Quelle première ligne thérapeutique pour les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique RH+/HER2- : hormonothérapie versus chimiothérapie ? Analyse de la cohorte ESME

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Quelle première ligne thérapeutique pour les patientes

atteintes d’un cancer du sein métastatique

RH+/HER2- : hormonothérapie versus chimiothérapie ?

Analyse de la cohorte ESME

Emmanuelle Jacquet

To cite this version:

Emmanuelle Jacquet. Quelle première ligne thérapeutique pour les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique RH+/HER2- : hormonothérapie versus chimiothérapie ? Analyse de la cohorte ESME. Médecine humaine et pathologie. 2018. �dumas-01788861�

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UNIVERSITÉ GRENOBLE ALPES UFR DE MÉDECINE DE GRENOBLE

Année : 2018

QUELLE PREMIÈRE LIGNE THÉRAPEUTIQUE POUR LES PATIENTES ATTEINTES D’UN CANCER DU SEIN MÉTASTATIQUE RH+/HER2- : HORMONOTHÉRAPIE

VERSUS CHIMIOTHÉRAPIE ? - ANALYSE DE LA COHORTE ESME -

THÈSE

PRÉSENTÉE POUR L’OBTENTION DU TITRE DE DOCTEUR EN MÉDECINE DIPLÔME D’ÉTAT

Emmanuelle JACQUET

THÈSE SOUTENUE PUBLIQUEMENT À LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE GRENOBLE Le : 03/05/2018

DEVANT LE JURY COMPOSÉ DE Président du jury :

Mme Mireille MOUSSEAU Membres :

M Jean-Yves BLAY M Gilles FREYER

M Thomas BACHELOT (directeur de thèse) M Mathieu LARAMAS

L’UFR de Médecine de Grenoble n’entend donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ; ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs.

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SERMENT D’HIPPOCRATE

En présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers condisciples et devant l’effigie d’HIPPOCRATE,

Je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de la Médecine.

Je donnerai mes soins gratuitement à l’indigent et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail. Je ne participerai à aucun partage clandestin d’honoraires.

Admis dans l’intimité des maisons, mes yeux n’y verront pas ce qui s’y passe; ma langue taira les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs, ni à favoriser le crime.

Je ne permettrai pas que des considérations de religion, de nation, de race, de parti ou de classe sociale viennent s’interposer entre mon devoir et mon patient.

Je garderai le respect absolu de la vie humaine.

Même sous la menace, je n’admettrai pas de faire usage de mes connaissances médicales contre les lois de l’humanité.

Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.

Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères si j’y manque.

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« La véritable noblesse n’est pas d’être meilleur que les autres mais d’être

meilleur que l’homme que l’on était hier. »

Hemingway

« Tout ce que je sais, c’est que je ne sais rien »

9

SOMMAIRE

SOMMAIRE………....9

REMERCIEMENTS……….11

INTRODUCTION……….15

I- Cancer du sein métastatique et survie………....15

II- Sous-types et site métastatique de prédilection………....16

III- Cancer du sein métastatique et facteurs pronostiques ………..17

IV- Traitement du cancer du sein métastatique et impact sur la survie.19

1- Traitement des cancers métastatiques HER2+……….20

2- Traitement des cancers métastatiques RH+………..21

3- Traitement des cancers métastatiques triple négatifs………...28

V- Traitement spécifique des métastases……….31

1- Cérébrales....………...………..31

2- Hépatiques et pulmonaires….………….………..34

VI- Immunothérapie et cancer du sein métastatique ……….36

VII-Présentation d’ESME…..………38

1- Source des données………38

2- Processus de sélection des patients………39

3- Gestion des données………..40

4- Contrôle qualité………41

ARTICLE ………..43

CONCLUSION………..57

11

REMERCIEMENTS

AUX MEMBRES DU JURY

En espérant pouvoir suivre votre exemple au quotidien, auprès de nos patients, que ce soit par la disponibilité, l’empathie, la pertinence clinique et l’humilité. Merci. A Thomas BACHELOT :

Je vous remercie infiniment de m’avoir accueillie au Centre Léon Bérard lors de mon inter-CHU et de m’avoir proposé de participer à de beaux projets de recherche clinique. Vous avez même accepté d’être mon directeur de thèse ! Quelle chance ! Merci ! J’espère vraiment pouvoir continuer à travailler avec vous.

Au Professeur BLAY :

Un immense merci pour votre disponibilité et pour toutes les opportunités que vous m’avez offertes pendant mon internat (master 2, inter-CHU, FORCE 1…). J’ai bien conscience de l’ouverture professionnelle qu’elles m’apportent et je vous en suis plus que reconnaissante. Merci d’avoir accepté de critiquer mon travail et de faire partie de mon jury de thèse.

Au Professeur FREYER :

Merci beaucoup de me faire l’honneur de juger mon travail et de faire partie de mon jury de thèse. Je n’ai malheureusement pas eu l’opportunité de pouvoir travailler dans votre service mais j’ai eu la chance d’assister à vos cours et je vous remercie pour votre implication dans notre enseignement régional.

Au Professeur MOUSSEAU :

Merci de nous montrer l’exemple d’un médecin très à l’écoute de ses patients, dotée d’une grande ouverture d’esprit. En espérant pouvoir faire preuve d’autant d’empathie et de patience. A Mathieu LARAMAS :

Merci ! Pour ton soutien depuis le début de mon internat, pour ta formation à la fois théorique et pratique en oncologie médicale, pour ta pédagogie hors pair, pour ta disponibilité… Une référence que l’on veut surtout ne jamais décevoir !

A MES AMIS et COLLEGUES

A ma famille oncologique : A Hélène pour ta justesse d’appréciation, ton esprit critique et ton soutien indéfectible, nous n’avons pas fini de refaire le CHU et c’est génial. A Julien (alias demi-dieu !) pour ton humour caustique, ton accessibilité dans la vie professionnelle et personnelle, ta formation au français soutenu ! (on en parle des corrections des courriers au stylo rouge ou bien ?). A Delphine pour ta « maman attitude », ton efficacité légendaire et ta pertinence. A Laure pour ton calme, ton humour décapant. A Coralie pour ta gentillesse et ton soutien. A mes co-internes que j’adore, Natacha, Andréa, Sarah, Marie, Sophie, Samy. Et à tous

12 ceux que je connais moins bien, bon courage pour la suite ! Nous avons la chance de faire un métier magnifique, le plus beau du monde ! A Clémence qui nous a fait le plaisir de venir parmi nous pendant 6 mois ; quel semestre !

Et enfin à Mathieu L. (oui encore!) merci pour les Garden party du 14 juillet, les invitations aux anniversaires-nouvel ans! Pour les mails du lundi matin qui donnent le sourire. A ta patience face à mon inquiétude de l’avenir (dans quoi tu t’embarques !), bref à ton amitié !

Quel bonheur de venir travailler avec vous tous chaque matin, on ne s’en lasse pas et c’est une chance incroyable !

Aux médecins d’Annecy: Laure Mermet et Nathalie Deschamps qui m’avez si bien accueillie pour mon premier semestre, Oana Pop et Laetitia Stefani que j’ai eu le plaisir de rencontrer un peu plus tard pendant mon semestre et qui m’ont également aidé ces 6 premiers mois.

Aux médecins du 3ème _{C: A Annick Bosseray, pour son charisme, sa rigueur et son sens}

clinique. A Barbara pour son humour, sa présence. A mes deux co-internes Louis Marie et Aude. Une équipe de choc ! Les urgentistes nous ont probablement détesté pendant 6 mois mais qu’est-ce que l’on s’est marré !! (Louis Marie, un petit rasage de dernière minute pour faire plaisir à Annick ?)

Aux médecins du 7ème _{C: A Aurélie Durand pour ta rigueur et ton excellence (promis je}

n’oublierai plus le Lovenox), A Camille et Laetitia, mes super assistantes, soutien indispensable au 7ème C ! Un magnifique stage, très formateur, fous rires garantis. A Aude et Laurence, mes deux co-internes d’hépato gastroentérologie, pour votre présence pendant ce semestre.

Aux oncologues du CLB: A Isabelle Ray-Coquard, A Armelle Dufresne pour sa gentillesse, sa disponibilité et son humilité, A Olivier Tredan, et mes deux assistants de choc Medhi Brahmi et Olivia Bally pour leur soutien et leur amitié pendant ces 6 mois formidables et on ne peut plus formateurs. A Mélodie, Marianne, Delphine et Olivia, une équipe de choc pour un beau semestre. Vous manquez, ça c’est certain !

Aux médecins d’oncologie thoracique: A M. Moro-Sibilot pour son soutien quotidien, A Matteo pour sa gentillesse, sa disponibilité et son accent ! A Léonie pour ton charisme et ton exemple, A maître Juju pour ton humour et ta bonne humeur qui donnent le sourire au quotidien ! A mon co-interne Geoffroy pour son dynamisme et sa passion.

A notre bande de BG : A mon Juju ! Quelle belle rencontre à Annecy en premier semestre. Et depuis que de bons moments partagés, merci beaucoup pour ta présence, ta bonne humeur, ton humour et j’en passe ! A Pluch, incroyable Pluch, tu n’as pas fini de nous étonner. Virginie et Romain pour votre sourire permanent communicatif, que du bonheur ! Benoît (Benito !!) pour ton humour « décalé », tes moqueries et la façon dont tu fais rire Mathieu et Berengère bien sûr ! Merci pour votre présence et tous ces apéros partagés à refaire le monde !

A ma Claudinex (g…. ça reste entre nous !) : parce que je ne lasse pas de cet humour, de cette bonne humeur, de cette absence totale de filtre !! (Oui on peut le dire), de ta spontanéité, de ton entrain. Un vrai bonheur dépaysant ! Future co-mamie !

A Caroline (alias croquette !) : Une magnifique rencontre, une adoption oncologique plus qu’appréciée, une boule d’énergie positive. Ton panier t’attend quand tu veux !

13 Aux copains de la fac: Quentin, un ami fidèle et toujours présent sur qui l’on peut compter, et Marion ; Lucile (alias p’ti Lu) pour ton éternel présence et soutien avec Thibault et maintenant Andréa ; Sophie et Stevan pour votre bonne humeur et vos sourires contagieux, Laure-Hélène et Guillaume pour votre gentillesse inégalable et votre générosité, Pierre-Yves, un grand gueule généreux ! Jennifer et Agathe, Cécile pour ton humour décalé (et ton rythme aussi !), et Bruno pour votre présence malgré votre éloignement géographique, Pierre et Alicia, Elodie et Guillaume, Marion et Adrien.

A mon ami d’enfance: Anne Charlotte, depuis le primaire ! et oui le temps passe. Même si la distance n’est pas toujours facile à vaincre, j’ai l’audace de croire que nous serons toujours présentes l’une pour l’autre dans les bons et les mauvais moments.

A mes amies du lycée: Marion (enfin depuis le collège même !) ta générosité et ton emploi du temps surbooké ! Maud ta simplicité et ta générosité et Jean, Bérangère pour ton sourire et Guillaume, Camille pour ton entrain et ta motivation sans faille et Alexis.

A toutes les équipes infirmières, aides-soignantes ainsi que les secrétaires qui m’ont toujours bien accueillie durant toutes ces années et qui participent tous les jours de leur mieux, aux soins des patients sans avoir souvent la reconnaissance qui leur revient : l’équipe d’Annecy (Soraya, Magdalena, Roselyne…), l’équipe du 6ème _{C (Marjorie et Marjorie !, Mélanie, Roselyne….),}

l’équipe de l’hôpital de jour (Catherine, Corinne, Amandine, Nathalie, Julie, Sophie, Céline, Virginie, Morgane, Lolita, Murielle, Chrystelle, Sylvie, Magalie, Jean… et j’en oublie forcément), l’équipe formidable du 7ème _{C, l’équipe du 3}ème _{C ainsi que toute l’équipe du CLB.}

A MA FAMILLE

Ma petite Marie: Ma petite chérie, mon petit trésor, ma princesse. Tu es ma plus belle réussite, ma plus grande aspiration chaque matin et mon dénouement le plus merveilleux chaque soir. Le plus précieux cadeau que la vie m’ait offert. J’espère pouvoir te rendre heureuse comme tu le mérites et agrandir la famille pour que tu puisses découvrir la joie de partager entre frères et sœurs.

Mon mari Mathieu: Mon amour, la plus grande décision de ma vie a été de te répondre « oui »

le jour où tu m’as demandé de t’épouser.

Merci pour ton soutien et ton écoute au quotidien. Ton optimisme permanent transforme chaque difficulté en challenge et chaque choix en opportunité. Chaque jour à tes côtés est une pierre de plus à l’édifice de notre bonheur. Je t’aime.

Maman, Papa: Merci de m’avoir appris les valeurs essentielles telles que la famille, l’altruisme, le travail, le mérite. J’espère pouvoir vous rendre fiers en essayant de les respecter. Votre exigence, encore maintenant, me pousse à donner le meilleur de moi-même. Je ne peux qu’apprécier la chance que j’ai de vous avoir à mes côtés pour me soutenir et me guider dans mes choix. J’espère devenir un tel exemple pour mes enfants. Je vous aime.

Mon grand frère, Virginie et Adrien: Merci de m’avoir protégé et entouré depuis notre enfance. J’admire ta capacité à te remettre en question dans la recherche de ton bonheur et ta capacité et ta motivation à tout mettre en œuvre pour y accéder. Tu es mon modèle, j’espère pouvoir suivre tes traces. Je suis très heureuse, Virginie, de pouvoir te compter au sein de notre

14 famille, et de voir à quel point mon frère est heureux à tes côtés. Le petit Adrien n’en est que l’évidence. Je vous aime.

Mes beaux-parents: Merci de m’avoir accueilli dans votre famille avec autant de générosité et de simplicité. Vous êtes un bel exemple de famille unie, soucieuse du bonheur des uns et des autres. Je souhaite que le foyer que je construis avec Mathieu puisse vous ressembler.

Mes beaux-frères et ma belle-sœur Stéphanie: J’ai toujours voulu avoir un petit frère ou une petite sœur et je gagne trois petits frères et une sœur. Incroyable ce que la vie nous réserve ! Merci pour votre présence à nos côtés et votre soutien. Je nous souhaite de partager de nombreux moments en famille, de joie et de rire.

Ma famille: A tous les êtres chers qui m’ont quitté et qui ont tellement comptés (mes grand pères, ma petite mamie, Thérèse). A ma marraine chérie Catherine, ma petite Pascale, Nanou, mon oncle Pierre, mes cousins et cousines, Vincent, Elodie, Caroline, Charlotte, Nicolas, Mayol, Mamata, Marion. A mes petits neveux Florian et Amaury et à mon filleul adoré Tom, MERCI ! Vous m’êtes indispensables ! Je vous aime très très fort. J’espère que nous pourrons continuer à nous réunir même si les contraintes familiales et professionnelles ne rendent pas toujours les choses simples.

Ma belle-famille: Merci à tous pour votre accueil dans cette belle famille Tavan ou Jolivet. Merci pour votre présence et votre soutien.

15

INTRODUCTION

I-

Cancer du sein métastatique et survie

Le cancer du sein est la principale cause de mortalité et le plus fréquent des cancers chez les femmes dans les pays développés (Besjila S. et al. 2009, Diaby V. et al. 2015). 6 à 10% des patientes présentant un cancer du sein sont d’emblée métastatiques et jusqu’à 20% des patientes initialement diagnostiquées avec une maladie locorégionale développeront des métastases de leur cancer du sein (Beslija S. et al. 2009, André F. et al. 2004). Une fois métastatique, le cancer du sein est généralement considéré comme une maladie incurable, pour laquelle les principaux objectifs sont le contrôle des symptômes et l’amélioration de la survie, et ce avec le minimum de toxicités afin d’assurer la meilleure qualité de vie possible pour chaque patiente. Avant les années 1970, la médiane de survie globale pour les patientes présentant un cancer du sein métastatique était de 12 mois. Progressivement, celle-ci augmente jusqu’à atteindre 20 mois dans les années 1990 (Clavel M. et al.1993). Dans les années 2000, la médiane de survie de ces patientes, varie de 18 à 24 mois selon les études bien qu’une petite population de patientes présentant une survie prolongée ait été observée dans certaines études rétrospectives (André F. et al. 2004, Gennari A. et al. 2005), certaines patientes pouvant vivre avec leur maladie pendant de nombreuses années (Hayes D.F. et al. 1995).

16

II- Sous-types tumoraux et site métastatique de

prédilection

Le cancer du sein peut être subdivisé en différents sous-groupes en fonction de caractéristiques moléculaires et phénotypiques, responsables de disparités importantes en termes de survie. Basés sur une analyse transcriptomique approfondie, au moins quatre sous-types tumoraux ont été décrits : Luminal A; Luminal B; HER2-amplifié et basal-like, qui rejoint d’ailleurs logiquement la classification histologique plus simple basée sur les caractéristiques immuno histochimiques comme l’expression des récepteurs hormonaux (récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone) et l’amplification de HER2. Les mutations génétiques, la méthylation de l’ADN, le nombre de copies ou encore l’expression protéique complètent cette classification (Cancer Genome Atlas Network, 2012). La réponse aux traitements locaux et systémiques, le risque de développer des métastases et la survie au stade métastatique varient d’un sous-type à un autre. Cette différence peut en partie être expliquée par le site de prédilection métastatique qui varie en fonction du sous-type. Par exemple, le tissu osseux est le principal site métastatique pour les sous-types luminaux, alors que le sous-type HER2 amplifié métastase souvent au niveau du système nerveux central et que le sous-type basal-like, comparé aux autres, présente un tropisme pulmonaire particulier avec également un taux de métastases cérébrales importants mais un taux faible de métastases osseuses. La survenue des rechutes dans le temps varie également en fonction des sous-types: des rechutes tardives sont observées, même après 5 ans, dans les tumeurs luminales comparées aux autres tumeurs, pour lesquelles le pic de fréquence des rechutes est précoce, dans les 5 premières années (Kennecke H. et al.

17

III- Cancer du sein métastatique et facteurs pronostiques

La survie des patientes présentant un cancer du sein métastatique semble être étroitement liée à des facteurs pronostiques cliniques et biologiques indépendants. Certains de ces facteurs sont maintenant très bien décrits dans la littérature : le Performans status (PS), le grade de Scarff Bloom Richardson, le stade TNM, le site et le nombre de métastases, l’expression des récepteurs hormonaux aux œstrogènes et à la progestérone, l’amplification ou non d’HER2, l’index de prolifération ki67, le délai entre la réalisation d’une chimiothérapie en adjuvant et au stade métastatique et la survenue d’une rechute. Certains de ces facteurs sont décrits depuis les années 1990 et ont toujours le même impact sur la survie (Falkson G. et al. 1990). Le site des métastases semble être un facteur pronostique indépendant important: la présence de métastases viscérales ou la plurifocalité des sites métastatiques sont associés à un pronostic plus sombre. De la même façon, le statut hormonal est une importante caractéristique puisque la survie des patientes présentant un cancer du sein en rechute, exprimant les récepteurs hormonaux, est meilleure que celle des patientes dont le cancer n‘exprime pas ces récepteurs, et ce quel que soit le site métastatique. De plus, la réalisation d’une chimiothérapie en adjuvant ainsi que l’envahissement ganglionnaire axillaire au moment du diagnostic ont également déjà été considérés comme des facteurs pronostiques, mais les résultats des différentes études varient et il est difficile d’évaluer l’impact réel de chaque facteur sur la survie du fait de leur intrication. Enfin, le phénotype moléculaire de la tumeur primitive (grade de Scarff Bloom Richardson, statut de l’amplification de HER-2 et de l’expression des récepteurs hormonaux) est également lié à la survie des patientes métastatiques (Beslija S. et al. 2009, André F. et al. 2004, Largillier

R. et al. 2008, Chang J. et al. 2003, Benson J.R. et al. 2012). L’âge des patientes au moment

du diagnostic est aussi un facteur pronostic. En effet, les femmes âgées ont un taux de rechute plus élevé qui peut être expliqué à la fois par un taux de réponse plus faible à la chimiothérapie

18 chez les femmes ménopausées et aussi par une augmentation des effets secondaires responsable d’une diminution des doses de chimiothérapie et donc une diminution de son efficacité. Enfin, l’indice de masse corporelle est également un facteur pronostic indépendant de la survie globale des patientes atteintes d’un cancer du sein, spécialement pour celles qui ne sont pas ménopausées ou en péri-ménopause et qui ont pour seul traitement systémique la chimiothérapie (Largillier R. et al. 2008).

D’autres facteurs ont été décrits comme pouvant être pronostiques mais toutes les études ne convergent pas vers les mêmes résultats, ne permettant pas de conclure de façon définitive, comme par exemple le traitement locorégional. De nombreuses analyses rétrospectives suggèrent un effet positif de la chirurgie de la tumeur primitive sur le pronostique (Harris E. et

al. 2013). Mais un essai récent, en ouvert et randomisé évaluant l’intérêt de la chirurgie de la

tumeur primitive, chez des patientes d’emblée métastatiques, ne montre pas de bénéfice de celle-ci sur la survie globale (Badwe R. et al., 2015).

Certaines caractéristiques moléculaires ont été décrites comme facteurs pronostiques dans la littérature, comme l’aneuploïdie, une fraction élevée de la phase S, l’accumulation de p53, l’expression faible de bcl-2 et la surexpression de c-erbB-2. L’analyse univariée de Chang et al. a effectivement montré que les femmes atteintes d’une maladie présentant ces caractéristiques moléculaires ont une survie bien moindre. L’analyse multivariée confirme que deux de ces marqueurs biologiques (la fraction élevée de phase S et l’expression faible de bcl-2) sont bien des facteurs pronostiques péjoratifs indépendants (Chang J et al., 2003). D’autres facteurs pronostiques biologiques ont été décrits comme le taux de VE-cadhérine soluble qui est associé à une survie sans progression et une survie globale plus faibles pour les patientes métastatiques hormono-résistantes (Rochefort P. et al. 2017). Le taux de cellules tumorales circulantes a également une valeur pronostique péjorative à la fois sur la survie sans progression et la survie globale, et est décrit à plusieurs reprises comme un biomarqueur dynamique

19 prédictif qui pourrait permettre de détecter rapidement une résistance aux traitements utilisés et donc améliorer la prise en charge thérapeutique des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique. Ce taux est associé à des facteurs pronostiques cliniques comme le Performans status, le taux élevé de LDH, le nombre de sites métastatiques et le taux élevé de marqueurs tumoraux sanguins (Cristofanilli et al., 2004 ; Hayes et al., 2006 ; Pierga et al., 2012). Il a également été démontré que le taux de cellules tumorales circulantes était un meilleur biomarqueur que le CA 15-3 ou l’ACE (Pierga et al., 2012 ; Bidard et al., 2014). En ce qui concerne les patientes présentant un cancer du sein métastatique réfractaire à l’hormonothérapie, le taux sérique d’IL-6 a également été décrit comme un autre facteur pronostique. L’IL-6 est une cytokine qui est produite par de nombreux types cellulaires dont les cellules endothéliales et les cellules hématopoïétiques normales et dont l’expression est induite par l’hypoxie. Elle régule la transcription du VEGF et est par conséquent considéré comme un facteur angiogénique indirect. Le taux sérique élevé de cette cytokine est corrélé à une survie plus faible chez les patientes métastatiques réfractaires à l’hormonothérapie (Bachelot T. et al. 2003).

IV- Traitement du cancer du sein métastatique et impact

sur la survie

Ces dix dernières années, des avancées thérapeutiques majeures ont été réalisées pour les patientes présentant un cancer du sein métastatique, permettant une amélioration significative de leur survie. De nouveaux médicaments antinéoplasiques ont été développés et approuvés pour la pratique clinique courante et de nouvelles avancées en termes de classification ont été associées au développement de thérapies ciblées. Les différentes options thérapeutiques actuelles contribuent à l’amélioration du pronostic des patientes atteintes d’un cancer du sein

20 métastatique. Le traitement doit donc être adapté à l’agressivité clinique et biologique du cancer ainsi qu’à l’état général du patient ce qui comprend: la présence ou non d’une crise viscérale (altération fonctionnelle sévère d’un organe, évaluée par la présence de symptômes cliniques, de perturbations biologiques et/ou d’une progression rapide de la maladie) (Cardoso F. et al.

2014), le délai entre le traitement adjuvant et l’apparition de métastases, le type de traitement

adjuvant, le statut des récepteurs hormonaux (RH) et HER2, l’hormonosensibilité, le Performans status ainsi que les comorbidités.

1- Traitement des cancers du sein métastatiques HER2+

La plus importante avancée thérapeutique concerne les patientes présentant un cancer du sein métastatique HER2 amplifiée avec l’arrivée des thérapies ciblées anti-HER2. Les tumeurs HER2 amplifiée représentent 12 à 20% des tumeurs du sein métastatique. Selon l’essai CLEOPATRA, Le Pertuzumab (anticorps monoclonal dirigé spécifiquement contre le domaine permettant l’hétérodimérisation du récepteur HER2) en association avec le Trastuzumab (anticorps monoclonal recombinant spécifique des récepteurs HER2) et une chimiothérapie par Docetaxel, en première ligne métastatique, permet d’obtenir une médiane de survie globale de 56.5 mois (HR 0.68; 95% CI, 0.56 to 0.84; p<0.001). Le standard thérapeutique de la première ligne métastatique des patientes HER2 amplifié repose donc actuellement sur l’association du Pertuzumab - Trastuzumab - chimiothérapie par Docetaxel. L’utilisation d’autres taxanes comme le Paclitaxel ou le Nab-Paclitaxel en association au double blocage anti-HER2 est en cours d’étude dans l’essai PERUSE (Bachelot et al. 2014). Au- delà de la première ligne métastatique, il n’y a pas de données soutenant l’utilisation d’un double blocage anti-HER2. En deuxième ligne métastatique, c’est le Trastuzumab Emtansine qui est devenu le nouveau standard, selon les données de l’étude EMILIA, permettant l’obtention d’une médiane de survie globale de 30.9 mois (HR 0.68; 95% IC, 0.55-0.85; p<0.001) en comparaison à l’association Capecitabine-Lapatinib (Swain S.M. et al. 2015, Verma S. et al. 2012). L’étude TH3RESA

21 corrobore ces résultats puisqu’en comparaison au traitement choisi par le médecin, le T-DM1 en troisième ligne métastatique, permet d’obtenir une médiane de survie sans progression de 6.2 mois versus 3.3 mois avec un HR de 0·528 (p<0·0001) (Krop I.E. et al. 2014). Au-delà de la deuxième ligne métastatique, la poursuite du blocage de la voie de signalisation HER2 est importante pour améliorer la survie des patientes métastatiques. L’essai de Geyer et al. évalue l’intérêt de l’association Lapatinib (inhibiteur enzymatique spécifique des récepteurs de tyrosine kinase EGFR et HER2) – Gemcitabine versus Gemcitabine seul pour les patientes qui progressent après traitement par Trastuzumab, Anthracyclines et Taxanes. Le hasard ratio du temps à progression est de 0.49 (IC 95% 0.34-0.71, p<0.001) et donc en faveur de l’association, résultats qui sont confirmés dans l’essai de Cameron D. et al. (Geyer C.E. et al. 2006, Cameron

D. et al. 2008). L’analyse de Von Minckwitz et al. nous montre également que les patientes qui

reçoivent une thérapie ciblée anti-HER2 en 3ème ligne métastatique ont un meilleur pronostic que celles qui n’en reçoivent pas (von Minckwitz G. et al. 2011). La société américaine d’oncologie recommande donc de poursuivre une thérapie ciblée anti-HER2 après la deuxième ligne métastatique. Il existe plusieurs options: l’association Capecitabine-Lapatinib, l’association Capecitabine-Trastuzumab, l’association Lapatinib-Trastuzumab ou encore une association comportant le Trastuzumab avec une autre chimiothérapie (Giordano S.H. et al.

2014). L’association Lapatinib-Trastuzumab apporte un avantage de 4 à 5 mois de survie

globale aux patientes prétraitées par Trastuzumab en comparaison au Lapatinib seul et améliore également la survie sans progression avec un hasard ratio de 0.73 (95% IC, 0.57-0.93; p = .008) (Blackwell K.L et al. 2012, Blackwell K.L. et al. 2010). Il n’existe pas suffisamment de données actuellement pour préférer un traitement par rapport à un autre.

22 En ce qui concerne le sous-type tumoral RH+, certains médicaments antinéoplasiques ont montré un impact sur la survie. Actuellement, les inhibiteurs de l’aromatase représentent la première ligne thérapeutique préférentielle pour les femmes ménopausées (Mauri D. et al.

2006). En première ligne thérapeutique, les anti-aromatases ont démontré leur supériorité par

rapport au Tamoxifène, un modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes, pour les patientes ménopausées (Nabholtz J.M. et al. 2000 et 2003, Mouridsen H. et al. 2003, Paridaens R.J. et

al. 2008). En deuxième ligne métastatique, le Letrozole, l’Anastrozole et l’Exemestane ont

clairement démontré un avantage statistiquement et cliniquement significatif en termes de survie en comparaison de l’acétate du megestrol, qui était le standard thérapeutique dans les années 90s (Dombernowsky P. et al. 1998, Buzdar A.U. et al. 1998, Kaufmann M. et al. 2000). D’autres thérapies hormonales ont également montré un impact sur la survie en deuxième ligne thérapeutique. En effet, le Fulvestrant (antagoniste « pur » des récepteurs aux œstrogènes), à la dose de 250 mg, a montré son efficacité, au même titre que le Tamoxifène, et que les anti-aromatases, chez les femmes ménopausées. Cependant, il n’a pas démontré de supériorité par rapport aux anti-aromatases et est donc actuellement utilisé en deuxième ligne thérapeutique (Howell A. et al. 2004, Chia S. et al. 2008, Mauriac L. et al. 2003, Osborne C.K. et al. 2002). Par la suite, le Fulvestrant, à la dose de 500 mg, a été associé à une médiane de survie globale de 26.4 mois (HR 0.81; 95% CI, 0.69 à 0.96, p=0.02), dans l’essai clinique CONFIRM, comparé au Fulvestrant 250 mg, en deuxième ligne du cancer du sein métastatique; faisant du Fulvestrant 500mg un nouveau standard dans la prise des patientes présentant un cancer du sein métastatique positif aux récepteurs hormonaux en deuxième ligne thérapeutique (Leo A.D. et

al. 2010, Di Leo A. et al. 2014). L’efficacité du Fulvestrant dans la prise en charge des patientes

métastatiques RH+ est corroborée dans l’essai de phase II, FIRST, dans lequel le Fulvestrant 500mg est aussi efficace en comparaison à l’Anastrozole, en première ligne métastatique (Ellis

23 bénéfice en survie sans progression de 2.8 mois (HR] 0·797, 95% CI 0·637–0·999, p=0·0486) par rapport à l’Anastrozole (Robertson J. et al. 2017). Le Fulvestrant pourrait donc devenir le nouveau standard en première ligne métastatique, cependant dans cette étude, les patientes étaient naïves d’hormonothérapie et d’autre part l’arrivée des inhibiteurs des kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines (CDK4/6), qui seront détaillés plus loin, modifie les standards thérapeutiques.

L’émergence d’une résistance primaire ou secondaire à l’hormonothérapie est un problème majeur dans la prise en charge de ces patientes. Cette résistance trouve plusieurs fondements comme par exemple les mutations de la voie PI3K. En effet, la voie PI3K est une voie intracellulaire qui permet l’interaction de différents récepteurs tyrosine kinases oncogéniques avec d’autres molécules elles-mêmes oncogéniques favorisant la prolifération tumorale. Elle représente la voie la plus fréquemment mutée dans le cancer du sein, les mutations ou amplifications pouvant affecter l’ensemble de ces composants. Ainsi, des thérapies ciblant la voie PI3K/ AKT/ mTOR ont été développées. L’une d’elles, l’Everolimus, dans l’étude de phase II TAMRAD, en combinaison avec le Tamoxifène, augmente le temps à progression (HR 0.54 ; 95% CI, 0.36 à 0.81) (Bachelot T. et al. 2012). Dans l’essai de phase III BOLERO-2, il apporte une médiane de survie sans progression de 11.0 mois (HR 0.38; 95% CI, 0.31 à 0.48, p<0.0001) en association avec l’Exemestane versus 4 mois avec l’Exemestane seul dans les cancers du sein métastatiques réfractaires aux anti-aromatase non stéroïdiens (Yardley D.A. et

al. 2013). Suite à ces résultats, l’association Everolimus Exemestane est devenue le standard de

traitement en deuxième ligne métastatique des cancers du sein RH+ HER2-, chez des patientes prétraitées par des inhibiteurs de l’aromatase non stéroïdiens. Devant ces résultats encourageants en deuxième ligne, l’Everolimus a été testé en première ligne métastatique, dans l’essai de phase II BOLERO-4, en association avec le Letrozole, en comparaison avec le Letrozole seul. Les patientes recevaient ensuite l’association Exemestane + Everolimus à la

24 première progression. La médiane de survie sans progression n’est pas encore atteinte (Royce

M. et al. 2016).

Une deuxième explication à cette hormonorésistance est la dérégulation du cycle cellulaire. Le cycle mitotique est un processus hautement contrôlé impliquant l’activation séquentielle de différents complexes de cycline-CDK. Ces points de contrôle du cycle cellulaire permettent aux cellules de ne pas entrer de façon inappropriée ou prématurée dans la phase suivante du cycle cellulaire. La phase de transition G1-S est particulièrement critique puisqu’elle initie la synthèse d’ADN. L’un des effecteurs clés de ce point de contrôle en G1 est la protéine suppresseur de tumeur retinoblastoma (pRb) capable d’inhiber l’expression de gènes nécessaires à l’entrée en phase S. La principale fonction des complexes cyclines D-CDK4/6 est de phosphoryler pRb ce qui empêche sa liaison avec les facteurs de transcription de la famille EF2 et donc contrôle l’expression des gènes responsables de la synthèse d’ADN et de l’entrée en phase S. Ces complexes s’accumulent en phase G1 en réponse à des signaux mitogéniques. Dans le cancer du sein, de nombreuses aberrations moléculaires concernant les kinases dépendantes des cyclines et leurs cyclines correspondantes, ont été identifiées. Par exemple, l’amplification de CCND1 et donc la surexpression de la cycline D1 a été retrouvé dans près de 50 % des cancers du sein (Zardavas D. et al. 2013, VanArsdale T.et al. 2015). Ce contexte biologique a donc amené au développement d’une nouvelle classe médicamenteuse, ciblant le cycle cellulaire: les inhibiteurs de CDK4/6 dépendantes des cyclines. Le Palbociclib, l’un de ces médicaments, a été testé dans l’essai de phase II PALOMA-1 et permet l’augmentation de la survie sans progression de 10 mois en association avec le Letrozole en première ligne thérapeutique (Finn

R.S. et al. 2015). Une approbation anticipée a été donnée au Palbociclib, début 2015, suite à

cette étude. Les résultats de l’essai de phase III PALOMA-2 confirment l’amélioration de la survie sans progression apportée par l’association Letrozole Palbociclib (24.8 mois) en première ligne métastatique en comparaison au Letrozole seul (14.5 mois) avec un HR de 0.58

25 (95% CI, 0.46 - 0.72; P<0.001) (Finn R.S. et al. NEJM 2016). Un autre essai de phase III, PALOMA-3, apporte des résultats similaires avec une médiane de survie sans progression de 9.5 mois dans le bras Fulvestrant associé au Palbociclib comparé au bras Fulvestrant + placebo (HR 0.46; 95% CI, 0.36 to 0.59, p<0·0001) en deuxième ligne métastatique après une première ligne d’hormonothérapie; confirmant ainsi l’impact des inhibiteurs de CDK4/6 (Cristofanilli

M. et al. 2016, Turner N.C. et al. 2015). Devant ces résultats, la Commission européenne a

autorisé la mise sur le marché du Palbociclib pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux et négatif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (RH /HER2-) chez la femme, en association avec un inhibiteur de l’aromatase ou en association avec le Fulvestrant chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie. L’association d’une hormonothérapie et du Palbociclib devient donc le nouveau standard thérapeutique en première et deuxième ligne métastatique pour les patientes RH+ HER2-.

Un autre inhibiteur de CDK4/6, le Ribociclib a été testé en première ligne thérapeutique. En effet, dans l’essai de phase III MONALEESA-2, la combinaison Ribociclib et Letrozole augmente la survie sans progression de manière significative par rapport au Letrozole seul, avec un HR à 0.56 (95% CI, 0.43 to 0.72; P=3.29×10-6) pour les patientes présentant un cancer du sein RH+ HER2- métastatique n’ayant pas reçu de traitement en première ligne thérapeutique (Hortobagyi G.N. Et al. 2016). Enfin un dernier inhibiteur de CDK4/6 apporte lui aussi des résultats positifs dans l’essai MONARCH III, avec une amélioration de la survie sans progression en association avec un anti-aromatase (Letrozole ou Anastrozole en première ligne métastatique (HR=0.54; 95% CI, 0.41 to 0.72; P = .000021) et dans l’essai MONARCH II, en association avec le Fulvestrant, avec une amélioration de la survie sans progression (16.4 versus 9.3 months; HR=0.55, 95% CI 0.45-0.68) (Goetz M.P. et al. 2017, Sledge G.W. 2017). Le développement de ces inhibiteurs du cycle cellulaire apporte une ligne thérapeutique

26 supplémentaire de taille dans le traitement des cancers du sein métastatiques RH+. L’arrivée des inhibiteurs de CDK4/6 en première et deuxième ligne thérapeutiques pose la question de la séquence optimale thérapeutique après leur utilisation : Peut-on réutiliser un inhibiteur de CDK4/6 ? Quelle survie peut-on attendre en deuxième ligne et après lorsque l’on utilise ces inhibiteurs de CDK4/6 ?

En cas d’échec de l’hormonothérapie ou en cas de crise viscérale, plusieurs traitements de chimiothérapie ont été proposés et testés depuis plusieurs années. La Doxorubicine a été considérée, dans les années 1970, comme le traitement le plus efficace contre le cancer du sein métastatique et les combinaisons à base d’anthracyclines sont devenues dès lors le standard thérapeutique dans cette indication (Smalley R.V. et al. 1977). Puis le développement des Taxanes a représenté un tournant dans le traitement systémique du cancer du sein avec l’arrivée du Docétaxel et du Paclitaxel. Les différents essais thérapeutiques ont démontré une différence statistiquement significative en faveur des combinaisons de chimiothérapie contenant des Taxanes avec un HR en terme de survie globale de 0.93 (95% CI=0.86-1.00, p=0.05) (Ghersi

D. et al. 2005). D’autres cytotoxiques ont été développés et testés pour les cancers du sein

métastatiques : la Vinorelbine (Gregory R.K. et al.2000), la Gemcitabine (Jones J. et al. 2009) et la Capecitabine (Blum et al. 2012). Aujourd’hui ces drogues sont utilisées dans la pratique clinique courante, dans le traitement du cancer du sein métastatique en première ligne ou plus tard, après un traitement préalable par Anthracyclines et Taxanes. Dans le même temps, la question de l’intérêt d’une combinaison d’agents cytotoxiques versus un traitement séquentiel s’est posée. Dans ce but, l’étude de Sledge a montré que la combinaison de traitements cytotoxiques avec Anthracyclines et Taxanes, n’augmentait pas la survie en comparaison avec un seul produit de chimiothérapie que ce soit les Anthracyclines ou les Taxanes administrées de manière successive (Sledge et al. 2003). D’autres essais concordent avec ces résultats (Cardoso F. et al. 2009). Ainsi, en situation métastatique, le traitement par monothérapie

27 séquentielle est le traitement de choix. Plus récemment, un nouvel inhibiteur de la mitose, l’Eribuline a permis l’augmentation de la médiane de survie globale de 2.4 mois, en deuxième ligne, pour les patientes qui ont été prétraitées par anthracyclines et taxanes, d’après les données de l’analyse poolée des études EMBRACE et 301 (Cortes J. et al. 2011, Twelves C. et al. 2014,

Kaufman P.A. et al. 2015). L’Eribuline a donc toute sa place dans le traitement du cancer du

sein métastatique en deuxième et troisième lignes. En France, le remboursement ne concerne, dans certaines régions, plus que la troisième ligne.

En ce qui concerne la population de patientes présentant un cancer du sein métastatique RH+ HER2-, le Bevacizumab (anticorps monoclonal anti-Vascular Epithelial Growth Factor) apporte un bénéfice en termes de survie sans progression : les différents essais cliniques rapportent une médiane de survie sans progression, en première ligne, respectivement de 11 mois (HR 1.36; 95% CI, 1.09 à 1.68], p=0.0052), 10 mois (HR, 0.67; p <0.001), 11.8 mois (HR 0.60; p<0.001), 9.2 mois (HR, 0.64; 95% CI, 0.52 à 0.80; p <0.001) et 11.4 mois (HR 0.42; 95% CI, 0.34 à 0.52; p< 0.0001). Cependant l’ajout du Bevacizumab n’a pas donné lieu à une augmentation de la survie globale (Miller K. et al. 2007, Gray R. et al. 2009, Miles D.W. et al.

2010, Lang I. et al. 2013, Robert N.J et al. 2011). Depuis 2016, le Bevacizumab n’est plus

remboursé en France dans cette indication que pour les tumeurs triples négatives, uniquement en première ligne métastatique. Un nouvel essai de phase II, ESMERALDA devrait nous apporter les résultats de l’association de l’Eribuline en combinaison avec le Bevacizumab, en première ligne métastatique pour les patientes présentant un cancer HER2-, en termes de survie sans progression et de survie globale.

Les recommandations internationales actuelles suggèrent que l’hormonothérapie devrait être la première ligne thérapeutique pour les patientes atteintes d’un cancer du sein RH+/HER2+, même en cas d’atteinte viscérale. Les exceptions étant la présence d’une « crise viscérale », l’engagement du pronostic vital à court terme nécessitant une prise en charge

28 « agressive » ainsi que les résistances à l’hormonothérapie. Le choix de cette première ligne thérapeutique doit donc prendre en compte les comorbidités du patient, l’exposition et la réponse aux traitements antérieurs ainsi que la préférence du patient. Cependant, peu d'études comparent directement l'hormonothérapie à la chimiothérapie dans le traitement des cancers du sein métastatiques RH+ et aucune n'est récente. Une revue Cochrane a montré que le traitement de première ligne, l'hormonothérapie ou la chimiothérapie donnent une survie globale similaire, avec un léger avantage de la chimiothérapie sur le taux de réponse mais des effets secondaires plus fréquents (Wilken N. et al. 2003). Aucun groupe de patients pouvant bénéficier d'un traitement par rapport à l’autre n'a été identifié, bien qu'il y ait eu peu d'informations pour répondre à cette question. Six des sept essais de cette revue ont décrit un surcroît de toxicité associée à la chimiothérapie, dont les nausées, les vomissements et l'alopécie. Cependant dans les études de données réelles, la chimiothérapie en première ligne métastatique garde encore une place importante y compris pour les patientes qui ne présentent pas de crise viscérale (Lobbezoo D.J. et al. 2016). Etant donné ces résultats et l’absence de données comparatives, cette question du choix de la première ligne thérapeutique reste entière.

3- Traitement des cancers du sein métastatiques triples négatifs

Les tumeurs triples négatives représentent 10 à 20 % des cancers du sein invasifs. Cette appellation correspond à une définition immunohistochimique (absence d’expression des récepteurs hormonaux et absence d’amplification d’ HER2) qui incluent plusieurs sous-type moléculaires: les tumeurs basal-like, normal breast-like et claudin-low (Perou C.M. et al. 2000). L’absence de cibles thérapeutiques comme les récepteurs hormonaux ou l’amplification d’HER2 diminue considérablement le nombre d’options thérapeutiques pour cette catégorie de patientes. La prise en charge des patientes présentant un cancer du sein métastatique triple

29 négatif repose donc essentiellement sur la chimiothérapie. Aucun agent de chimiothérapie n’a à l’heure actuelle montré de supériorité en termes de survie globale par rapport à un autre. Il existe donc plusieurs options, identiques à celles exposées ci-dessus, à savoir les anthracyclines, les taxanes, les anti-métabolites, les stabilisateurs ou inhibiteurs des microtubules. Les sels de platine peuvent également avoir un intérêt pour ce sous-type tumoral. En effet les sels de platines se lient à l’ADN, créent des liaisons entre les deux brins et donc des cassures double brins. En l’absence de mécanismes de réparation de l’ADN, ces cassures entraînent l’apoptose cellulaire ce qui est le cas pour les patientes BRCA 1 ou 2 mutées.

Les tumeurs triples négatives sont des tumeurs très proliférantes ce qui nécessite une angiogenèse aux différents stades de son développement. C’est pourquoi les thérapies ciblant l’angiogenèse, comme le Bevacizumab, sont utilisés en association avec la chimiothérapie dans cette indication comme décrit ci-dessus.

Certaines mutations génétiques semblent associées au développement de tumeurs triples négatives comme les mutations BRCA1 et 2 (Atchley D.P. et al. 2008). En effet, les tumeurs triple négatives représentent 70 % des tumeurs BRCA1 mutées et 20% des tumeurs BRCA2 mutées (Lakhani S.R. et al. 2002, Livraghi L. et al. 2015). Les cancers qui présentent une mutation BRCA ont un déficit dans l’une des voies majeures de la réparation de l’ADN : la recombinaison homologue.

La découverte des mutations BRCA1-2 et de leurs conséquences ainsi que l’identification d’une famille d’enzymes nucléaires, les poly ADP ribose polymérases (PARPs) a conduit au développement des inhibiteurs de PARP. En effet, les inhibiteurs de PARP agissent en ciblant une deuxième voie de réparation de l’ADN : la réparation par excision de base. Dans les cellules tumorales, le dysfonctionnement de deux voies de réparation de l’ADN conduit à la mort cellulaire. Le développement clinique des inhibiteurs de PARP a commencé en 2003 et ils sont

30 maintenant testés en monothérapie ou en combinaison avec d’autres drogues antinéoplasiques. L’Olaparib en monothérapie, a montré, dans différents essais de phase II, des taux de réponse de 41 et 12.9% chez des patientes présentant un cancer du sein métastatique muté BRCA1 ou BRCA2 respectivement, tandis que le Rucaparib en monothérapie permet d’obtenir un taux de réponse de 15 % (Tutt A. et al. 2010, Kaufmann B. et al. 2015, Drew Y. et al. 2016). La différence observée entre les différents taux de réponse peut être expliquée en partie par le nombre de lignes de traitements antérieurs reçus par les patientes avant de débuter les inhibiteurs. D’autres inhibiteurs de PARP ont été testés en monothérapie dans des essais de phase I et apportent également des résultats positifs: Veliparib, Talazoparib (Pahuja S. et al.

2015, Bono J.S.D. et al. 2013). Ces inhibiteurs ont également été testés en combinaison avec

de la chimiothérapie dans cette indication et certaines associations notamment avec les sels de platine et le Topotecan ont montré une efficacité importante chez les patientes présentant un cancer du sein métastatique muté avec une réponse allant jusqu’à 71%. (Balmana J. et al. 2014,

Rodler E.T. et al. 2016, Livraghi L. et al 2015). Aux vues des toxicités décrites et qui semblent

être acceptables, des essais de phase III randomisés évaluent leur efficacité dans le cancer du sein métastatique BRCA muté : OlympiAD (Olaparib), EMBRACA (Talazoparib) and BRAVO (Niraparib). Les résultats d’OlympiAD rapportent effectivement une supériorité de l’Olaparib en monothérapie en comparaison au traitement de choix du médecin après une ou deux lignes de chimiothérapie, en terme de PFS (HR 0.58; 95% CI 0.43, 0.80; p=0.0009), pour les patientes métastatiques HER2-, avec une mutation germinale BRCA1/2 (Robson M. et al. 2017). L’essai EMBRACA, présenté au SABCS 2017, retrouve également des résultats positifs en terme de PFS pour le Talazoparib (HR = 0.542, p<0.0001), dans la même indication (Litton G. et al.

2017, abstract GS6-07). Les inhibiteurs de PARP peuvent donc être des traitements utiles

31 peu d’options thérapeutiques, et qui représentent la majorité des patientes BRCA1 et BRCA2 mutées (Livraghi L. et al 2015).

En association aux traitements antinéoplasiques, d’autres avancées ont également été faites en termes de soins de support, comme avec les biphosphonates qui sont maintenant largement utilisés en cas de métastases osseuses ou encore la chirurgie et la radiothérapie qui sont également utilisées en situation palliative (compression médullaire, métastases osseuses…). Une autre explication à l’augmentation significative de la survie des patientes, est l’amélioration de la prise en charge des toxicités : par exemple le contrôle de la neutropénie secondaire aux différents traitements est dorénavant plus aisé grâce aux facteurs de croissance des granulocytes et aux antibiotiques, en cas d’infection (Beslija S. et al.2009, Andre F. et al.

2004, Raphael J. et al. 2015). De plus, l’établissement et le développement d’équipes

pluridisciplinaires spécialisées ainsi que la généralisation du dépistage de masse sont aussi responsables d’une réduction de la mortalité (Falkson G. et al. 1990).

V- Traitement spécifique de certaines localisations

métastatiques

1- Métastases cérébrales

Le cancer du sein est la deuxième cause la plus fréquemment responsable de métastases cérébrales. Les patientes présentant un cancer du sein métastatique ont un risque de développer des métastases cérébrales de 14% et ce risque varie en fonction des sous-types tumoraux : 35 à 50 % pour les patientes présentant un cancer HER2+ et 46% pour les patientes présentant un cancer triple négatif (Olson E.M. et al. 2013, Linn N.U. Et al. 2008). Elles sont rarement incluses dans les essais thérapeutiques du fait, la plupart du temps, d’un état général précaire et de la présomption d’inefficacité des nouvelles drogues à traverser la barrière

hémato-32 encéphalique, du fait de l’expression au niveau des cellules endothéliales de transporteurs protéiques responsables d’un efflux des drogues antinéoplasiques. (Sun H. et al. 2013). La place des traitements systémiques, et notamment des chimiothérapies cytotoxiques, a donc longtemps été considérée comme modeste. Cette théorie est cependant largement controversée à l’heure actuelle (Lockmann et al. 2010). Les essais thérapeutiques ayant recours à des chimiothérapies sont difficiles d’interprétation du fait d’une grande variabilité de la population incluse ainsi que des traitements antérieurs reçus par les patientes (Lim E. et al. 2014). Généralement, les taux de réponse observés au niveau cérébral sont du même ordre de grandeur que ceux observés au niveau systémique (Bachelot et al. 2013). Parmi les drogues décrites, on notera particulièrement les associations CMF ou CAF pour les études les plus anciennes (Rosner et al.

1986; Boogerd et al. 1992), et des schémas à base de cisplatine-etoposide qui ont donné des

taux de réponse variant entre 38 et 55% (Franciosi et al. 1999). Autre drogue particulièrement intéressante, la capecitabine, avec des résultats très interessants dans plusieurs séries rétrospectives (Fabi et al. 2006). Par contre, le temozolomide, qui diffuse bien à travers la BHE mais n’est que faiblement actif dans le cancer du sein, et, utilisé en monothérapie n’a pas permis d’objectiver de réponse significative (Abrey et al. 2001). Dans l’ensemble, ces données, biens que peu nombreuses quantitativement, sont donc en faveur d’un rôle protecteur très relatif de la barrière hémato-encéphalique dans les métastases cérébrales et de l’efficacité quasiment équivalente des drogues classiques sur les métastases cérébrales et extra-cérébrales.

Dans le cas de métastases isolées, la chirurgie ou la radiothérapie stéréotaxique sont les approches thérapeutiques de choix. Le traitement localisé est une option pour les patientes présentant de une à trois métastases cérébrales (Linskey M.E. et al. 2010). En cas d’atteinte diffuse ou si l’état général de la patiente est précaire, l’irradiation pan encéphalique est le traitement de référence.

33 Les différentes thérapies ciblées ont un intérêt variable dans cette indication. L’efficacité du ciblage des récepteurs hormonaux est gênée par le fait que la plupart du temps l’apparition des métastases cérébrales est un évènement tardif chez ces patientes RH+ qui ont déjà acquis une résistance à l’hormonothérapie. Il n’y a donc pas de preuve de leur efficacité à l’heure actuelle dans cette indication. Il en va de même pour les médicaments qui pallient à l’hormonorésistance, l’Everolimus ainsi que les inhibiteurs de CDK4/6 pour lesquels nous n’avons pas d’informations quant à leur efficacité dans cette indication.

La survie médiane de ces patientes est très variable en fonction du sous type histologique, mais peut-être particulièrement bonne, souvent supérieure à 2 ans, pour les patientes présentant une tumeur HER2-positives traitées par trastuzumab. Les thérapies ciblées anti-HER2 ont montré un intérêt dans le traitement des patientes métastatiques cérébrales HER2+. L’association lapatinib plus capécitabine a été étudiée spécifiquement sur les métastases cérébrales non préalablement irradiées dans l’étude Landscape. Dans cette étude de phase II, 66% des patientes ont eu une réponse cérébrale objective (définie comme une réduction volumétrique des métastases cérébrales ≥50% sans majoration de la corticothérapie). Le temps médian à progression cérébrale était de 6 mois, et le temps médian jusqu’à l’irradiation encéphalique totale était de 8 mois (Bachelot T. et al. 2013). L’étude CEREBEL comparant l’incidence des métastases cérébrales pour des patientes présentant un cancer du sein HER2+, traitées par Trastuzumab Capecitabine versus Lapatinib Capecitabine, rapporte un impact en survie globale et en survie sans progression en faveur du Trastuzumab (HR = 1.34; 95% CI, 0.95 - 1.64 et 1.30; 95% CI, 1.04 - 1.64 respectivement) (Pivot X. et al. 2015). Cependant la méta-analyse d’Olson a montré que les patientes traitées en adjuvant par Trastuzumab avaient plus de risque de développer des métastases cérébrales lors de leur première rechute métastatique en comparaison aux patientes qui n’en avaient pas reçu. Ceci s’explique probablement par le fait que le Trastuzumab contrôle efficacement la maladie extra crânienne

34 permettant aux patientes de vivre plus longtemps et donc développer des métastases cérébrales qui n’auraient pas eu le temps d’apparaître si l’atteinte viscérale n’avait pas été contrôlée (Olson

E.M. et al. 2013). L’analyse spécifique dans l’étude CLEOPATRA des patientes présentant un

cancer du sein HER2+ métastatiques au niveau cérébral nous montre que l’ajout du Pertuzumab au Trastuzumab et au Docetaxel permet de retarder l’apparition des métastases cérébrales de 15 mois versus 11.9 mois dans le bras placebo (HR = 0.58, CI= 0.39-0.85, p = 0.0049) et qu’il existe également une tendance en faveur du double blocage en terme de survie globale (Swain

S.M. Et al. 2014). Le T-DM1 a également montré une efficacité dans cette indication, dans une

étude rétrospective, permettant d’obtenir une médiane de survie sans progression de 6.1 mois (95% CI 5.2-18.3) (Jacot W. et al. 2016). Ces résultats intéressants nécessitent d’être validés en prospectif.

Les cancers du sein triples négatifs ont une particulière propension à métastaser au niveau cérébral. L’intervalle libre entre la maladie localisée et la survenue de métastases cérébrales est souvent court (Niwińska A. et al. 2010). Nous avons vu précédemment que les inhibiteurs de PARP avaient un intérêt pour les patientes triple négatives. Ainsi le Veliparib a été testé en phase I pour des patientes présentant un cancer du sein métastatique dont une atteinte cérébrale. Différentes doses ont été utilisées (10-300mg) en combinaison avec une irradiation cérébrale panencéphalique. Cet inhibiteur a permis d’obtenir un taux de réponse objective de 41 % et une médiane de survie globale de 7.7 mois pour ces patientes et était très bien toléré (Mehta M.P.

Et al. 2015). Bien évidemment ces résultats prometteurs nécessitent de plus amples explorations

notamment en phase II et III dans cette indication spécifique.

2- Métastases hépatiques et pulmonaires

50% des patientes avec un cancer du sein métastatique vont développer des métastases hépatiques. L’atteinte métastatique hépatique aggrave le pronostic puisque la médiane de survie

35 décrite est de 3 à 15 mois selon les études (L. Wyld et al. 2003). Le traitement de cette atteinte métastatique repose sur le traitement systémique standard défini selon le sous-type histologique. Cependant, en cas d’atteinte isolée, l’exérèse chirurgicale est parfois pratiquée. Aucune donnée prospective n’est actuellement disponible pour évaluer l’impact d’une résection chirurgicale sur la survie de ces patientes. Dans les études rétrospectives, l’exérèse chirurgicale est décrite pour des patientes présentant de 1 à 4 métastases hépatiques (la médiane étant de 2 métastases). La taille médiane de ces métastases est de 30 mm. Le taux de complications post-opératoires rapporté est de 21% et aucune patiente n’est décédée suite à cette intervention. Le taux de survie à 5 ans des patientes qui ont pu bénéficier de cette intervention est de 40 % mais nous n’avons pour la plupart de ces patientes pas d’informations quant aux caractéristiques de la tumeur et de l’atteinte métastatique extra-hépatique. Or nous avons vu que la survie des patientes varie en fonction des caractéristiques moléculaires de la tumeur primitive et des métastases ainsi que l’étendue de la maladie métastatique. Cependant ces données de survie sont encourageantes et méritent d’être plus amplement explorées en prospectif, pour des patientes bien sélectionnées avec une atteinte métastatique isolée et limitée, étant donné la tolérance du traitement chirurgical. Cette stratégie pourrait par ailleurs servir d’épargne thérapeutique (Chua T.C et al. 2011). D’autres traitements locaux sont actuellement en développement comme la radiofréquence ou la thermo-ablation.

De même que pour l’atteinte hépatique, il existe très peu de données en particulier prospectives évaluant l’efficacité d’une résection chirurgicale en association avec le traitement systémique standard en cas de métastases pulmonaires isolées.

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VI- Immunothérapie et cancer du sein métastatique

Le rationnel qui justifie l’utilisation d’immunothérapies dans le cancer du sein réside dans le fait que le cancer du sein est capable d’entraîner une réponse immunitaire du fait de différentes caractéristiques. Premièrement, il existe des cellules immunitaires, dont des lymphocytes, qui infiltrent le microenvironnement tumoral du cancer du sein. Deuxièmement, l’instabilité génétique tumorale conduit à une augmentation du nombre de mutations et à la formation de néo-antigènes. Et enfin, la signature génomique des gènes liés à l’immunité est décrite comme ayant une valeur pronostique. Ces caractéristiques sont d’autant plus présentes que la tumeur est triple négative ou HER2+, ces deux sous-types seraient donc les plus immunogéniques (Cimino-Mathews A. et al. 2015). Les récepteurs à la surface des lymphocytes T sont des points de contrôle immunitaires qui jouent un rôle majeur en donnant des signaux activateurs ou inhibiteurs aux lymphocytes T. L’antigène 4 associé aux lymphocytes cytotoxiques (CTLA-4), le récepteur de mort programmé 1 et son ligand (PD1/PDL1), sont entre autres, des signaux négatifs qui inhibent la réponse immunitaire des lymphocytes T (Shin

D.S.et al. 2015). Les inhibiteurs de ces points de contrôle ont donc pour objectif de lever cette

inhibition (Linch S.N. et al. 2015). Les anti-CTLA4 que sont l’Ipilimumab et le Tremelimumab sont actuellement en cours d’essai à la phase métastatique (essais ClinicalTrials.gov :

NCT02467361 et NCT02453620). Les anti-PD1 et PDL1 ont également été testés. Par exemple,

le Pembrolizumab (anti-PD1) a été testé dans l’essai de phase Ib KEYNOTE 012 incluant des patientes présentant un cancer du sein métastatique triple négatif, exprimant à plus de 1% le PDL1. Le taux de réponse objective était de 18.6% et la durée médiane de réponse n’est pas encore atteinte (Nanda R.et al. 2016). Basé sur ces résultats, l’essai de phase III, KEYNOTE-119, permettra de comparer l’efficacité du Pembrolizumab à une chimiothérapie standard pour les cancers du sein métastatiques triples négatifs. Le Pembrolizumab est également testé dans

37 un essai de phase I/II, l’essai PANACEA, dans la population HER2 positive, résistante au Trastuzumab. Selon les résultats présentés au SABCS 2017, le Pembrolizumab, en association avec le Trastuzumab, permet d’obtenir un taux de réponse de 15.2%, pour les patientes PDL1 positives (Loi S. et al. 2017 abstract GS2-06). Un autre exemple est l’Atezolumab (anti-PDL1), qui a également été testé dans un essai de phase I, chez des patientes présentant un cancer du sein triple négative, et qui permet d’obtenir un taux de réponse de 19% avec une survie sans progression à 6 mois de 27% (Emens L. et al. 2015). De même que le Pembrolizumab, l’Atezolumab est actuellement testé en phase III dans l’essai IMpassion 130, qui permet d’évaluer l’efficacité de l’association d’une chimiothérapie à l’Atezolumab dans la population de patientes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique triple négatif. D’autres inhibiteurs sont actuellement en cours d’investigation dans le cancer du sein: Nivolumab (anti-PD1) et Durvalumab (anti-PDL1). L’association de ces inhibiteurs en combinaison avec les thérapies ciblées comme les inhibiteurs de la voir PI3K, les chimiothérapies « classiques » et la radiothérapie pourrait également avoir un intérêt du fait de leur effet immunomodulateur qui potentialiserait l’efficacité des différentes immunothérapies. Plusieurs vaccins (anti-HER, anti-MUC1 et anti-ACE) sont également en cours de développement dans des études de phase I/II. Toutes ces nouvelles thérapies sont actuellement en cours de développement à la phase métastatique. Cependant la maladie métastatique est peut-être la moins encline à répondre aux immunothérapies du fait d’une forte immunosuppression associée au développement de mécanismes d’échappement au système immunitaire. Les immunothérapies notamment les vaccins, pour cette raison, sont également en cours de développement à la phase adjuvante.

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VII- Présentation d’ESME

Le programme ESME (Epidemiological Strategy and Medical Economics) est une initiative académique menée par Unicancer, le réseau de centres de lutte contre le cancer (CLCC), pour centraliser les données réelles sur les cancers du sein métastatiques. Le programme inclue 18 centres spécialisés dans la lutte contre le cancer impliqués conjointement dans le soin de plus d'un tiers de tous les cas de cancer du sein à l'échelle nationale. Les organisations privées ou académiques peuvent interroger la base de données ESME pour répondre à des questions prédéfinies, sans accès direct aux données ni participation au programme de travail. Cette base de données rassemble des données individuelles de tous les patients, hommes ou femmes, de plus de 18 ans, ayant commencé un traitement anticancéreux pour un cancer du sein métastatique dans l'un des 18 CLCC participant au programme ESME, du 1er janvier 2008 au 31 décembre 2014.

1- Source des données

Les données anonymisées des patientes sélectionnées de la base de données ESME ont été centralisées dans chaque CLCC avant d’être envoyées à Unicancer. Trois sources principales ont été utilisées : le dossier électronique du patient contenant des données non structurées comme les comptes rendus médicaux ; la base de données pharmaceutique, avec les données de tous les traitements anti-cancéreux délivrés dans chaque centre ; et une base de données systématique (programme français pour la médicalisation des systèmes d’informations) contenant des données sur les hospitalisations. Les données obtenues rétrospectivement de chaque dossier patient sont collectées dans un formulaire électronique spécifique. Suivant un plan de gestion des données, toutes les données sont contrôlées et homogénéisées avant d’être importées dans la base de données finale. Les paramètres clés comprennent les données démographiques des patients, celles de la pathologie et de la survie ainsi que les traitements. Le