etapes de formation des rotaxanes et évaluation de la diastéréosélectivité par RMN 19F ... 109

3. Synthèse des rotaxanes 134 à 136 et étude du mouvement à l’échelle moléculaire .. 112

3.1. Synthèse des rotaxanes 134, 135 et 136 ... 114

3.2. Etude du mouvement à l’échelle moléculaire ... 116

3.3. Expériences de contrôle chiral du mouvement ... 119

(14)

3 Chapitre III : Développement d’un système de tri moléculaire capable de mimer le

fonctionnement d’une enzyme ... 125

1.1. Généralités sur les enzymes et leur fonctionnement ... 127

1.1.1. Conception de récepteurs à barbiturates fonctionnels ... 127

1.1.2. Utilisation de cyclodextrines pour la réalisation d’enzymes artificielles ... 129

1.1.3. Composés auto-répliquants ... 130

1.2. Présentation du sujet ... 132

2. Etude préliminaire de reconnaissance moléculaire sur des rotaxanes ... 134

3. Elaboration du système de tri catalytique ... 137

3.1. Discrimination des fonctions alcynes ... 137

3.2. Discrimination des fonctions azotures ... 138

4. Conclusion ... 142

Conclusion générale ... 143

Partie expérimentale ... 149

Bibliographie ... 229

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ABREVIATIONS

ACN : Acétonitrile

AcOEt : Acétate d’éthyle

ADEPT : Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy

ADP : Adénosine diphosphate

Alloc : Carbonate d’allyle

ARN : Acide ribonucléique

aro. : aromatique (partie expérimentale)

ATP : Adénosine triphosphate

CCM : Chromatographie sur Couche Mince

CuAAC : Cycloaddition Alcyne-Azoture catalysée par le Cuivre

DCC : Dicyclohexylcarbodiimide

DCM : Dichlorométhane

DIBALH : Diisobutylaluminium hydrate

DMAP : 4-Diméthylaminopyridine

DMF : Diméthylformamide

DMSO : Diméthylsulfoxyde.

ECA : Enzyme de Conversion de l’Angiotensine

E. Coli : Escherichia Coli

e.d. : excès diastéréoisomérique

EDC : 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide

EDTA : Acide éthylène diamine tétra-acétique

e.e. : excès énantiomérique

ELSD : Evaporating Light Scattering Detector

EP : Ether de pétrole

éq. : équivalent

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5

Et2O : Ether diéthylique

Et3N : Triéthylamine

EtCl2 : Dichloroéthane

et al. : et alii (littéralement, « et les autres »)

Gal : Galactose

h : heure

HOBt : Hydroxybenzotriazole

HPLC : Chromatographie Liquide Haute Performance.

IC50 : Concentration à 50% d’inhibition de la prolifération cellulaire i.e. : id est (littéralement, « c'est-à-dire »)

IUPAC : International Union of Pure and Applied Chemistry

j : jour

LC-HRMS : Chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse à haute résolution

M : masse molaire

Me : méthyl

MeOH : Méthanol

MET : Microscopie à Effet Tunnel

min : minute

OGFr : Opioid Growth Factor receptor

PEG : Polyéthylène glycol

Pf : Point de fusion

Ph : phényl

pH : potentiel Hydrogène

PLE : Pig Liver Esterase

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PNP : para-nitrophényl

ppm : partie par million

quat. : quaternaire (partie expérimentale)

RAIA : Rotaxane auto-immolable allyl

Rf : Rapport frontal

RMN : Résonance Magnétique Nucléaire

SEAr : Substitution électrophile aromatique

SMHR : Spectrométrie de Masse à Haute Résolution

TA : Température Ambiante

TBAI : Iodure de tétrabutylammonium

tBu : tertiobutyl

THF : Tétrahydrofurane

THPTA : Tris-(hydroxypropyltriazolylmethyl)amine

Tr : Temps de rétention

TEG : Triéthylène glycol

Ts : tosyle

(18)

(19)

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Introduction générale

9 Il semble nécessaire de définir au préalable ce que nous entendons par système moléculaire.

Voici la définition que nous pourrions lui donner : il s’agit d’une combinaison d’unités moléculaires qui se coordonnent pour permettre l’émergence d’une propriété, ou d’un comportement complexe. En choisissant avec soin les éléments constitutifs de ce système, il est possible d’inscrire un programme guidant son fonctionnement. Afin de réaliser une telle « programmation moléculaire », nous avons choisi d’étudier des structures entrelacées : la liaison mécanique existant dans ce type de molécule permet en effet d’augmenter la probabilité de rencontre des différentes unités, et de diminuer ainsi l’entropie du système.

1. Les molécules entrelacées

Les molécules entrelacées sont une famille de molécules composées d’un ou plusieurs éléments mécaniquement liés entre eux. Ils se distinguent des édifices supramoléculaires dans le sens où il est nécessaire de rompre une liaison covalente pour permettre le désassemblage des différents constituants du système.

Il existe deux grandes catégories de molécules entrelacées.

1.1. Nœuds moléculaires

Cette catégorie regroupe un large panel de structures entrelacées différentes, mais elles possèdent toutes un point commun. Elles sont constituées d’une ou plusieurs molécules macrocycliques entrelacées, et possèdent toutes au moins un point de croisement lorsqu’elles sont représentées sur un plan.

Les différents types de nœuds moléculaires peuvent être retrouvés dans une table dressée par Peter Guthrie Tait (Figure 1), qui était supposée représenter les éléments chimiques, définis comme étant des nœuds d’éther par Lord Kelvin (William Thomson).1,2

Bien que la théorie de Lord Kelvin se soit avérée fausse, les travaux de Tait sur les nœuds ne furent pas perdus pour tout le monde car les mathématiciens ont porté beaucoup d’intérêt à la théorie des nœuds. Elle fait désormais partie de la branche topologique des mathématiques, et c’est la nomenclature d’Alexander-Briggs3 _{qui est utilisée pour différencier les nœuds.}

Comme on peut le constater sur la Figure 1, chaque type de nœud est noté de la façon

1

C. C. Adams, The knot book, W. H. Freeman, New York, 1994. 2

O. Lukin, F. Vögtle, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1456-1477. 3

(21)

suivante : , où x représente le nombre de croisements, y le nombre de composants et z la place du nœud parmi les autres structures possédant le même nombre de croisements et de composants.

Figure 1 - Table des nœuds.

Notons que lorsque y = 1, il n’est pas toujours noté dans la description du nœud, et que par souci de clarté, chaque composant possède une couleur différente sur la Figure 1.

Les nœuds présentés ici sont dit primaires, et il existe d’autres formes de nœuds plus complexes, formés par exemple à partir de plusieurs nœuds primaires entrelacés, ou bien à partir d’une structure de type rotaxane liée à des nœuds primaires.

Par analogie avec les appellations Rotaxane et Caténane (qui correspond au nœud moléculaire ), Vögtle propose dans sa revue2 de nommer les nœuds moléculaire Knotanes, mais cette appellation doit encore être approuvée par IUPAC.

(22)

11 de trèfle (31), comme l’illustre le premier nœud moléculaire synthétisé 1, décrit par

Dietrich-Buchecker et Sauvage en 1989 (Figure 2).4

1

≡

Figure 2 - Nœud de trèfle préparé par Dietrich-Buchecker et Sauvage4

et sa représentation schématique.

Cette première réussite met fin à une série de tentatives infrucrueuses,5 et ouvre la voie à la synthèse de nouveaux nœuds de trèfles.2,6

Le nœud moléculaire primaire le plus représenté dans la littérature est sans conteste le caténane ( ), et pour cause, il est le plus simple à synthétiser. Le caténane 2, préparé par Wasserman7 représente la première molécule entrelacée synthétisée avec succès (Figure 3).

C₃₄H₆₃D₅ (CH2)32 O C C OH H 2

≡

Figure 3 - Caténane synthétisé par Wasserman et sa représentation schématique.7

Souvent, la nomenclature d’Alexander-Briggs n’est pas utilisée pour les caténanes. Dans ce cas, le nombre de composants macrocycliques contenus dans la structure est indiqué entre crochets, devant le mot caténane. Par exemple, la Figure 3 représente un [2]caténane.

On peut également trouver des exemples de nœuds moléculaires primaires plus complexes tels que le nœud à cinq croisements 3 (pentafoil knot, également appelé étoile de David : 51),

4

C. O. Dietrich-Buchecker, J.-P. Sauvage, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 189-192. 5

D. M. Walba, Tetrahedron 1985, 41, 3161-3212. 6

(a) P. E. Barran, H. L. Cole, S. M. Goldup, D. A. Leigh, P. R. McGonigal, M. D. Symes, J. Wu, M. Zengerle, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 12280-12284 ; (b) H. Adams, E. Ashworth, G. A. Breault, J. Guo, C. A. Hunters, P. C. Mayers, Nature 2001, 411, 763.

7

(23)

préparé par Leigh (Figure 4),8 ou encore les anneaux de Borromée ( ) de Stoddart (Figure 5).9

3

≡

Figure 4 - Etoile de David synthétisée par D. Leigh et sa représentation schématique.8

Figure 5 - A) Différentes représentations des anneaux de Boromée ; B) Anneaux de Boromée décrits par J.F. Stoddart. Les trois macrocycles constituant les anneaux sont identiques.9

1.2. Rotaxanes

La nomenclature IUPAC définit les rotaxanes de la façon suivante :

« Rotaxane (générique) : Arrangement moléculaire comprenant au moins une molécule dotée d’une section linéaire traversant au moins une partie macrocyclique d’une autre, ou de la

8

4

(24)

13 même molécule, et possédant des groupements terminaux suffisamment volumineux pour

empêcher son désenfilement. »10

Notons que la définition diffère légèrement de celle donnée par le Compendium of Chemical Terminology de l’IUPAC, qui stipule que la molécule de forme linéaire doit être différente de celle macrocyclique, et que les deux entités doivent être maintenues en position sans intervention d’une liaison covalente.11

La première définition, plus générale et plus récente, permet de mieux décrire la grande variété de rotaxanes existants, en incluant notamment les « lassos moléculaires » ou [1]rotaxane.

Les synthèses de [1]rotaxane sont relativement peu représentées dans la littérature, mais on peut trouver par exemple l’interrupteur 5, décrit par Coutrot et son équipe,12

basé sur un « lasso » (Figure 6).

5

≡

Figure 6 - [1]rotaxane préparé par F. Coutrot et sa représentation schématique.12

A l’instar des caténanes, les rotaxanes sont souvent nommés en utilisant un préfixe indiquant entre crochets le nombre d’éléments constituant la molécule.

Cette nomenclature a l’avantage d’être assez simple, mais ses limites sont rapidement atteintes car les informations données par le nom sont très vite insuffisantes. En effet, il existe déjà plusieurs types de [3]rotaxanes différents (Figure 7).

10

IUPAC, Pure Appl. Chem. 2008, 80, 2041-2068. 11

IUPAC, Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (“The Gold Book”). Compiled by A. D. McNaught and A. Wilkinson. Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). XML on-line corrected version:

http://goldbook.iupac.org (2006-) created by M. Nic, J. Jirat, B. Kosata ; updates compiled by A. D. Jenkins. 12

(25)

Introduction générale A) 6

≡

B) 7

≡

C)

Figure 7 - Plusieurs types de [3]rotaxanes. A) [3]rotaxane comportant 2 fils et une molécule macrocyclique décrit par D.Leigh13, B) [3]rotaxane comportant un fil et 2 molécules macrocycliques préparé par T. Takata14, C-1) [3]rotaxane

« Y », C-2) [3]rotaxane « H », C-3) [3]rotaxane « X », C-4,5) 2 isomères d’un même type de [3]rotaxane, C-6) [3]rotaxane « guirlande », ou « daisy chain ».

(26)

15 La nomenclature recommandée par IUPAC permet de régler ce problème, mais alourdit

fortement le nom des molécules. En effet, voici le nom générique des rotaxanes :

(préfixe)-[v]{[w][nom des composants linéaires]-rotaxa-[x][nom des composants macrocycliques]}

Le préfixe permet de spécifier l’isomère concerné s’il y a lieu, en indiquant la position et l’orientation des composants. Le connecteur rotaxa indique le caractère entrelacé de la molécule. Les lettres v, w et x correspondent respectivement au nombre d’éléments (tous types confondus), au nombre de composants linéaires, et au nombre de composants macrocycliques du rotaxane.

Les noms des composants linéaires et macrocycliques des rotaxanes étant souvent longs et complexes, l’utilisation d’acronymes ou de noms simplifiés est tout à fait acceptable. Dans la suite de ce manuscrit, nous attribuerons donc un nom simplifié aux rotaxanes présentés. Notons également que IUPAC désapprouve le terme de « macrocycle » pour la nomenclature des rotaxanes, car sa définition est « une macromolécule cyclique, ou une portion macromoléculaire cyclique d’une macromolécule ». Toutefois, afin d’alléger le texte, l’élément macrocyclique sera parfois nommé « macrocycle » dans ce manuscrit.

Au sein de la famille des molécules entrelacées, les rotaxanes sont les plus représentés dans la littérature. Leurs stratégies de synthèse sont plus développées que pour les nœuds moléculaires, et permettent de les obtenir avec de bons, voir d’excellents rendements, ce qui peut expliquer l’intérêt accru que suscite ce type de composé.

Notons que les travaux décrits dans ce manuscrit portent exclusivement sur les rotaxanes, et que seules les stratégies de synthèse de ces composés seront développées ici. En ce qui concerne la synthèse des nœuds moléculaires, plusieurs références peuvent être consultées.2,15

15

(a) G. Schill, Catenanes, Rotaxanes and Knots, Academic Press, New York, 1971 ; (b) J.-P. Sauvage, C. Dietrich-Buchecker, Molecular Catenanes, Rotaxanes and Knots, A Journey Through the World of Molecular Topology, (édité par J.-P. Sauvage, C. Dietrich-Buchecker), Wiley-VCH, Weinheim, 1999 ; (c) D. B. Amabilino, J. F. Stoddart, Chem. Rev. 1995, 95, 2725-2828 ; (d) G. A. Breault, C. A. Hunter, P. C. Mayers, Tetrahedron

(27)

2. Stratégies de synthèse des rotaxanes

2.1. Méthode statistique

En 1961, Frish et Wasserman16 publient un article sur l’existence de différents types de molécules entrelacées, qui ne semblent avoir été mentionnées qu’oralement jusque là. C’est au Professeur R. Willstätter que les auteurs attribuent la première discussion sur les « anneaux entrelacés », lors d’un séminaire à Zurich, en 1912.

Dans ce document, ils présentent les caténanes, les nœuds, les bandes de Möbius et terminent en évoquant les rotaxanes, sans toutefois les nommer ainsi. Les auteurs suggèrent quelques idées pour permettre la préparation de tels composés, mais il faut attendre le mois d’octobre 1967 pour voir apparaître la première synthèse de rotaxane, réalisée par Harrison et Harrison17 en utilisant la méthode statistique (Figure 8).

O O O O O résine HO OH + TrCl Pyridine DMF, toluène O O O O O résine + O O O O NaHCO3 MeOH reflux HO O O O

Figure 8 – Stratégie de synthèse du premier rotaxane, décrite par Harrison.17

Les auteurs ont eu l’ingéniosité de lier la molécule macrocyclique à une résine, ce qui leur a permis d’obtenir une colonne résine-unité macrocyclique 8 aisément réutilisable. En effet, seule une petite fraction de molécule entrelacée 12 est obtenue à chaque traitement, si bien

9 10 8 12 11

(28)

17 qu’après 70 utilisations de la colonne, le rendement n’atteint que 6%. Ce résultat montre les

limites de la méthode statistique pour la synthèse de molécules entrelacées.

Dans cet article, le terme « hooplane » est proposé pour ce type de structure, mais ne sera pas retenu par la suite.

2.2. Synthèse dirigée par formation d’une liaison covalente

Au vu des faibles rendements obtenus en utilisant la méthode statistique, d’autres voies de synthèse ont été explorées. En 1964, Schill parvient à préparer un [2]caténane en passant par la formation d’une liaison covalente, qu’il clivera ensuite.18

En se basant sur cette réussite, Schill élabore également une stratégie permettant d’accéder au rotaxane 15 en utilisant une liaison covalente hydrolysable (Figure 9).19 Au cours de cette étude, le terme rotaxane apparaît pour la première fois.

Figure 9 - Schéma de synthèse du composé 15, premier rotaxane préparé via la formation d'une liaison covalente.20

Hélas, le procédé de synthèse proposé est long et fastidieux, et aboutit à un faible rendement global en composé entrelacé. En effet, le schéma ci-dessus détaille bien la stratégie de synthèse mais ne tient pas compte des étapes précédentes, qui permettent d’aboutir au « prérotaxane » 13.

18

G. Schill, A. Luttringhaus, Angew. Chem. Int. Ed. 1964, 3, 546-547. 19

G. Schill, H. Zollenkopf, Liebigs Ann. Chem. 1969, 721, 53-74. 20

Image tirée de : Porphyrin-based [3]- and [4]-Rotaxanes, Towards an Adaptable Molecular Receptor, Cécile Roche, 2012, Thèse en Chimie sous la direction du Pr. J-P. Sauvage et du Pr. M. J. Crosseley, Université de Strasbourg, University of Sydney.

13

14 15

(29)

Ce n’est que plus récemment, en 2002, que cette méthodologie a été améliorée par Hiratani,21

et a permis d’accéder à des rotaxanes avec de bons rendements (jusqu’à 56%). En partant du polyéther cyclique 16, les auteurs obtiennent le crownophane 17 possédant deux fonctions phénols via un réarrangement de Claisen tandem (Figure 10). Les deux phénols obtenus sont alors estérifiés de façon intramoléculaire, puis les esters du composé 18 sont aminolysés avec une amine comportant un groupement suffisamment volumineux pour empêcher le désenfilement du rotaxane 19 formé.

Figure 10 - Synthèse d'un rotaxane dirigée par la formation d'une liaison covalente proposée par K. Hiratani et al. Le cas présenté ici est celui pour lequel le meilleur rendement a été obtenu (56%).21

Entre les premiers travaux de Schill et ceux beaucoup plus récents d’Hiratani, d’autres méthodes de synthèse ont été explorées. Elles se basent sur l’utilisation d’un gabarit (« template ») permettant de pré-organiser les différents constituants du rotaxane, sans passer par la formation d’une liaison covalente.

21 16 17 18 19 20 17

(30)

19 2.3. Synthèse dirigée par effet « template »

Bien que les stratégies permettant de pré-assembler les éléments du système soient très variées (utilisation de structures de coordination,22 d’interactions aromatiques et/ou électroniques,23 de liaisons hydrogène,24 de l’effet hydrophobe25…), elles se heurtent systématiquement au même problème : lier mécaniquement les éléments entre eux. Plusieurs méthodes peuvent alors permettre de surmonter cette difficulté (Figure 11).

Figure 11 - Stratégies développées pour la synthèse de rotaxanes.

2.3.1. Méthode de fermeture de l’axe (« Threading »)

Parfois également appelée « Capping », « End-Capping » ou encore « Stoppering », cette stratégie consiste à ajouter des groupements volumineux (couramment appelés « bouchons »)

22

C. Wu, P. R. Lecavalier, Y. X. Shen, H. W. Gibson, Chem. Mater. 1991, 3, 569-572. 23

(a) P. T. Glink, C. Schiavo, J. F. Stoddart, D. J. Williams, Chem. Commun. 1996, 1483-1490 ; (b) T. Iijima, S. A. Vignon, H.-R. Tseng, T. Jarrosson, J. K. M. Sanders, F. Marchioni, M. Venturi, E. Apostoli, V. Balzani, J. F. Stoddart, Chem. Eur. J., 2004, 10, 6375-6392.

24

(a) A. G. Kolchinski, D. H. Bush, N. W. Alcock, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 1289-1291 ; (b) G. M. Hubner, J. Glaser, C. Seel, F. Vögtle, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999, 38, 383-386.

25

(31)

à la partie linéaire du rotaxane alors que celle-ci est maintenue au sein de la cavité de l’élément macrocyclique par une ou plusieurs interactions supramoléculaires.

La molécule obtenue avant l’incorporation des groupements terminaux à l’axe, et qui est susceptible de se désenfiler, est appelée pseudo-rotaxane lorsqu’elle ne comporte aucun bouchon, et semi-rotaxane lorsque l’un des bouchons est présent (dans ce cas, le terme pseudo-rotaxane reste correct).

Figure 12 - Stratégie de formation de rotaxane proposée par Tucker, McClenaghan et al., en utilisant la méthode de "Threading".26

Très récemment, un [2]rotaxane a été synthétisé en utilisant cette méthode,26 avec un rendement correct de 22%. Dans cet article, les auteurs utilisent la forte complémentarité

21

22

23

(32)

21 existant entre un groupement bis-2,6-diaminopyridine et les deux imides d’un barbiturate, qui

se traduit par la formation de six liaisons hydrogène.

Ils ont ainsi construit leur molécule macrocyclique 21 autour du motif de bis-2,6-diaminopyridine, et ont préparé un précurseur de l’élément linéaire 22 basé sur un barbiturate doté de deux chaînes alkyl terminées par une fonction azoture. La mise en présence de ces deux éléments conduit à l’insertion du barbiturate au sein de la cavité du composant macrocyclique et au déploiement des fonctions azotures de chaque côté de ce dernier (Figure 12).

En utilisant les molécules encombrées 23 possédant un alcyne terminal, les auteurs sont alors capables de bloquer mécaniquement les éléments du système en réalisant une réaction de cycloaddition alcyne-azoture catalysée par le cuivre (CuAAC), et obtiennent ainsi le [2]rotaxane 24.

2.3.2. Méthode de fermeture de la molécule macrocyclique (« Clipping »)

Dans cette méthode, l’axe est déjà délimité par les bouchons, et c’est l’élément macrocyclique encore incomplet qui va se positionner, puis être refermé autour de lui. Afin de favoriser le pré-assemblage de la molécule macrocyclique et du fil, les deux composants comportent généralement un site de reconnaissance.

Un exemple très pertinent de cette méthode est proposé par Leigh dans un article de 2001.27 Il y explique l’utilité des liaisons hydrogène pour favoriser la cyclisation d’un isophtalamide autour de l’axe 25.

Figure 13 - Rotaxane préparé par Leigh selon la méthode de "clipping".27

En utilisant un fil doté de deux sites de reconnaissances générant chacun deux liaisons hydrogène avec les éléments de la molécule macrocyclique, les auteurs parviennent à réaliser

27

F. G. Gatti, D. A. Leigh, S. A. Nepogodiev, A. M. Z. Slawin, S. J. Teat, J. K. Y. Wong, J. Am. Chem. Soc.

2001, 123, 5983-5989.

25

(33)

le couplage entre la paraxylènediamine et le dichlorure d’isophtaloyle autour de l’axe fumaramide 25, avec un impressionnant rendement de 97% en rotaxane 26 (Figure 13).

2.3.3. Méthode de glissement/enfilement (« Slippage »)

La synthèse d’un rotaxane par « slippage » est très délicate car elle repose sur une maîtrise totale de la taille de la cavité de la molécule macrocyclique et de l’encombrement des bouchons. En effet, cette stratégie consiste à réaliser le rotaxane à partir des éléments macrocycliques et linéaires déjà entièrement formés, y compris les bouchons. Le chauffage des composants permet alors au macrocycle d’adopter une conformation favorable à l’insertion du fil. La différence entre le pseudo-rotaxane et le rotaxane est donc ici très ténue, puisqu’elle ne dépend que de la température.

Figure 14 - Synthèse d'un [2]Rotaxane par la méthode de "slippage".28

En 1993, Stoddart publie un article dans lequel il décrit la synthèse d’un [2]rotaxane en utilisant cette méthode.28Pour cela, il utilise les interactions électroniques existant entre l’axe 27 de son rotaxane, comportant un motif bipyridinium pauvre en électrons , et un polyéther macrocyclique 28 riche en électrons pour rendre ces éléments plus affins.

27 28 29 a b c d

(34)

23 Il prépare alors plusieurs versions de son fil en augmentant systématiquement

l’encombrement des bouchons, et les met en présence de son éther-couronne macrocyclique à 60°C dans l’acétonitrile (Figure 14).

Alors qu’aucune formation de rotaxane 29 n’est observée à température ambiante, le « slippage » a bien lieu à 60°C pour les trois premiers axes synthétisés (27a, 27b, 27c). Le quatrième axe (27d) semble trop encombré pour pouvoir passer à l’intérieur de l’unité macrocyclique, et ne permet pas d’obtenir une quantité significative de molécule entrelacée. Une fois formé à 60°C, le rotaxane est stable à température ambiante.

2.3.4. Méthode de reconnaissance active par un métal (« Active metal template »)

Mise au point par D. Leigh en 2006,29 cette méthode est très utilisée depuis lors, car elle permet d’accéder à des structures entrelacées de façon plus efficace, et moins fastidieuse. Dans cette approche, un métal va servir à la fois de gabarit pour le pré-assemblage des différents éléments du système, mais également de catalyseur pour la réaction de formation du rotaxane.

Il existe une version catalytique de la méthode, dans laquelle le métal peut être extrait de la cavité de l’unité macrocyclique pour catalyser la formation d’une autre molécule de rotaxane. Cependant, cette version se traduit souvent par l’obtention d’une plus grande quantité de fil formé à l’extérieur de l’élément macrocyclique.

Outre son efficacité et sa relative simplicité, cette méthode comporte d’autres avantages : L’existence d’une affinité préalable entre les différents éléments constituant le rotaxane n’est pas nécessaire : la molécule macrocyclique doit être capable d’accueillir et de complexer un métal au sein de sa cavité, mais il n’y a guère de prérequis sur les précurseurs de l’axe.

Le métal utilisé peut être décomplexé afin d’obtenir le rotaxane « libre », qui possède alors une plus grande amplitude de mouvement que dans les méthodes se basant sur des interactions aromatiques ou des liaisons hydrogène par exemple.

La stratégie peut s’appliquer à de nombreuses réactions catalysées par un métal de transition.

Le composé 32, premier rotaxane synthétisé en utilisant la méthode d’ « active metal template » présente sur la molécule macrocyclique 30 une pyridine endocyclique capable de

29

(35)

complexer le métal (Figure 15). Il s’agit ici de cuivre(I), qui permet de catalyser une réaction de cycloaddition [3+2] alcyne-azoture (CuAAC), popularisée en tant que réaction « click » par Sharpless et Meldal.30 Les ligands du cuivre doivent être choisis judicieusement, car une trop forte affinité avec le métal les mettrait en compétition avec la pyridine de l’élément macrocyclique. C’est la raison pour laquelle les auteurs ont choisi comme catalyseur [Cu(CH3CN)4](PF6) (hexafluorophosphate de tetrakis(acétonitrile) cuivre (I)).

RO N O O O O Cu(MeCN)4PF6 (0,9 éq.) CH2Cl2, TA N O O O O CuL_n PF₆ -RO N3 RO RO N N N OR N O O O O Cu L L O N N N O N O O O O KCN PF6 -(Rdt : 94%) N O O O O Cu PF₆ -N N N OR L phase de pré-assemblage cycloaddition [3+2]

Figure 15 - Rotaxane préparé par la méthode d'"active metal template".29

D’autres exemples de rotaxanes préparés selon la méthode d’ « active metal template » en utilisant des réactions de couplage différentes sont décrits dans la littérature.31 Ainsi, dans un article de 2006, Saito32 décrit la synthèse des deux rotaxanes 34 et 35, grâce à une réaction de formation de liaison C-S et à une réaction d’homo-couplage d’alcynes de Glaser (Figure 16). Bien que la première de ces réactions aboutisse à un rendement assez faible de 27% en molécule entrelacée, la seconde permet d’accéder au rotaxane avec un rendement honorable de 72%. Le développement sans cesse grandissant des stratégies de synthèse de molécules

30

(a) V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-2599 ; (b) C. W. Tornøe, C. Christensen, M. Meldal, J. Org. Chem. 2002, 67, 3057-3064.

31

30

31 32

(36)

25 entrelacées a conduit à de nouvelles applications, nombreuses et variées, pour ces structures

particulières.

Figure 16 - Rotaxane synthétisé par formation d'une liaison C-S (en haut) et par homocouplage d'alcynes de Glaser (en bas).32 tBuOK, toluène, 110°C, 48h K2CO3, I2, Toluène, 110°C, 48h 3) KCN, CH2Cl2/CH3CN 33 34 35 1) CuI 2) 1) CuI 2)

(37)

3. Fonctionnalités des rotaxanes

Sans faire une liste exhaustive des applications potentielles et des fonctions des molécules entrelacées, Nolte en présente toutefois une bonne partie dans une revue de 2014.33 Dans ce manuscrit, nous aborderons uniquement les fonctionnalités des rotaxanes et ne tiendrons pas compte de celles des caténanes et autres nœuds moléculaires.

3.1. Contrôle du mouvement à l’échelle moléculaire

La majorité des machines moléculaires basées sur des structures entrelacées de type rotaxane fonctionne grâce à la liberté de mouvement dont ces dernières disposent. Toutefois, si certaines machines utilisent le caractère aléatoire du déplacement de l’unité macrocyclique le long de l’axe, d’autres tentent de contrôler la direction ou la répétitivité de ce mouvement. Ainsi, on retrouve dans cette catégorie les navettes (shuttle), les interrupteurs on/off (« switch ») et les muscles moléculaires. Plusieurs exemples sont décrits dans une revue de Yang de 2012.34

3.1.1. Navettes

Les navettes moléculaires basées sur un rotaxane sont construites à partir de l’élément linéaire, qui doit contenir au moins deux stations distinctes pour la molécule macrocyclique. Ces stations sont des zones du fil pour lesquelles le composant macrocyclique a une meilleure affinité, si bien qu’il est localisé préférentiellement aux alentours de ces régions.

Dans les navettes, la molécule macrocyclique se déplace donc de station en station, soit de manière aléatoire, soit de façon contrôlée, à l’aide d’un stimulus adapté.

Il s’agit des premières machines moléculaires basées sur un rotaxane, et de nombreuses autres fonctionnalités se sont développées à partir de cette capacité à contrôler les allées et venues d’une unité macrocyclique. Alors que la première navette, décrite par Stoddart,35

se déplace de station en station sans intervention du manipulateur, les machines préparées plus récemment permettent de contrôler la position de l’élément macrocyclique sur les stations. Ainsi, dix ans plus tard, le groupe de Leigh36 présente un rotaxane dont la molécule

33

S. F. M. Van Dongen, S. Cantekin, J. A. A. W. Elemans, A. E. Rowan, R. J. M. Nolte, Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 99-122.

34

W. L. Yang, Y. J. Li, H. B. Liu, L. F. Chi, Y. L. Li, Small 2012, 8, 504-516. 35

(38)

27 macrocyclique peut passer d’une station à une autre par photoexcitation, avant de revenir à

son état fondamental (i.e., le retour de l’unité macrocyclique à la première station).

Après avoir préparé par clipping, guidé par formation de liaisons hydrogène, le rotaxane 36 dont le fil contient une station succinamide et une station naphthalimide, les auteurs sont capables d’exciter le motif naphtalimide afin d’inverser la station préférentielle de la molécule macrocyclique (Figure 17).

Avant excitation, l’élément macrocyclique, donneur de liaisons hydrogène, est majoritairement localisé sur la station succinamide car c’est un bon accepteur de liaisons hydrogène (Kn < 0,01). Après photoréduction par pulsation laser du naphtalimide, l’équilibre

entre les composés 36-A-∙ et 36-B-∙ change (Kred > 1500) car le composé 36-B-∙ est un

accepteur de liaisons hydrogène puissant. L’unité macrocyclique se déplace alors sur la station succinamide en une microseconde dans l’acétonitrile. Après recombinaison des charges (environ cent microsecondes dans l’acétonitrile), le succinamide redevient le meilleur accepteur de liaisons hydrogène et la molécule macrocyclique retourne à sa position d’origine.

Figure 17 - Fonctionnement de la navette moléculaire de Leigh.36

Les auteurs comparent le fonctionnement de leur navette à celui d’un piston, dans lequel un mouvement puissant pouvant accomplir un travail mécanique est suivi par un mouvement de récupération dans lequel le système revient à son état d’origine.

Au-delà de la notion d’aller/retour inhérente au terme de navette, on peut également y trouver une notion de transport. Les navettes moléculaires pourraient donc être capables de transporter, et même trier, des objets de taille nanoscopique. Une telle machine doit comporter, outre les deux stations déjà évoquées, un système hôte-invité réversible sur la molécule macrocyclique. Le couplage de ces deux systèmes rend ces composés hybrides, entre la fonction « navette » de la machine, et sa fonction « contrôle de l’accès aux

36-A

36-A-∙

36-B

(39)

molécules ». Nous ne développerons donc pas ici cette catégorie, mais il est intéressant de noter que de telles machines moléculaires ont déjà été décrites dans la littérature.37

3.1.2. Interrupteurs on/off

Egalement basé sur le principe de navigation du composant macrocyclique entre plusieurs stations, les interrupteurs incorporent une fonctionnalité supplémentaire, qui est active ou inactive en fonction de la position de l’unité macrocyclique.

A titre d’exemple, on peut citer le rotaxane 37 de l’équipe de Leigh,38

dont la partie linéaire comporte un motif dibenzylamine/ammonium capable de procéder à une catalyse par ion iminium, ainsi que deux stations triazolium (Figure 18). En réalisant une réaction de click CuAAC pour former ce fil au sein de la cavité d’un éther-couronne macrocyclique, les auteurs obtiennent un rotaxane qui peut être protoné ou déprotoné pour changer la position de l’élément macrocyclique. En effet, sous sa forme protonée, le rotaxane 37 comporte une station ammonium autour de laquelle l’éther-couronne se localise préférentiellement. Sous sa forme déprotonée 38 en revanche, les stations triazolium ont plus d’affinités avec la molécule macrocyclique que le groupe dibenzylamine.

Ainsi, les auteurs exercent un contrôle acido-basique sur la position de l’éther-couronne, et le motif dibenzylamine libre sous la forme déprotonée du rotaxane peut réaliser de la catalyse par ion iminium. En effet, l’utilisation du rotaxane comme catalyseur a été étudiée sur une réaction de Mickaël connue comme étant sensible à ce type de catalyse (Figure 19).

En présence du fil seul, la catalyse fonctionne et on obtient le produit 41, que ce soit avec le groupe dibenzylamine ou ammonium. Avec le rotaxane protoné 37, la fonction ammonium protégée par la présence de la molécule macrocyclique empêche la catalyse d’avoir lieu, et aucune réaction n’est observée tandis qu’avec le rotaxane non protoné 38, le groupe dibenzylamine accessible permet à la catalyse de fonctionner normalement.

37

(40)

29

Figure 18 - Contrôle acido-basique de la position de l'unité macrocyclique.38

Ph O HS (CF2)7CF3 Ph S O (CF2)7CF3 5% catalyseur CH2Cl2 0,1M, TA, 5 jours

Figure 19 - Réaction type utilisée pour analyser la catalyse on/off.38

Les auteurs ont donc conçu un interrupteur moléculaire sous la forme d’un rotaxane capable d’exercer une fonction catalytique, qui peut être activée ou désactivée grâce à un stimulus acido-basique.

3.1.3. Muscles moléculaires

Dans un article très récent, Stoddart dresse l’état de l’art des muscles moléculaires basés sur des rotaxanes.39 Ces muscles artificiels sont des mimes des muscles biologiques, dans la mesure où ils sont capables d’adopter une conformation contractée ou relâchée en fonction d’un stimulus adapté.

La structure doit donc disposer de deux états différents, et trois types de rotaxanes répondant à ce critère sont à l’origine de muscles moléculaires : les guirlandes (« daisy chain »), les presses, et les cages (Figure 20).

39

C. J. Bruns, J. F. Stoddart, Acc. Chem. Res. 2014, 47, 2186-2199.

37

38

(41)

Figure 20 - Représentation des différents types de muscles moléculaire dans leur état contracté (à gauche), et relâché (à droite).

Différents phénomènes peuvent alors faire office de stimulus pour déclencher le passage d’un état à un autre. Des muscles moléculaires ont été synthétisés en utilisant un stimulus ionique,40 photochimique,41 électrochimique,42 un stimulus par changement de solvant,43 et un stimulus par changement de pH.44

Figure 21 - Muscle moléculaire développé par les équipes de Stoddart et Ho. (A) Structure moléculaire du muscle, sous sa forme relâchée (haut) et contractée (bas). (B) Pliage des poutres cantilever sous l'action des rotaxanes.45

40

M. C. Jimenez, C. Dietrich-Buchecker, J. P. Sauvage, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3284-3287. 41

R. E. Dawson, S. F. Lincoln, D. J. Easton, Chem. Commun. 2008, 34, 3980-3982. 42

C. J. Burns, J. Li, M. Frasconi, S. T. Schneebeli, J. Iehl, H.-P. Jacquot de Rouville, S. I. Stupp, G. A. Voth, J.

42

(42)

31 Un article intéressant paru en 2004 laisse présager de l’avenir des muscles artificiels.45

Les auteurs décrivent la synthèse d’un [3]rotaxane de type palindrome capable de se contracter et de se relâcher sous l’effet d’un stimulus électronique (Figure 21A).

En dotant les molécules macrocycliques d’une chaîne alkyle terminée par une fonction disulfure, les rotaxanes disposent d’un point d’ancrage pour pouvoir recouvrir un assemblage de « poutres cantilevers » suivant une monocouche auto-assemblée de muscles moléculaires (Figure 21B). Le déclenchement de la contraction des muscles moléculaires, obtenu en introduisant un oxydant, conduit à la pliure des poutres. Les auteurs parviennent à réaliser une courbure qui correspond à un déplacement de 35 nm, là où le passage de l’état contracté à l’état relâché d’une seule molécule de rotaxane équivaut à un déplacement de 2,8 nm seulement.

Ce résultat impressionnant témoigne des grandes capacités qu’offre le fonctionnement des molécules en réseau.

3.2. Fonctionnement itératif

Les rotaxanes capables de fonctionner de façon itérative utilisent la capacité de l’unité macrocyclique à se déplacer le long du fil : celle-ci possède alors une fonction chimique pouvant réagir avec certaines régions du composant linéaire. Ainsi, la molécule macrocyclique parcourt le fil jusqu’à ce qu’elle atteigne un de ces sites réactionnels, et procède alors à la transformation. De tels systèmes sont très complexes, et miment souvent les mécanismes du vivant, de façon très impressionnante.

Le groupe de Nolte décrit un rotaxane de ce type en 2003,46 qui mime un processus enzymatique en réalisant l’époxydation des alcènes du polybutadiène qui constitue son fil. Les porphyrines complexées au manganèse sont capables de catalyser la réaction d’époxydation des alcènes en présence d’un donneur d’oxygène (tel que l’hypochlorite de sodium, NaOCl), et d’un ligand axial activant. La molécule macrocyclique 44 des auteurs se présente donc sous la forme d’un motif de pince porphyrine dotée d’une cavité capable de contenir un substrat (Figure 22).

Ce type de composé a déjà été utilisé pour réaliser une réaction de formation de rotaxane car il est capable de se lier fortement aux dérivés de la 4-4’-bipyridine (viologènes), et il est donc

45

T. J. Huang, B. Brough, C.-M. Ho, Y. Liu, A. H. Flood, P. A. Bonvallet, H.-R. Tseng, J. F. Stoddart, M. Baller, S. Magonov, Appl. Phys. Lett. 2004, 85, 5391-5393.

46

(43)

possible de synthétiser un rotaxane à partir de ces éléments grâce à une stratégie de « Threading ».47

L’unité macrocyclique synthétisée a été utilisée pour catalyser la réaction d’époxydation des alcènes, en présence de NaOCl et d’un ligand de type pyridine. La transformation a bien lieu, et selon l’encombrement du ligand, elle s’effectue sur la face interne ou externe du catalyseur.

Figure 22 - Pince porphyrine utilisée comme molécule macrocyclique.47

Le rotaxane 45 a alors été préparé, à partir de la pince porphyrine et d’un fil polybutadiène doté d’un motif viologène (Figure 23).

Figure 23 - Structure du rotaxane (en haut) et sa représentation schématique (en bas).46

Dans des conditions de grande dilution (concentration en composé inférieure à 10 mM), et en présence d’un ligand encombré de type pyridine, les auteurs défavorisent la catalyse sur la face extérieure de la pince porphyrine, et décrivent un fonctionnement du système similaire à

44

(44)

33 celui des enzymes (l’activité du rotaxane est proche de celle du système oxydant du

cytochrome P450).

Malheureusement, les auteurs n’ont pas pu déterminer si le processus était séquentiel (époxydation des alcènes les uns après les autres, au fur et à mesure que l’unité macrocyclique se déplace le long du fil), à l’instar des catalyseurs naturels tels que les enzymes, ou aléatoire (mouvement du composant macrocyclique par bonds sur l’élément linéaire).

Le fonctionnement d’autres rotaxanes peut être apparenté à celui de machines moléculaires naturelles, comme le montre le mime de ribosome de l’équipe de Leigh.48

Figure 24 - Rotaxane mime de ribosome.48

En effet, le système qu’il présente est capable de réaliser la synthèse séquentielle d’une chaîne peptidique. Pour cela, le rotaxane 46 est composé d’une longue chaîne dotée de plusieurs acides aminés et à l’état initial, le composant macrocyclique est bloqué entre un bouchon triphényl tertiobutyl et le premier de ces acides aminés, qui fait également office de bouchon. La molécule macrocyclique comporte une chaîne d’acides aminés possédant un thiol protégé qu’il suffit de libérer pour démarrer la séquence (Figure 24).

Le thiol déprotégé peut alors attaquer la fonction ester de la première « station-peptide », pour conduire au thio-ester 46-A (Figure 25). Ce dernier peut à son tour subir l’attaque nucléophile de l’amine terminale de la chaîne peptidique figurant sur le macrocycle, régénérant ainsi le thiol, tout en allongeant la chaîne peptidique. Le macrocycle continue de se déplacer, désormais capable d’atteindre la deuxième « station-peptide ». Le même procédé s’opère, allongeant d’une unité peptidique la chaîne du macrocycle. Ce dernier peut alors atteindre la troisième et dernière « station-peptide ». Encore le même enchaînement, qui aboutit au pseudo-rotaxane 46-B (Figure 25). Celui-ci se désenfile, et on récupère d’un côté le fil dénué de ses « stations-peptides », et de l’autre le macrocycle et la chaîne peptidique. Ces deux éléments sont séparables et le fonctionnement de cette machine moléculaire peut conduire à la

48

B. Lewandowski, G. De Bo, J. W. Ward, M. Papmeyer, S. Kuschel, M. J. Aldegunde, P. M. E. Gramlich, D. Heckmann, S. M. Goldup, D. M. D'Souza, A. E. Fernandes, D. A. Leigh, Science 2013, 189-193.

(45)

synthèse de quelques milligrammes de chaîne peptidique avec une seul séquence, confirmée par spectrométrie de masse tandem.

Figure 25 - Principe de fonctionnement du rotaxane synthétiseur de peptide.48

46-A

(46)

35 En outre, l’unité macrocyclique récupérée possède une fonction aldéhyde permettant de

réintroduire la chaîne d’acides aminés comportant un thiol et peut ainsi être réutilisée dans la synthèse d’une autre molécule de rotaxane (Figure 25).

Ces deux exemples permettent d’entrevoir les possibilités offertes par le fonctionnement itératif des rotaxanes qui mime, à une échelle plus humble, certains processus enzymatiques du vivant dans lesquels l’enzyme, liée au substrat, accomplit plusieurs cycles catalytiques avant de s’en séparer.

3.3. Rotaxanes capteurs (« sensors »)

Cette catégorie regroupe les rotaxanes capables de détecter, de capter certains substrats. Leur structure est alors adaptée pour reconnaître de façon très sélective certaines espèces et pour les accueillir au sein de la cavité de la molécule macrocyclique, dans un système hôte-invité élaboré.

Dans un article très récent, Beer décrit des rotaxanes capables de fournir une réponse spécifique à la reconnaissance d’un substrat.49

Après avoir passé en revue les molécules entrelacées permettant la détection des cations,50,21c les auteurs s’intéressent à celle des anions, plus difficile. En effet, les propriétés des anions rendent la reconnaissance par liaison hydrogène efficace dans les solvants aprotiques seulement, avec une affinité et une sélectivité faibles.

Figure 26 - Système hôte-invité utilisé par Beer et Langton.49

En s’inspirant de la nature, dans laquelle des protéines sont capables de reconnaître leurs invités anioniques grâce à une cavité inaccessible au solvant, les auteurs ont développé un

49

M. J. Langton, P. D. Beer, Acc. Chem. Res. 2014, 47, 1935-1949. 50

(a) S. S. Zhu, P. J. Caroll, T. M. Swager, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 8713-8714 ; (b) S. S. Zhu, T. M. Swager, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12568-12577 ; (c) G. Kaiser, T. Jarrosson, S. Otto, Y.-F. Ng, A. D. Bond, J. K. M. Sanders, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1959-1962 ; (d) S.-Y. Hsueh, C.-C. Lai, Y.-H. Liu, S.-M. Peng, S.-H. Chiu, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2013-2017 ; (e) S.-Y. Hsueh, C.-C. Lai, S.-H. Chiu, Chem. Eur. J. 2010, 16, 2997-3000 ; (f) Y. Nagawa, J. Suga, K. Hiratani, E. Koyama, M. Kanesato, Chem. Commun. 2005, 749-751 ; (g) W. Zhou, J. Li, X. He, C. Li, J. Lv, Y. Li, S. Wang, H. Liu, D. Zhu, Chem. Eur. J. 2008, 14,

754-763 ; (h) Y. Nakatani, Y. Furusho, E. Yashima, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 5463-5467.

(47)

couple 3,5-bis-amide pyridinium/isophtalamide 47 pouvant capter un ion chlorure (Figure 26).

Intégré à la structure d’un rotaxane, ce système de reconnaissance permet à la fois d’obtenir la molécule entrelacée avec de meilleurs rendements, car l’espèce invitée joue le rôle de gabarit pour le pré-assemblage des éléments, mais également d’aboutir à un composé qui peut détecter sélectivement l’ion chlorure.

Ainsi, le rotaxane 48 présenté Figure 27 est hautement sélectif de l’ion chlorure en comparaison des anions H2PO4- et AcO- en raison de leur incapacité à pénétrer la cavité de la

molécule entrelacée.51

Figure 27 - Rotaxane capteur d'ion chlorure. X = CNO2.51

A partir de ces succès, les auteurs ont commencé à fonctionnaliser l’unité macrocyclique afin d’obtenir un rotaxane détecteur d’anions exprimant une réponse électrochimique ou optique à l’accueil de l’espèce invitée au sein de sa cavité.

A titre d’exemple, ils ont pu incorporer des motifs Ru(II) et Re(I) aux rotaxanes 49-A et 49-B, respectivement,52 en conservant une forte sélectivité de reconnaissance de l’ion chlorure (Figure 28).

51

(48)

37

Figure 28 - Rotaxanes à détection optique d'anions, à base de Ruthénium (49-A), ou de Rhénium (49-B).52

Lorsque ce dernier est capté au sein de la structure, une augmentation de l’intensité du signal du spectre d’émission de chacun des deux rotaxanes est observée, démontrant l’efficacité de ceux-ci en tant que détecteurs d’anions.

Un autre type de capteur, qui exploite plus profondément la dynamique des molécules entrelacées utilisées dans un système hôte-invité, est décrit par les auteurs. Pour cela, ils préparent le rotaxane 50 dont l’unité macrocyclique réagit à la présence d’un anion spécifique en changeant de position, à la manière des interrupteurs on/off décrits auparavant (Figure 29).53

La présence de l’ion chlorure dans le milieu entraîne le déplacement de la molécule macrocyclique, depuis le motif naphtalimide vers le motif triazolium.

Le changement dans les interactions donneur/accepteur des motifs

naphtalamide/hydroquinone lorsque l’élément macrocyclique migre pour former la cavité de reconnaissance de l’anion entraîne une modification de la bande d’absorption UV/visible du rotaxane.

53

G. T. Spence, M. B. Pitak, P. D. Beer, Chem. Eur. J. 2012, 18, 7100-7108.

(49)

Figure 29 - Interrupteur moléculaire basé sur un rotaxane détecteur d'anions.53

Basé sur le même principe, un détecteur décrit par Lin54 fournit un signal de reconnaissance différent grâce à l’incorporation d’un motif fluorescent au rotaxane 51 présenté (Figure 30).

Figure 30 - Rotaxane détecteur d'ions fluorures.54

50-Cl 50-PF6

51

Motif fluorescent

(50)

-Introduction générale

39 L’identification spécifique de l’ion fluorure par le rotaxane entraîne l’extinction de la

fluorescence de la molécule entrelacée, ainsi qu’un changement de couleur, visible à l’œil nu. Enfin, les auteurs terminent en discutant de la possibilité de réaliser des surfaces sensibles à la présence d’anions et réutilisables en déposant une monocouche auto-assemblée de rotaxanes « sensors » sur un support.55

A travers les exemples proposés par Beer,49 le choix des rotaxanes pour réaliser des molécules « sensors » semble particulièrement adapté : ils présentent une meilleure affinité pour les substrats que leurs analogues non entrelacés et leur dynamique singulière permet de fournir une réponse à la détection d’une espèce.

3.4. Contrôle de l’accès aux molécules

La structure particulière des rotaxanes permet de les utiliser pour développer des fonctions de protection et/ou de libération contrôlée de certains composés. La première de ces applications est comparable à un anneau de protection, ou à un bouclier moléculaire, et la seconde à une valve. Dans ce type de composé, c’est l’unité macrocyclique qui joue un rôle prépondérant, soit parce que sa présence empêche l’accès à certains éléments ou à certaines fonctions chimiques du rotaxane, soit parce que sa position sur les différentes stations du fil détermine la faculté d’un produit à « s’échapper » de la structure.

Ainsi, dans le premier exemple de valve moléculaire décrit par les équipes de Stoddart et Zink,56 le composant macrocyclique, un cyclobisparaquat(p-phenylene), est responsable de la libération des molécules de Rhodamine B et d’Ir(ppy)3 (Tris[2-phenylpyridinato-C2,

N]-iridium(III)) invitées au sein d’une silice mésoporeuse (Figure 31).

La molécule linéaire utilisée comporte deux stations, un tetrathiafulvalene, et un dioxynaphtalene. A l’état initial, le macrocycle est situé sur la station tetrathiafulvalene et peut être déplacé vers la deuxième station, en oxydant la première avec Fe(ClO4)3. Pour

procéder au retour de l’anneau sur la station tetrathiafulvalene, il faut réduire cette dernière avec de l’acide ascorbique. Le système ainsi obtenu est donc réversible et comporte deux positions : valve ouverte lorsque le cyclobisparaquat(p-phenylene) est sur la station tetrathiafulvalene, et fermée lorsqu’il est sur la station dioxynaphtalene.

55

S. R. Bayly, T. M. Gray, M. J. Chmielewski, J. J. Davis, P. D. Beer, Chem. Commun. 2007, 25, 2234-2236. 56

T. D. Nguyen, H.-R. Tseng, P. C. Celestre, A. H. Flood, Y. Liu, J. F. Stoddart, J. I. Zink, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005, 102, 10029-10034.

(51)

Figure 31 - Représentations du rotaxane (a) et fonctionnement schématique de la valve moléculaire (b).56

En couplant ce rotaxane 52 à des particules sphériques de silice microporeuse, les auteurs peuvent charger les pores de la silice avec des molécules invitées pendant que la valve est en position ouverte, puis fermer la valve et la rouvrir au moment opportun pour libérer les espèces prisonnières. Ces dernières ont été choisies pour leur luminescence et leur stabilité aux conditions d’ouverture et de fermeture de la valve, ce qui permet de suivre leur incorporation, puis leur libération lors d’ajout d’acide ascorbique, par spectroscopie de photoluminescence. En effet, lors de l’ouverture de la valve, les auteurs constatent un pic d’intensité d’émission sur le spectre, corrélé à la libération des composés invités.

Un cycle complet de charge-libération-recharge-libération a été réalisé et les données spectroscopiques confirment le fonctionnement réversible de la valve moléculaire.

Les rotaxanes sont d’excellents candidats pour la réalisation de machines moléculaires plus massives capables de délivrer efficacement, réversiblement, et de façon contrôlée des molécules invitées.

Ils sont tout aussi efficaces pour rendre un composé stable dans des conditions pourtant théoriquement dégradantes pour lui.