Identification phénoménologique des substrats neurobiologiques de la relation impulsivité / compulsivité : approche transnosographique

Texte intégral

(1)THÈSE Pour l'obtention du grade de DOCTEUR DE L'UNIVERSITÉ DE POITIERS UFR de médecine et de pharmacie Laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques - LNEC (Poitiers) (Diplôme National - Arrêté du 25 mai 2016) École doctorale : Biologie-santé - Bio-santé (Limoges) Secteur de recherche : Recherche clinique, innovation technologique, santé. Présentée par :. Solène Ansquer Identification phénoménologique des substrats neurobiologiques de la relation impulsivité / compulsivité : approche transnosographique Directeur(s) de Thèse : Jean-Luc Houeto Soutenue le 30 janvier 2017 devant le jury. Jury : Président. Pierre Burbaud. Professeur des Universités, PH, Université de Bordeaux. Rapporteur. Philippe Damier. Professeur des Universités, PH, Université de Nantes. Rapporteur. Sébastien Carnicella. Chargé de recherche, INSERM de Grenoble. Membre. Jean-Luc Houeto. Professeur des Universités, PH, Université de Poitiers. Membre. Xavier Drouot. Professeur des Universités, PH, Université de Poitiers. Membre. Luc Mallet. Professeur des Universités, PH, Institut du cerveau et de la moelle épinière. Pour citer cette thèse : Solène Ansquer. Identification phénoménologique des substrats neurobiologiques de la relation impulsivité / compulsivité : approche transnosographique [En ligne]. Thèse Recherche clinique, innovation technologique, santé. Poitiers : Université de Poitiers, 2017. Disponible sur Internet <http://theses.univ-poitiers.fr>.

(2) THÈSE Pour l’obtention du grade de. DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ DE POITIERS (Faculté de Médecine et Pharmacie) (Diplôme National - Arrêté du 25 mai 2016). Ecole doctorale Biosanté du PRES Limousin-Poitou-Charentes Recherche clinique, Innovation thérapeutique, Santé publique. Présentée par. Solène ANSQUER. IDENTIFICATION PHÉNOMÉNOLOGIQUE DES SUBSTRATS NEUROBIOLOGIQUES DE LA RELATION IMPULSIVITÉ / COMPULSIVITÉ - Approche transnosographique Thèse soutenue à Poitiers, le 30 janvier 2017 devant la Commission d’Examen Directeur de Thèse : Pr Jean-Luc HOUETO MD, PhD, PU-PH Neurologie, CHU Poitiers, CIC-INSERM 1402, Université Poitiers. Jury : Pr Pierre BURBAUD MD, PhD, PU-PH Neurophysiologie clinique, CHU Bordeaux, Institut des Maladies Neurodégénératives, Université de Bordeaux. Dr Sébastien CARNICELLA PhD, INSERM U1216, Grenoble Institut des Neurosciences (GIN), Université Grenoble Alpes, rapporteur. Pr Philippe DAMIER MD, PhD, PU-PH Neurologie, CHU Nantes, CIC-INSERM UMR 643, Université de Nantes, rapporteur. Pr Xavier DROUOT MD, PhD, PU-PH Neurophysiologie clinique, CHU Poitiers, CIC-INSERM 1402, Université de Poitiers. Pr Luc MALLET MD, PhD, PU-PH Psychiatrie, Pôle de Psychiatrie et d’Addictologie Henri Mondor, Créteil, INSERM Team Behavior, Emotion and Basal Ganglia, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Paris.. 1.

(3) PLAN DE LA THESE Remerciements...................................................................................................................5 Avant-propos.......................................................................................................................8 Publications.........................................................................................................................9 Résumé...............................................................................................................................10 Abstract.............................................................................................................................11. INTRODUCTION GENERALE........................................................................12 I. L’impulsivité...................................................................................................................12 I.1. Définition de l’impulsivité............................................................................................12 I.2. Modélisation de l’impulsivité chez l’animal...............................................................13 Impulsivité cognitive..............................................................................................13 Impulsivité motrice.................................................................................................15 I.3. Substrats neurobiologiques de l’impulsivité.............................................................17 I.3.1. Bases neurales du comportement dirigé vers un but............................................17 I.3.2. Quels dysfonctionnements en cas d’impulsivité ?................................................26 Quels dysfonctionnements dans l’impulsivité cognitive ?.................................26 Quels dysfonctionnements dans l’impulsivité motrice ?....................................28 I.3.3. Quelles modulations de ces circuits neuronaux ?.................................................30 Rôle du système dopaminergique.........................................................................30 Rôle du système noradrénergique........................................................................33 Rôle du système sérotoninergique.......................................................................35 Autres neuromédiateurs impliqués.......................................................................37. II. La compulsivité.............................................................................................................40 II.1. Définition de la compulsivité......................................................................................40 II.2. Modélisation de la compulsivité chez l’animal.........................................................42 Modèles expérimentaux de mouvements stéréotypés........................................42 Modèles expérimentaux de désordres compulsifs tels que le TOC...................42 Modèles expérimentaux d’addiction aux drogues d’abus..................................44 II.3. Bases neurales de la compulsivité............................................................................45. III. Quelle relation impulsivité / compulsivité ?...............................................................49 III.1. Impulsivité et compulsivité, deux entités distinctes ?...........................................49 III.2. Impulsivité, endophénotype de vulnérabilité à la compulsivité ?.........................50. 2.

(4) IV. Phénoménologie clinique de l’impulsivité et des troubles compulsifs dans les pathologies des ganglions de la base............................................................................54 IV.1. LE SYNDROME DE GILLES DE LA TOURETTE, UN MODELE DE TROUBLES IMPULSIFS/COMPULSIFS..................................................................................................55 Généralités..........................................................................................................................55 Phénoménologie des complications comportementales du syndrome de Tourette...56 Impulsivité / compulsivité au regard de la physiopathologie du SGT...........................60 IV.2. LA CHOREE DE HUNTINGTON..................................................................................63 Généralités..........................................................................................................................63 Phénoménologie des complications comportementales de la chorée Huntington.....64 Impulsivité / compulsivité au regard de la physiopathologie de la chorée...................65 IV.3. LA MALADIE DE PARKINSON...................................................................................68 Généralités..........................................................................................................................68 Phénoménologie des complications comportementales des traitements de la maladie de Parkinson.......................................................................................................................68 Impulsivité / compulsivité au regard de la physiopathologie de la MPI........................72. V. Vers une prise en charge personnalisée de l’impulsivité et des comportements compulsifs.........................................................................................................................76 V.1. Evaluation clinique de l’impulsivité...........................................................................76 V.2. Stratégies pharmacologiques et leurs limites..........................................................80 Modulation pharmacologique de la transmission dopaminergique...................80 Modulation pharmacologique du système noradrénergique..............................82 Modulation pharmacologique du système sérotoninergique.............................84 V.3. Stratégies chirurgicales..............................................................................................85 Présentation de la stimulation cérébrale profonde..............................................85 Cibles thérapeutiques actuelles dans la maladie de Parkinson et le TOC........85 Cibles thérapeutiques actuelles dans le syndrome de Gilles de la Tourette....86 Nouvel espoir apporté par la stimulation du noyau accumbens..........................88. OBJECTIF GENERAL DE LA THESE...........................................................90. 3.

(5) RESULTATS...................................................................................................93 CHAPITRE 1 - Identification phénoménologique de la relation impulsivité / compulsivité dans une approche transnosographique des pathologies des ganglions de la base.........................................................................................................93 CHAPITRE 2 - Identification phénoménologique de la balance impulsivité/ compulsivité : à propos du rôle du processus neurodégénératif et des traitements dopaminergiques dans un modèle préclinique de maladie de Parkinson................123 CHAPITRE 3 - Effet de la stimulation du pallidum antéromédian dans les formes sévères du syndrome de Gilles de la Tourette.............................................................139 CHAPITRE 4 - Effet de la stimulation de la partie core du noyau accumbens sur un phénotype complexe impulsivité / compulsivité..........................................................16. DISCUSSION GENERALE..........................................................................18 CONCLUSION GENERALE........................................................................20 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES.......................................................20. 4.

(6) REMERCIEMENTS Je tiens à adresser mes sincères remerciements :. Au Professeur Jean-Luc HOUETO, mon directeur de thèse, pour le temps consacré à l’élaboration de ces projets, pour avoir cru en moi, pour sa confiance et ses encouragements, mais aussi pour les précieux conseils apportés lors de la rédaction de ce manuscrit.. Au Docteur David BELIN, pour avoir permis la mise en oeuvre de ces travaux de recherche préclinique, pour la qualité de son enseignement scientifique, sa rigueur, son exigence et sa générosité à l’égard de toute son équipe de recherche. Pour tout ce qu’il m’a inculqué dans le domaine de la recherche expérimentale, je lui suis extrêmement reconnaissante.. Au Professeur Xavier DROUOT, pour sa confiance, son écoute, son dynamisme et l’intérêt qu’il a manifesté pour ces travaux de recherche. Je suis ravie d’avoir rejoint son équipe dans le service de Neurophysiologie clinique.. Au Docteur Sébastien CARNICELLA, Au Professeur Philippe DAMIER, pour avoir accepté de relire ce travail en tant que rapporteurs.. Au Professeur Pierre BURBAUD, Au Professeur Luc MALLET, pour avoir accepté de faire partie de ce jury de thèse.. Au Professeur Jean-Philippe NEAU, chef du service de Neurologie du CHU de Poitiers, pour m’avoir toujours soutenu dans mes démarches, pour sa disponibilité et pour la qualité de son enseignement.. 5.

(7) Mes remerciements vont également :. A tous les membres de l’équipe INSERM Avenir de David BELIN : Emilie DUGAST et Mickael PUAUD, pour leur aide incontestable apportée dans ces projets et leur bonne humeur constante, Aude BELIN-RAUSCENT, pour sa générosité, ses précieux conseils et l’unité qu’elle a su donner à cette équipe, Marie-Laure DANIEL, Nathalie VANHILLE, Maxime FOUYSSAC, Eric DUCRET, pour tous ces bons moments passés ensemble. A Adam MAR, de l’Université de Cambridge, pour les remarques pertinentes et corrections apportées lors de la publication de ces travaux précliniques. A Pierre-Olivier FERNAGUT, Erwan BEZARD et Michel ENGELN, de l’Université de Bordeaux, pour leur collaboration.. Au Professeur François GUILHOT-GAUDEFFROY, directeur du Centre d’Investigation Clinique INSERM de Poitiers, laboratoire de rattachement à partir de 2014, pour son soutien. A toute l’équipe du CIC auprès de laquelle j’ai plaisir à travailler, je pense notamment à Emilie RABOIS, Amel OUERDANI, Elise CHIKHI, Marie-France BOURIN, mais également à Elodie ROGEON et Pierre-Jean SAULNIER.. A tous mes anciens co-internes, co-chefs, médecins, membres de l’équipe paramédicale et secrétaires du service de Neurologie et Neurophysiologie clinique du CHU de Poitiers, auprès desquels il est agréable d’évoluer professionnellement. A Anne FRADET et Anziza MANSSOURI, neuropsychologues au CHU de Poitiers, pour leur investissement dans les protocoles de recherche clinique.. Aux Professeurs Catherine LUBETZKI et Marie VIDAILHET, pour m’avoir accueilli au sein de leurs unités lors d’un semestre inter-CHU à Paris. A tous les membres de l’équipe de Neurologie de la Pitié-Salpêtrière pour leur enseignement. A Virginie CZERNECKI pour son implication dans le protocole STIC et l’étude ancillaire sur l’impulsivité. A Marie-Laure WELTER, pour m’avoir guidé lors de ces six mois passés à la Pitié-Salpêtrière et pour la confiance qu’elle m’a accordé dans l’analyse des vidéos de patients inclus dans le protocole STIC.. 6.

(8) Aux patients qui ont accepté de participer à nos projets de recherche clinique, permettant de faire évoluer les connaissances et les prises en charge thérapeutique. A tous les autres, pour la confiance qu’ils nous accordent dans le suivi et la prise en charge de leur affection neurologique.. A Emmanuel, qui partage ma vie, pour sa bienveillance, son amour, son écoute et son soutien quotidien.. A Karine, Laurène, Louise, Nathalie et Olivier pour leur amitié. A quand le prochain weekend tous ensemble en Bretagne, à Paris, sur l’île de Ré ou à la Rochelle ?. A mes chers parents, pour le cadre familial serein qu’ils ont su créer, apportant toute l’affection, le soutien et les encouragements nécessaires à la réalisation de soi-même. A Marie et Arnaud, mon frère, à qui je souhaite signifier ma plus grande affection et admiration. A Alexandre, qui fait le bonheur de sa marraine et de toute la famille.. 7.

(9) AVANT-PROPOS Ce travail de thèse, intitulé « Identification phénoménologique des substrats neurobiologiques de la relation impulsivité / compulsivité - Approche transnosographique » est un travail de recherche translationnelle, dirigé par le Professeur HOUETO, PU-PH de Neurologie au CHU de Poitiers.. Il comporte une partie préclinique, débutée au sein de l’équipe INSERM AVENIR du Dr David BELIN, Laboratoire de Neurosciences Expérimentales et Cliniques (LNEC), Laboratoire Européen Associé (LEA) entre l’INSERM, l’Université de Poitiers et l’Université de Cambridge. Cette équipe est actuellement localisée à l’Université de Cambridge, Département de Psychologie, Angleterre. • Financement année recherche, Agence Régionale de la Santé (ARS Poitou-Charentes) • Financement de la Société française de Neurologie (SFN) • Financement de l’Association française du syndrome de Gilles de la Tourette (AFSGT) Collaboration avec l’équipe du Dr Pierre-Olivier FERNAGUT, CNRS UMR 5293, Institut des maladies neurodégénératives, Université de Bordeaux. • Financement par Agence Nationale de la Recherche (ANR-007-MNP-Traﬁnlid, ANR-12SAMA002-Heraddicstress, LABEX BRAIN ANR-10-LABX-43) • Financement de l’Association France Parkinson. La partie clinique a été réalisée au sein du CIC INSERM 1402, Axe Neurosciences, Poitiers. Les patients inclus dans l’étude STIC ont été recrutés au sein du réseau français du syndrome de Gilles de la Tourette (Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière à Paris, CHU de Bordeaux, ClermontFerrand, Grenoble, Lyon, Nantes, Nice, Poitiers). • Financement par l’Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (Département de la Recherche Clinique et du Développement). 8.

(10) PUBLICATIONS Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse d’Université sont ou seront valorisés à travers la publication des articles scientiﬁques suivants :. . • Atomoxetine decreased vulnerability to develop compulsivity in high impulsive rats. Biol Psychiatry. 2014 May 15;75(10):825-32. Ansquer S., Belin-Rauscent A., Dugast E., Duran T., Benatru I., Mar AC., Houeto JL. #, Belin D. #. #co-last authors (Impact factor = 10,26). . • Multi-facetted impulsivity following nigral degeneration and dopamine replacement therapy. Neuropharmacology. 2016 Oct;109:69-77. Engeln M.*, Ansquer S.*, Dugast E., Bezard E., Belin D.#, Fernagut PO.#. *co-first authors, #co-last authors (Impact factor = 5,11). . • Anterior pallidal deep brain stimulation for Tourette’s syndrome : a double-blind randomised parallel controlled trial. Submitted. Welter ML., Houeto JL., Thobois S., Bataille B., Guenot M., Worbe Y., Hartmann A., Czernecki V., Bardinet E., Yelnik J., Tezenas du Montcel S., Agid Y., Vidailhet M., Cornu P., Tanguy A., Ansquer S., Jaafari N., Poulet E., Serra G., Burbaud P., Cuny E., Aouizerate B., Pollak P., Chabardes S., Polosan M., Borg M., Fontaine D., Giordana B., Raoul S., Derkinderen P., Jalenques I., Karachi C., Mallet L., STIC study group.. . • Impulsive trait predicts the effect of nucleus accumbens core high frequency stimulation on. . compulsive behaviours. In preparation. Ansquer S., Puaud M., Fouyssac M., Dugast E., Belin-. . Rauscent A., Houeto JL. #, Belin D. #. #co-last authors. 9.

(11) RÉSUMÉ L’impulsivité, un trait multidimensionnel, détermine la sévérité d’affections comportant des désordres compulsifs (syndrome de Gilles de la Tourette, maladie de Parkinson, troubles obsessionnels compulsifs), mais la nature de la relation impulsivité / compulsivité reste méconnue. L’intérêt du présent travail est d’identifier les substrats neurobiologiques de la balance impulsivité / compulsivité, dans une approche transnosographique, en s’aidant au plan préclinique, de manipulations causales et au plan clinique, d’une approche corrélationnelle. Ainsi, nous démontrons pour la première fois en dehors du champ de l’addiction, non seulement que l’impulsivité motrice, endophénotype de vulnérabilité à la compulsivité, prédit, sous l’influence de la transmission noradrénergique, la transition vers la compulsivité, mais aussi que (dans le modèle de la maladie de Parkinson) la dénervation de la voie nigrostriée et les traitements substitutifs dopaminergiques amplifient l’état impulsif. D’où l’interaction complexe entre le trait impulsif, les traitements et le processus dégénératif. Enfin, nous démontrons le bénéfice thérapeutique de la stimulation de la portion antérieure du pallidum interne dans les formes sévères de tics et suggérons dans un modèle préclinique d’une grande valeur heuristique, que le trait impulsif prédit l’efficacité de la stimulation du core du noyau accumbens. Nos résultats démontrent l’intérêt de mieux caractériser le trait impulsif des patients présentant des désordres compulsifs (syndrome de Gilles de la Tourette, maladie de Parkinson) et ouvrent ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques, tant pour la prévention de la transition de l’impulsivité à la compulsivité, que dans le traitement de ceux-ci.. Mots clés : Impulsivité, compulsivité, atomoxetine, noyau accumbens core, syndrome de Gilles de la Tourette, maladie de Parkinson, addictions comportementales.. 10.

(12) ABSTRACT Impulsivity, a multidimensional trait, determines the severity of compulsive disorders (Tourette’s syndrome, Parkinson’s disease, obsessive compulsive disorders), but the impulsive / compulsive relation remains unclear. The aim of this work is to identify the neurobiological substrates of impulsive / compulsive balance, using causal manipulations in rats and correlational studies in patients. The results demonstrate - for the first time beside the field of addiction - that, not only high impulsive trait is a transnosological endophenotype of increased vulnerability to develop compulsive disorders, but also that the transition from impulsivity toward compulsivity depends upon the noradrenergic transmission. Furthermore, we also show that, in a Parkinson’s disease preclinical model, both the nigrostriatal denervation and dopaminergic treatments increase impulsive state, thereby indicating the contribution of a complex interaction between impulsive trait, medications and neurodegenerative process to the impulsive/compulsive balance. Finally, we show the therapeutic benefit of anterior globus pallidus interna in severe forms of tics and suggest in a preclinical model, with great heuristic value, that impulsive trait predicts the efficacy of nucleus accumbens core stimulation. Together, our results demonstrate the need to address the impulsive/ compulsive balance in compulsive disorders and show promise for developing new pathophysiological-based therapeutic strategies that will treat both impulsivity and compulsivity.. Key words : Impulsivity, compulsivity, atomoxetine, nucleus accumbens core, Tourette’s syndrome, Parkinson’s disease, behavioural addictions.. 11.

(13) INTRODUCTION GENERALE I. L’impulsivité. I.1. Définition de l’impulsivité L’impulsivité est une dimension de la personnalité représentée chez l’Homme et définie comme un large éventail d’actions peu réfléchies, prématurément exprimées, parfois risquées et inappropriées à la situation, pouvant conduire à des conséquences néfastes [Daruna and Barnes 1993]. Tout individu peut, à un moment donné, être engagé dans des comportements, paroles ou actes impulsifs. Ces comportements peu réfléchis ont parfois un impact sur l’entourage et peuvent nuire aux relations socio-professionnelles et familiales. Un certain degré d’impulsivité, associée à une meilleure acceptation du risque et une plus grande réactivité, peut également représenter un moteur pour l’individu, ouvrant des opportunités inattendues. Cependant, ce trait de personnalité, dans sa forme extrême, peut aussi être maladapté et caractérise un certain nombre de pathologies neuropsychiatriques dont il détermine la sévérité, telles que le syndrome de Gilles de la Tourette, le trouble hyperactif et déficit attentionnel (THADA), le trouble bipolaire lors des accès maniaques, l’addiction aux drogues ou les troubles du contrôle des impulsions [Evenden JL. 1999, Moeller et al. 2001].. Deux aspects majeurs de l’impulsivité sont décrits : l’impulsivité d’action ou impulsivité motrice et l’impulsivité cognitive ou impulsivité de choix [voir pour revue Jupp et al. 2013]. L’impulsivité cognitive s’exprime au travers des prises de décision. Les individus hautement impulsifs affichent ainsi une préférence pour de petites récompenses immédiates par rapport à des récompenses plus grandes mais différées dans le temps. Ils accordent une plus grande valeur à des récompenses obtenues avec un moindre effort. Leurs choix sont peu élaborés, peu réfléchis, ne prennent pas assez en compte la faible probabilité ou l’incertitude de survenue du résultat escompté, donnant lieu à des décisions trop hâtives et parfois regrettées. L’impulsivité motrice s’exprime, quant à elle, au travers d’actions. Elle est définie par un défaut de contrôle inhibiteur, l’incapacité à inhiber ou à stopper une réponse motrice en cours d’élaboration.. 12.

(14) Elle réfère également à une certaine intolérance au délai et à l’incapacité à attendre un signal avant d’émettre une action.. Ainsi, différents aspects de l’impulsivité sont décrits et des progrès ont été réalisés pour modéliser la nature multidimensionnelle de ce trait de personnalité afin d’en déterminer les substrats neurobiologiques.. I.2. Modélisation de l’impulsivité chez l’animal. Impulsivité cognitive L’impulsivité de choix est définie par une intolérance au délai ou à l’effort dans les choix de l’individu, et est modélisée chez le rat par la tâche de gratification différée («delay discounting task», DDT) ou le protocole de renforcement à intervalle fixe («fixed consécutive number», FCN 16). Mais l’impulsivité cognitive s’exprime également dans les prises de décision sous incertitude, modélisées par une tâche de jeu («rat gambling task», RGT).. La tâche de gratification différée («delay discounting task», DDT) [Evenden and Ryan 1996] consiste à amener le rat à faire un choix entre appuyer sur l’un des deux leviers pour obtenir une petite récompense immédiate ou sur l’autre levier pour obtenir, de façon différée (après 10, 20, 40 puis 60 secondes), quatre portions récompensantes. Elle mesure la dévaluation de la récompense en fonction du délai d’obtention. Les données individuelles sont représentées sur une courbe exponentielle : y=e(-kD) où y est le nombre de choix pour les récompenses différées et D, le délai d’émission de ces récompenses. Le coefficient k détermine le niveau de décroissance exponentielle des choix de récompenses différées en fonction du délai. Plus la valeur de k est grande, plus la pente de la courbe est raide, traduisant une dévaluation précoce de la récompense pour des délais restant relativement courts, et donc une plus grande impulsivité de choix (figure 1, [d’après Jupp et al. 2013, McClure et al. 2014]).. 13.

(15) A C. B Immediate pellet delivery (1 pellet). y=e(-kD). 1. 2. 3. Pellet delivery (4 pellets) after delay. Figure 1. Présentation de la tâche de gratification différée. A. Design du test B. courbe exponentielle y=e(-kD) ou y est le pourcentage de choix pour des récompenses différées et D le délai d’obtention de la récompense. Plus le coefficient k est élevé, plus la pente de la courbe est raide (courbe rouge) et plus les individus expriment une grande impulsivité de choix. D’après Jupp et al. 2013, McClure et al. 2014.. Dans le protocole de renforcement à intervalle fixe («fixed consécutive number», FCN 16) [Evenden et al. 1998, 2005, Dellu-Hagedorn 2006], le rat doit effectuer un nombre fixe de coups de museau ou de pressions sur un levier avant de répondre sur la cible ou le levier récompensant. La pression du levier récompensant avant d’avoir effectué le nombre de réponses successives sur l’autre levier, ne permet pas l’obtention de la portion récompensante et est considérée comme une réponse impulsive. Ces données sont corrélées à des tâches motivationnelles, démontrant que le défaut de performance au FCN est réellement dépendant d’une certaine dévaluation de la récompense en fonction de l’effort à fournir, et non d’un défaut motivationnel.. La tâche de jeu («Rat Gambling task», RGT) a été développée chez le rat [Rivalan et al. 2009, Zeeb et al. 2009, voir pour revue De Visser et al. 2011] sur le modèle du test de prise de décision élaboré par Bechara («Iowa Gambling task», IGT) [Bechara et al. 1997]. Dans le test de Bechara, le sujet doit trouver un moyen de gagner le plus d’argent possible dans un contexte de variabilité des gains et des pertes et d’incertitude de rentabilité à court et moyen terme. Le modèle développé chez le rongeur utilise une cage à deux leviers, l’un avantageux à long terme car associé aléatoirement à huit récompenses sucrées et deux portions sucrées aversives, riches en quinine, et l’autre désavantageux, car associé à seulement trois récompenses sucrées et sept. 14.

(16) portions aversives. Ce test permet de mettre en évidence des individus moins performants, plus impulsifs, incapables de déterminer l’option la plus avantageuse lors d’une prise de décision.. Impulsivité motrice L’impulsivité motrice ou impulsivité d’action a été définie soit comme une incapacité à inhiber une réponse prépotente («stopping impulsivity»), modélisée chez le rat par le test de réaction à un signal stop («stop signal reaction time task», SSRT) ou le Go/noGo, soit comme une incapacité à attendre un signal avant d’émettre une réponse («waiting impulsivity»), modélisée chez le rat par le test attentionnel à 5-choix («5-choice serial reaction time task», 5-CSRTT) ou le test de renforcement différentiel associé à un faible niveau de réponse («differential reinforcement of low rat schedule», DRL).. Dans le test de Go/noGo [Harrison, Everitt and Robbins 1999], le sujet associe un stimulus visuel ou un son à une récompense, contrairement à un second stimulus qui n’est pas associé à la délivrance d’une portion sucrée. Il doit répondre le plus rapidement possible à un signal Go et inhiber la réponse au signal noGo. Une réponse dans la mangeoire après un signal noGo est punie d’un temps mort de 5 secondes. Le défaut de contrôle inhibiteur est évalué par le pourcentage d’erreurs et le temps de réaction.. Le test de temps de réaction au signal stop (SSRT) [Eagle and Robbins 2003, Logan 1994] mesure la capacité à interrompre une réponse initiée et la rapidité du processus inhibiteur. Ce modèle suppose que les processus d’inhibition et d’élaboration de la réponse motrice sont indépendants, mais le temps requis au processus d’inhibition est habituellement plus court que le celui nécessaire à l’élaboration d’une action. Le délai d’émission d’un signal stop après le lancement du processus d’élaboration d’une réponse motrice, détermine le résultat obtenu. En effet, lorsqu’il est émis très précocement après le signal de départ, la réponse est facilement inhibée, ce qui n’est pas le cas lorsqu’il est émis plus tardivement (figure 2, [d’après Jupp et al. 2013, Eagle and Robbins 2003]). Le temps d’inhibition et le pourcentage de réponses correctes aux épreuves associées au signal stop, sont un bon reflet du contrôle inhibiteur.. 15.

(17) A. B Pellet delivery. B. Stop. Go. 1. 2. 3. Stop. 4. Go. 5-second time out. Figure 2. Présentation du test de temps de réaction au signal stop. A. Design du test B. La probabilité d’inhibition d’une réponse est dépendante du délai d’émission du signal stop, du temps d’élaboration de la réponse motrice (GoRT) et du temps d’inhibition (SSRT). Ainsi, lorsque que le signal stop est émis précocement (a,c), 80% des réponses sont inhibées correctement, contre seulement 50% lorsqu’il est émis tardivement (b,c). D’après Jupp et al. 2013 et Eagle et al. 2003.. Dans le test de renforcement différentiel (DRL-20), le sujet est entrainé à répondre sur un levier récompensant avec un délai d’attente croissant (5, 10, 15 puis 20 secondes). Dans la session test, il est récompensé si la réponse sur le levier est réalisée après un délai de 20 secondes à compter de la précédente réponse. Les réponses prématurées ne sont pas récompensées et sont considérées comme un index d’impulsivité d’action [Fletcher 1994, Lovic et al. 2011].. Le test attentionnel à 5-choix (figure 3A, [Jupp et al. 2013]) évalue également les capacités attentionnelles de l’individu et sa capacité à attendre un signal avant d’émettre une réponse motrice. Dans ce test, le sujet est entrainé à détecter un stimulus visuel bref indiquant la cible dans laquelle il doit répondre afin d’être récompensé. Dans les sessions test, le délai d’attente avant l’apparition de la cible lumineuse est de 5 secondes mais le sujet est aussi soumis à des sessions de long intervalle inter-épreuves où le délai est allongé (7 secondes), afin d’augmenter le recrutement du contrôle inhibiteur et de mettre en évidence les différences inter-individuelles en impulsivité (figure 3B, [Belin et al. 2008]). En effet, les réponses prématurées, effectuées dans l’une des cibles avant l’émission du signal lumineux, sont punies par un temps mort où la lumière de la cage s’éteint, et sont considérées comme un bon index d’impulsivité motrice [Robbins 2002].. 16.

(18) A. B. Pellet delivery. A. Cue lights. 5 seconds. 1. 2. 3. 4. 5-second time out. Figure 3. Présentation du test attentionnel à 5-choix. A. Design du test. Le rat doit attendre 5 secondes (sessions de baseline) ou 7 secondes (sessions de long intervalle inter-épreuve) avant l’illumination de l’un des 5 trous qui prédit la cible dans laquelle il doit répondre pour être récompensé. On enregistre le nombre de réponses prématurées, index d’impulsivité motrice (B). D’après Jupp et al. 2013, Belin et al. 2008.. Ces modèles précliniques ont ainsi permis de mettre en évidence des différences inter-individuelles en impulsivité motrice et cognitive et de mieux comprendre les mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent les multiples dimensions de l’impulsivité.. I.3. Substrats neurobiologiques de l’impulsivité La survenue de comportements impulsifs peut être vue comme un dysfonctionnement du comportement contrôlé, dirigé vers un but. Afin de mieux appréhender les bases neurales de l’impulsivité, il est donc essentiel de rappeler au préalable les réseaux neuronaux impliqués dans le comportement volontaire et son contrôle.. I.3.1. Bases neurales du comportement dirigé vers un but La réalisation d’un comportement volontaire, dirigé vers un but, est un processus complexe impliquant plusieurs étapes (figure 4, [Brown and Pluck 2000]). Les besoins des individus naissent de déterminants internes et environnementaux, et l’élaboration d’un plan d’action dépend de leur état motivationnel et émotionnel. Ils s’efforcent d’atteindre leur but rapidement, avec un moindre effort, en s’adaptant au contexte environnemental et sans interférer avec les autres attentes. Les informations nécessaires au plan d’action sont gardées en mémoire et l’individu doit faire preuve. 17.

(19) de suffisamment d’attention pour répondre à des modifications contextuelles inattendues. Il apprend d’expériences passées et adapte sans cesse ses choix et son comportement, faisant preuve d’une certaine flexibilité mentale [Ullsperger et al. 2014].. Figure 4. Processus impliqués dans les comportements dirigés vers un but. Le comportement dirigé part d’une intention, d’une volonté, d’un besoin (1) déterminé par des éléments internes (tels que la soif ou la faim) ou externes (stimuli de l’environnement). Cet état est modulé par l’état motivationnel (2) et émotionnel de l’individu (3). Avant d’élaborer le plan d’action (5), l’individu se représente le but et les moyens d’aboutir au résultat souhaité (4). La sélection et la programmation motrice du comportement dirigé est alors soumis à un contrôle volontaire (7), lui même influencé par l’état motivationnel du sujet (9). L’action est ensuite initiée, exécutée (8) et aboutit à un résultat donné correspondant plus au moins au résultat attendu (10). Lorsque le comportement devient habituel, automatique, les éléments de l’environnement peuvent directement conduire à l’exécution de cette action routinière (6). Durant une action, les évènements indiquant des difficultés inattendues ou perte de chance d’aboutir au résultat voulu peuvent conduire à modifier son plan d’action. La flexibilité mentale est définie par cette capacité d’adaptation permanente du comportement en fonction du résultat réellement obtenu d’une action, versus celui attendu (renforcement positif ou négatif). Adapté de Brown and Pluck 2000.. 18.

(20) Ces différentes étapes du comportement dirigé sont sous-tendues par différentes structures corticales et sous-corticales interagissant de façon complexe.. Les différentes régions du cortex préfrontal occupent un rôle majeur dans l’accomplissement de ces actions volontaires (figure 5, [voir pour revue Ullsperger et al. 2014]). Avec le cortex orbitofrontal [Gallagher et al. 1999], le cortex préfrontal ventromédian joue un rôle majeur dans les aspects motivationnels et l’adaptation du comportement en fonction des renforcements positifs ou négatifs, c’est à dire des associations préalablement établies entre une action et son résultat [Schoenbaum et al. 1998]. Ces adaptations sont rendues possibles de part l’interaction du cortex préfrontal ventromédian avec l’amygdale et les régions limbiques du thalamus [Gaffan et al. 1990]. Les activations neuronales du cortex orbitofrontal [Gallagher et al. 1999] et du cortex insulaire [Balleine and Dickinson 1998] sont impliquées dans l’intégration de la valence motivationnelle de différentes récompenses ou résultats d’actions. Dans des situations complexes, impliquant un choix entre plusieurs actions conduisant potentiellement à un résultat différent, l’activation du cortex orbitofrontal permet à l’individu de décider plus rapidement de l’action ayant le plus de chance d’aboutir au résultat désiré [Tremblay and Schultz 1999]. Le cortex préfrontal dorsolatéral, quant à lui, est impliqué dans les processus de mémorisation (mémoire de travail), de sélectivité (focalisation volontaire de l’attention sur certains stimuli, pensées ou actes), d’inhibition (permet d’ignorer des distracteurs éventuels), de prise de décision et a un rôle exécutif [Balleine and Dickinson 1998]. Les différentes sous-régions du cortex préfrontal latéral sont ainsi impliquées dans le maintien et la mise à jour de représentation du but à atteindre et des moyens d’y parvenir en fonction d’informations contextuelles [Brass et al. 2005, Derrfuss et al. 2004, Verbruggen et al. 2010]. Il exerce un contrôle comportemental et interagit mutuellement avec le cortex frontal médian postérieur et le cortex orbitofrontal.. 19.

(21) B1. C B2. A. D. Figure 5. Structures impliquées dans la réalisation de comportements volontaires adaptés, intéractions et fonctions. L’activation des régions corticales et sous-corticales limbiques, émotionnelles (cortex orbitofrontal, insulaire, amygdale, hippocampe, striatum ventral et son innervation dopaminergique en provenance de l’aire tegmentale ventrale) est associée à l’émergence d’une envie/besoin appelé par différents déterminants internes ou extérieurs (A). Le cortex préfrontal dorsolatéral et les ganglions de la base sont alors impliqués dans la sélection d’une action en fonction des résultats d’actions préalables mémorisées et régulièrement mises à jour (B1, B2). Le cortex préfrontal ventromédian communique avec le cortex préfrontal dorsolatéral et orbitofrontal pour évaluer, comparer et mettre à jour le résultat d’une action (C). Le cortex frontal inférieur intervient dans le contrôle inhibiteur et communique avec les différentes régions précédemment citées (D). pMFC=cortex frontal médian postérieur, vmPFC=cortex préfrontal ventromédian, IFJ=jonction frontal inférieur, LPFC=cortex préfrontal latéral, IFG=gyrus frontal inférieur, OFC=cortex orbitofrontal, fO=frontal operculum, AIC=cortex insulaire antérieur, BG=ganglions de la base, Cd=noyau caudé, Put=putamen, Th=thalamus, GP=globus pallidus, Hb=Habenula, Mon=noyaux pontiques et mésencéphaliques monoaminergiques, Cbl=cervelet. D’après Ullspesger et al. 2014.. 20.

(22) Au sein du circuit sensori-moteur, le cortex moteur primaire reçoit les informations des régions prémotrices antérieures. La sélection et l’exécution d’une action appropriée à un stimulus visuel sont sous contrôle du cortex préfrontal ventrolatéral et du cortex prémoteur dorsal [Yamagata 2012]. Le cortex prémoteur dorsal est divisé en une partie rostrale, directement connectée avec le cortex préfrontal ventrolatéral, et une partie caudale, projetant sur le cortex moteur primaire [Nakayama et al. 2016]. Le cortex prémoteur rostral encode la direction du mouvement en cours d’élaboration [Di Pellegrino and Wise 1991], la position d’une potentielle cible [Cisek and Kalaska 2005] et les réponses motrices adaptées aux stimuli visuels. Le cortex prémoteur dorsal, quant à lui, encode les schémas d’actions tels que l’orientation d’un membre supérieur en fonction de la localisation d’une cible et corrige, en temps réel, l’orientation du mouvement [Hoshi and Tanji 2000]. Ainsi, lors de la préparation et l’exécution d’une action, le cortex prémoteur rostral encode les objectifs et actions comportementales de la même manière, démontrant son rôle dans le monitorage et guidage d’actions dirigées vers un but. Le cortex prémoteur dorsal et le cortex moteur primaire s’activent pendant toute la durée de l’exécution de l’action [Nakayama et al. 2016].. Ces régions corticales projettent sur le striatum, voie d’entrée des ganglions de la base, véritables centres intégrateurs. Le striatum est divisé en trois territoires en fonction de leurs afférences cortico-sous-corticales (figure 6) [Parent 1990]. On distingue (1) une région sensori-motrice (principalement le putamen dorsal) qui reçoit des afférences du cortex moteur primaire et des régions prémotrices [Künzle 1975], (2) une région limbique (striatum ventral ou noyau accumbens) qui reçoit des afférences de l’amygdale [Russchen et al. 1985] et du cortex orbitofrontal [Selemon and Goldman-Rakic 1985], (3) une région associative (partie antérieure et dorsale du noyau caudé) qui reçoit des afférences du cortex préfrontal dorsolatéral [Selemon and Goldman-Rakic 1985]. Initialement perçus comme des circuits parallèles, ségrégués [Alexander et al. 1986], l’organisation convergente des ganglions de la base, tant sur le plan volumétrique, numérique et géométrique [Percheron et al. 1984, Yelnik et al. 1984, 1996], mais aussi l’ensemble des connexions inter-neuronales au sein de ces structures, permettent à ce niveau, l’intégration d’informations issues des diverses régions corticales limbiques, associatives et sensori-motrices [voir pour revue Yelnik 2002].. 21.

(23) BOUCLE MOTRICE Cortex moteur primaire, cortex prémoteur, aire motrice supplémentaire. noyaux VL et VA Thalamus. BOUCLE ASSOCIATIVE. BOUCLE LIMBIQUE. Cortex préfrontal dorsolatéral. Cortex orbitofrontal, cingulaire antérieur, amygdale et hippocampe. noyaux MD et VA Thalamus. noyau caudé antérieur. striatum ventral noyau MD Thalamus. Figure 6. Circuits cortico-striato-thalamo-corticaux sensori-moteur, exécutif et limbique. VL=noyau ventrolatéral, VA=noyau ventral antérieur, MD=noyau médiodorsal du thalamus, GPi=pallidum interne, GPe=pallidum externe, STN=noyau sous thalamique. Adapté de Obeso et al. 2008.. De plus, les neurones épineux de taille moyenne qui composent le striatum, reçoivent une innervation dopaminergique en provenance de l’aire tegmentale ventrale (VTA) pour le striatum ventral, et de la substance noire compacte (SNc) pour les régions les plus dorsales. Chez l’animal, les neurones de la VTA innervent la partie shell du striatum ventral, qui envoie une innervation réciproque, mais projette également plus latéralement, formant la première partie d’une spirale reliant le striatum ventral au striatum dorsolatéral (figure 7, [Haber et al. 2000]).. 22.

(24) Figure 7. Connexions striato-nigro-striatales. Le striatum dorsal apparait intimement lié au striatum ventral qui exerce son influence via un système de connexions dopaminergiques spiralées passant par l’aire tegmentale ventrale et la substance noire compacte. En effet, la partie shell du striatum ventral envoie des projections à la fois sur l’aire tegmentale ventrale et la partie ventro-médiale de la substance noire. Les neurones de la VTA projettent sur le shell, formant un circuit fermé réciproque, mais envoie également des projections plus latéralement sur le striatum, formant la première partie d’une spirale reliant le striatum ventral (partie limbique du striatum) au striatum dorsolatéral (partie sensorimotrice). D’après Haber et al. J Neurosci 2000.. Au sein des circuits associatif et limbique, les neurones de la VTA et de la SNc s’activent de manière homogène face à la présentation de récompenses imprévues, de stimuli conditionnés associés à ces récompenses ou encore de nouveaux stimuli [Hollerman et al. 2000]. Comme ces neurones dopaminergiques, une partie des neurones du striatum (neurones à activité tonique) s’activent de façon homogène face à la présentation d’une récompense ou de stimuli associés à cette récompense [Aosaki et al. 1994], mais également lors de la période précédant l’administration d’une récompense attendue [Schultz et al. 2000]. L’intégration par le striatum ventral de stimuli prédictifs d’une récompense dépend de l’intégrité du noyau basolatéral de l’amygdale et du cortex préfrontal médian [McGinty and Grace 2009]. Une libération tonique de dopamine au sein du striatum maintient un niveau basal nécessaire à la prédiction d’erreur lors de processus d’apprentissage renforcé. Ainsi, les pics ou les dépressions dopaminergiques au sein du striatum sous-tendent les processus de renforcement positif après récompense et de renforcement négatif après punition (figure 33, [voir pour revue Palminteri et Pessiglione 2013]).. Au sein du circuit sensori-moteur, l’innervation dopaminergique en provenance de la SNc [Damier et al. 1999] est essentielle au bon déroulement du mouvement. Ce sont ces neurones dopaminergiques, notamment ceux entourés par l’environnement astroglial le moins dense, plus sensibles au stress oxydatif, qui dégénèrent précocement dans la maladie de Parkinson et les autres syndromes parkinsoniens atypiques [Damier et al. 1993].. 23.

(25) Décrit respectivement comme «le critique» et «l’acteur», le striatum ventral est impliqué dans les processus motivationnels et récompensants, alors que le striatum dorsal est impliqué dans le contrôle moteur et l’apprentissage d’associations stimulus-réponse. L’innervation dopaminergique passant par la VTA et la SNc forme un système de connexion spiralée liant entre eux ces différents circuits cortico-sous-corticaux, limbique, associatif et sensori-moteur [Haber et al. 2000], et détermine ainsi, au sein du striatum, le passage de la motivation à l’action.. Enfin, les ganglions de la base régulent l’activité des neurones moteurs du cortex et du tronc cérébral via les structures de sortie des ganglions de la base (pallidum interne et thalamus). On distingue une «voie directe» qui projette directement du striatum aux noyaux de sortie des ganglions de la base, une «voie indirecte» qui projette du striatum vers le pallidum externe, le noyau sous-thalamique (NST) puis le pallidum interne et le thalamus, et une «voie hyperdirecte» projetant directement du cortex vers le NST [Albin et al. 1989]. L’intégrité de ces différentes voies conditionne le caractère harmonieux d’un mouvement volontaire. La «voie directe» facilite le mouvement. Elle implique les neurones épineux de taille moyenne du striatum, neurones GABAergiques exprimant la dynorphine et la substance P, porteurs de récepteurs dopaminergiques D1 et projetant sur le pallidum interne et la substance noire réticulée. Ces afférences striatales GABAergiques inhibitrices du pallidum interne et de la substance noire réticulée, entrainent une levée d’inhibition du thalamus qui envoie des afférences excitatrices glutamatergiques sur le cortex. Les voies «indirecte» et «hyperdirecte», quant à elles, sont inhibitrices sur le mouvement. La «voie indirecte» implique les neurones striataux exprimant l’enképhaline, porteurs des récepteurs dopaminergiques D2 et projetant sur le pallidum externe. L’activation de cette voie conduit à une levée d’inhibition du NST et la stimulation glutamatergique du pallidum interne et de la substance noire réticulée. La «voie hyperdirecte» correspond à l’activation corticale directe du noyau sous thalamique et résulte, de la même façon, en une inhibition comportementale par inhibition des noyaux thalamiques (figure 8, [Albin et al. 1989]).. 24.

(26) . !. ". #. $. . &! . %. %. . !. %$. . . $. .

(27) . . Figure 8. Anatomie fonctionnelle des ganglions de la base. Schématiquement, la voie directe, excitatrice, résulte de la stimulation dopaminergique des récepteurs D1 des neurones GABAergiques striataux et d’une levée d’inhibition des neurones glutamatergiques du thalamus. La voie indirecte, inhibitrice, résulte de la stimulation des récepteurs dopaminergiques D2 du striatum et entraine une levée d’inhibition du noyau sous-thalamique stimulant le pallidum interne et la SNr et inhibant les noyaux du thalamus. La stimulation directe du noyau sous thalamique par le cortex constitue la voie hyperdirecte, également inhibitrice sur le mouvement. Le caractère harmonieux des mouvements dépend de l’équilibre entre les voies directe, indirecte et hyperdirecte. SNpc=substance noire compacte, GPe=pallidum externe, GPi=pallidum interne, NST=noyau sous thalamique, SNpr=substance noire réticulée, TC=tronc cérébral, D2=récepteurs dopaminergiques D2, D1=récepteurs dopaminergique D1. D’après Albin et al. 1989. Au final, les réseaux neuronaux impliqués dans la réalisation et le contrôle du mouvement volontaire sont probablement ceux qui dysfonctionnent lors de comportements impulsifs ou compulsifs. Mais alors, quels sont les dysfonctionnements qui sous-tendent les multiples facettes de l’impulsivité ?. 25.

(28) I.3.2. Quels dysfonctionnements en cas d’impulsivité ?. a) Quels dysfonctionnements dans l’impulsivité cognitive ? Les études précliniques, chez le rat, ont permis de mettre en évidence le rôle du cortex préfrontal, médiotemporal et des interactions avec l’amygdale, le striatum ventral ou encore l’hippocampe, dans l’impulsivité cognitive.. Figure 9. Description anatomique du cortex prélimbique et infralimbique chez le rat et équivalence chez l’Homme. Chez le rat, le cortex prélimbique correspondrait à l’aire 32 de Brodman et le cortex infralimbique, à l’aire 25. Du fait de la petite taille du cerveau de rat, certains auteurs divisent simplement le cortex préfrontal du rat en une région dorsomédiane et ventromédiane. D’après Gass et Chandler 2013.. L’intégrité de trois régions clés du cortex préfrontal, le cortex orbitofrontal, le cortex prélimbique (figure 9) et le cortex cingulaire, est nécessaire à la prise de décision mesurée dans une tâche évaluant les processus dynamiques et continus de déduction et réajustement de choix dans des situations complexes et ambiguës («rat gambling task», RGT) [Rivalan et al. 2009, 2011, De Visser et al. 2011]. La tolérance au délai dans la prise de décision est sous contrôle du cortex orbitofrontal et prélimbique mais pas du cortex cingulaire antérieur. Ainsi, les lésions du cortex orbitofrontal latéral [Mar A. et al. 2011, Winstanley et al. 2004, Rudebeck et al. 2006], du core du noyau accumbens [Cardinal et al. 2001, Pothuizen et al. 2005, Basar et al. 2010] ou du noyau basolatéral de l’amygdale [Winstanley et al. 2004] augmentent l’impulsivité de choix, mesurée dans une tâche de gratification différée («delay discounting task», DDT). Intimement lié au cortex préfrontal médian, à. 26.

(29) l’amygdale et au striatum ventral, le cortex insulaire intervient également dans les aspects cognitifs de la prise de décision [Pattij et al. 2014]. D’autres auteurs rapportent également l’implication de l’hippocampe dans l’impulsivité cognitive [Cheung and Cardinal 2005, Mariano et al. 2009]. Abela et ses collaborateurs ont mis en évidence une double dissociation entre le cortex orbitofrontal et l’hippocampe ventral dans les prises de décision risquées ou sous incertitude. Ainsi, les rats lésés au niveau de l’hippocampe ventral présentent une moindre préférence pour les récompenses les plus différées, mais ne montrent pas de différence dans le test d’impulsivité où est introduit la notion de probabilité de survenue d’une récompense, alors que les rats lésés au niveau du cortex orbitofrontal affichent un profil inverse [Abela and Chudasama 2013, Stopper et al. 2014]. Le cortex cingulaire antérieur, par son interaction avec la partie core du nucleus accumbens, intervient, quant à lui, dans la prise de décision engageant un effort («T-maze cost-benefit task») [Walton et al. 2003, 2009, Hauber and Sommer 2009].. Contrairement à l’animal, l’Homme possède une grande capacité à se projeter dans l’avenir et à effectuer des choix dont les bénéfices ne sont perçus qu’à plus long terme. Des variabilités interindividuelles existent néanmoins dans la tolérance à la gratification différée ou impulsivité de choix. En imagerie fonctionnelle, le cortex cingulaire postérieur, pariéto-latéral gauche et préfrontal ventromédian, semblent impliqués dans la capacité à se représenter un évènement futur, alors que le cortex orbitofrontal controlatéral, le cortex cingulaire postérieur, le cortex préfrontal médian et le striatum ventral sont impliqués dans la représentation subjective de la valence de cet évènement futur [Peters et Büchel 2010, Kable et al. 2007]. Les régions les plus latérales du cortex préfrontal et du cortex cingulaire (cortex orbitofrontal latéral, cortex cingulaire, cortex préfrontal dorsolatéral et ventrolatéral) sont davantage impliquées dans la détection de situations conflictuelles et la réponse inhibitrice [voir pour revue Bari et Robbins 2013].. L’ensemble des données exposées ci-dessus suggèrent que l’impulsivité cognitive est marquée par un dysfonctionnement des régions sous-corticales limbiques et associatives, notamment des relations amygdalo-striatale sous la dépendance du cortex préfrontal (cortex cingulaire antérieur, prélimbique, infra-limbique et insulaire).. 27.

(30) b) Quels dysfonctionnements dans l’impulsivité motrice ? L’impulsivité d’action est également sous-tendue par des régions corticales préfrontales et le striatum ventral, mais aussi par le noyau sous-thalamique et des régions motrices, le cervelet ou le cortex pré-moteur et moteur.. Le cortex infralimbique [Chudasama et al. 2003], prélimbique ventral et dorsal (figure 9) ou le cortex cingulaire antérieur [Muir et al. 1996] et leurs interactions avec le noyau accumbens, l’amygdale et l’hippocampe sont impliqués dans l'émission de réponses prématurées. Le degré d’atrophie de l’insula est corrélé à l’impulsivité motrice, mesurée dans le test attentionnel à 5-choix [Belin-Rauscent et al. 2016]. Récemment, une étude morphologique et immuno-histochimique a pu mettre en évidence, chez des rats sélectionnés dans le test attentionnel à 5-choix pour leur trait hautement impulsif, une réduction de volume du core du noyau accumbens, possiblement en lien avec une réduction des épines dendritiques des neurones épineux de taille moyenne de cette structure [Caprioli et al. 2014]. Ces modifications structurelles pourraient être le reflet du défaut d’intégration d’informations glutamatergiques issues du cortex préfrontal, mais aussi dopaminergiques, issues de l’aire tegmentale ventrale. Le noyau sous-thalamique est impliqué dans le contrôle inhibiteur lors de prises de décision hautement conflictuelles [Frank et al. 2007] et sa lésion bilatérale conduit également à une majoration de l‘impulsivité d’action mesurée dans le test de réponse différée («Differential reinforcement of low rate of responding task», DRL) [Uslaner and Robinson 2006]. Enfin, le rôle du cervelet dans les processus décisionnels, une structure qui projette sur le cortex préfrontal via le noyau ventrolatéral, le noyau médiodorsal et le noyau réticulé du thalamus, est actuellement démontré [Moers-Hornikx et al. 2009]. Le défaut de contrôle inhibiteur, autre aspect de l’impulsivité d’action, implique des régions corticales motrices et pré-motrices (le cortex moteur primaire M1, prémoteur dorsal et aire motrice supplémentaire) mais aussi le cortex orbitofrontal [Eagle et al. 2008], le gyrus frontal inférieur droit, le cortex cingulaire antérieur, le noyau sous-thalamique et les régions dorsales du striatum [Eagle et al. 2011, 2003, Dalley et al. 2011].. 28.

(31) A Hipp. AMG. Cortex Cortex préfrontal insulaire ACC. VTA NAc Core. PL. Raphe. LC. IL. NAc Shell. Cognitive impulsivity. B. Hipp. AMG. C Cortex Cortex préfrontal insulaire. Cortex préfrontal. N Caudé Putamen. ACC. VTA. RIFG/OFC NAc Core. Raphe. LC. SNc. NAc Shell. Raphe. PLd PLv. Th. IL. Cervelet. GP. ACC. Th. LC STN. dPM SMA/pre SMA. M1. «Waiting» impulsivity. «Stopping» impulsivity. Figure 10. Circuits neuronaux impliqués dans l’impulsivité cognitive et motrice. L’impulsivité motrice, définie par une certaine intolérance au délai («waiting impulsivity»), dépend, comme pour l’impulsivité cognitive, des interactions entre le cortex préfrontal, la formation amygdalo-hippocampique et le striatum ventral. Le cortex cingulaire antérieur, prélimbique dorsal et ventral et infralimbique projettent sur la partie core et shell du noyau accumbens. Ces régions reçoivent une innervation dopaminergique de l’aire tegmentale ventrale, une innervation sérotoninergique du noyau du raphé et une innervation noradrénergique en provenance du locus coeruleus. En revanche, l’impulsivité motrice caractérisée par le défaut d’inhibition motrice, est dépendante des régions corticales motrices et prémotrices qui projettent sur le striatum dorsal, mais aussi du noyau sous-thalamique qui projette sur le cortex préfrontal via le pallidum et le thalamus. VTA=aire tegmentale ventrale, LC=locus coeruleus, NAc=nucleus accumbens, AMG=amygdale, Hipp=Hippocampe, PL=cortex prélimbique, IL=cortex infralimbique, ACC=cortex cingulaire antérieur, RIFG=gyrus frontal inférieur droit, OFC=cortex orbitofrontal, dPM=cortex prémoteur dorsal, SMA=aire motrice supplémentaire, M1=cortex moteur primaire, Th=Thalamus, GP=globus pallidus, STN=noyau sous thalamique, SNc=substance noire compacte. Adapté de Dalley et al. 2011. 29.

(32) Les régions corticales et sous-corticales impliquées dans l’impulsivité sont ainsi multiples et complexes, au regard de l’aspect multidimensionnel de ce trait de personnalité. Cependant, si de nombreux recoupements sont mis en évidence entre impulsivité motrice («waiting impulsivity») et cognitive («choice impulsivity»), aucune corrélation directe n’a pu être mise en évidence entre ces deux dimensions de l’impulsivité, que ce soit chez le rat ou chez l’Homme [Broos et al. 2012].. Au total, l’impulsivité motrice peut être séparée en : 1) une certaine intolérance au délai («waiting impulsivity») sous-tendue par des dysfonctionnements cortico-souscorticaux ventraux similaires à ceux décrits dans l’impulsivité cognitive, et 2) un défaut d’inhibition de réponses motrices («stopping impulsivity») sous-tendu par des dysfonctionnements de circuits sensori-moteurs, notamment des régions corticales prémotrices et motrices et les régions dorsales du striatum (figure 10). Impulsivité motrice et cognitive représentent donc deux dimensions distinctes du trait impulsif, possiblement liées. En effet, si les données de la littérature suggèrent un recoupement des substrats neurobiologiques de l’impulsivité motrice et cognitive, les modulations pharmacologiques du système dopaminergique ou noradrénergique au sein de ces réseaux neuronaux pourraient influer différemment l’impulsivité de choix et l’impulsivité motrice [Broos et al. 2012].. I.3.3. Quelles modulations de ces circuits neuronaux ?. Rôle du système dopaminergique Le système dopaminergique (figure 11), par son action au sein du striatum et du cortex préfrontal, est un neurotransmetteur essentiel dans la modulation des différents aspects de l’impulsivité.. Concernant l’impulsivité cognitive, l’administration systémique d’amphétamine, une substance qui agit au niveau pré-synaptique en inversant le fonctionnement du transporteur de la dopamine et augmentant la libération dopaminergique dans la fente synaptique, diminue l’impulsivité de choix [Broos et al. 2012]. Au niveau cortical, l’infusion d’antagoniste des récepteurs dopaminergiques D1. 30.

(33) au sein du cortex insulaire [Pattij et al. 2014] ou du cortex préfrontal médian [Loos et al. 2010] favorisent les réponses impulsives mesurées dans la tâche de gratification différée.. Noyau Accumbens Hypothalamus. Aire tegmentale ventrale Substance noire (pars compacta) Locus coeruleus. Figure 11. Système dopaminergique. Les neurones dopaminergiques sont issus de l’aire tegmentale ventrale et de la substance noire pars compacta et projettent, respectivement, sur le striatum ventral ou noyau accumbens (voie mésolimbique) et le striatum dorsal (voie sensori-motrice). Les neurones de la VTA envoient également des projections vers l’amygdale, l’hippocampe, le cortex préfrontal et cingulaire mais aussi vers les neurones noradrénergiques du locus coeruleus. D’après l’Atlas de neurosciences humaines de Netter.. La contribution des modifications de signalisation dopaminergique au sein de régions corticales liées au striatum ventral, spécifiquement le cortex orbitofrontal, dans le contrôle inhibiteur, a également pu être mise en évidence chez le rat. Ainsi, l’infusion intra-corticale d’antagonistes des récepteurs dopaminergiques D1 et D2 dans le cortex orbitofrontal diminue l’impulsivité d’action. Au contraire, l’infusion d’agonistes des récepteurs D2 majore les réponses prématurées et les troubles attentionnels mesurés dans le test attentionnel à 5-choix [Winstanley et al. 2010]. Au niveau sous-cortical, un effet dissociable d’un antagoniste des récepteurs D2/3 est rapporté au sein du noyau accumbens, réduisant l’impulsivité d’action lorsqu’il est infusé directement dans le core du noyau accumbens et augmentant les réponses prématurées des animaux hautement. 31.

(34) impulsifs lorsqu’il est administré dans le shell du noyau accumbens [Besson et al. 2010]. Pour Pattij et ses collaborateurs, l’infusion de l’antagoniste des récepteurs D2/D3, eticlopride, dans le noyau accumbens core et shell reste sans effet sur le contrôle inhibiteur, alors que l’infusion d’antagonistes D1 réduit l’impulsivité d’action [Pattij et al. 2007]. De plus, l’impulsivité d’action de ces animaux est également majorée par l’infusion d’un agoniste D2/3, le quinpirole, et d’un agoniste D1, dans le core du noyau accumbens [Moreno et al. 2013, Pezze et al. 2007]. Enfin, lorsqu’un antagoniste des récepteurs D2/D3 est administré dans le striatum dorsal, il est constaté une diminution du contrôle inhibiteur. L’effet inverse est obtenu après infusion d’un antagoniste D1 au sein de la partie dorsale du striatum [Eagle et al. 2011].. Figure 12. Evaluation quantitative de la fixation aux récepteurs dopaminergiques D1, D2/D3 et au transporteur de la dopamine (DAT) par autoradiographie chez des animaux caractérisés pour leur trait impulsif dans le test attentionnel à 5-choix. Une moindre disponibilité des récepteurs D2/D3 et du DAT est mise en évidence dans la partie shell du noyau accumbens chez les individus hautement impulsifs. A l’inverse, une moindre fixation des récepteurs D1 est mise en évidence dans la partie core du noyau accumbens chez ces mêmes individus présentant un faible contrôle inhibiteur. DS=striatum dorsal, NAcbS=shell du noyau accumbens, NAcbC=core du noyau accumbens. D’après Jupp et al. 2013.. 32.