Vieillissement cellulaire et stress oxydatif

A. La viabilité mitochondriale

Des recherches récentes en biologie moléculaire ont tenté d’identifier les mécanismes impliqués dans l’épargne protéique et la viabilité des cellules musculaires lors d’un régime cétogène. Comme nous l’avons vu précédemment dans la partie physiologie du jeûne, l’organisme se doit de trouver en situation de jeûne d’autres substrats énergétiques afin de maintenir la régulation de la glycémie en l’absence de glucose. Les Acides gras sont ainsi utilisés pour produire des corps cétoniques tel que le B- hydroxybutyrate qui est le principal produit de dégradation.

L’étude américaine de Parker and al publiée en août 2018 s’est penchée sur le sujet. Ils 84

ont étudié les cellules de rats masculins âgés de 5 mois, soumises à un apport de produits de dégradation de la cétogènese à 4 semaines de régime puis mises en culture et étudiées au microscope. En voici les principaux résultats:

•

le B-hydroxybutyrate augmente le taux de respiration mitochondriale des cellules musculaires.

GML : milieu enrichi au pour mesure de la consommation d’oxygène de fuite

GMD: mieux enrichi au pour déterminer la capacité de phosphorylation par oxydation GMSD: milieu enrichi pour mesure du flux d’électrons complexes

GMSF: milieu enrichi pour mesure de la capacité de transport 02.

Parker BA, Walton CM, Carr ST, Andrus JL, Cheung ECK, Duplisea MJ, et al. β-Hydroxybutyrate

84

Elicits Favorable Mitochondrial Changes in Skeletal Muscle. Int J Mol Sci [Internet]. 2018 Aug 1 [cited 2019 Feb 9];19(8). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6121962/

On observe que le flux d’02 est augmenté dans tous les secteurs lorsque le milieu cellulaire est enrichi en B-hydroxybutyrate.

•

il améliore la viabilité et l’activité métaboliques des myotubes

Sur le schéma A: les myotubes ont été observés par coloration au Bleu Alamar au microscope avec 2 substrats énergétiques différents. bhB est le milieu enrichi en B-hydroxybutyrate.

Sur le schéma B: L’absorbante MTT servait à observer l’activité métabolique du myotube en présence de milieu enrichi en B- hydroxybutyrate.

•

il induit la fusion mitochondriale en diminuant l’expression d’une protéine DRP1

impliquée dans la médiation de la fission mitochondriale.

Sur le schéma C: on observe que la fusion mitochondriale augmente d’environ 20% avec une différence significative donnée par les auteurs par p<0,01 et que la fission cellulaire diminue de presque 15% pour un p<0,001.

Sur le schéma E: il montre un test d’immunofluorescence pour l’expression des protéines MFN2 (pro-fusion) , et DRP1 (pro- fission) qui montre l’effacement de l’expression de la protéine DRP1 en présence de B-hydroxybutyrate.

•

il réduit le taux de céramides, qui sont impliquées dans le mécanisme de fission

mitochondriale.

Diagramme du taux de différents céramides en fonction du milieu enrichi ou non au Beta- hydroxybutyrate (**p<0,01 et p<0,05)

•

Dans leur discussion les auteurs suggèrent que le rythme actuel des repas préconisé dans les recommandations nutritionnelles à l’échelle humaine impliquent peu de situation de cétose de l’organisme en montant régulièrement au cours d’une journée les taux d’insuline. L’hypersinsulinémie viendrait alors contre-carrer ce phénomène et que les fonctions mitochondriales s’en trouveraient ainsi altérées.

B. L’autophagie

Dans certains des bienfaits accordés médiatiquement au jeûne, on retrouve le concept de « détoxication » de l’organisme. Par la dimension spirituelle qui lui est accordée, on peut penser que cette idée est rattachée à celle de la « purification de l’âme » que nous avons décrit dans notre chapitre précédent. Pourtant certains ont cherché à donner une explication scientifique.

En 2016 , le prix Nobel « de physiologie ou de médecine » est décerné à Yoshinori Ohsumi, pour ses découvertes dans le processus « d’autophagie » cellulaire . Ses 85

avancées en biologie biomoléculaire, épigénétique, et enzymatique ont contribué à

Ke P-Y. Horning cell self-digestion: Autophagy wins the 2016 Nobel Prize in Physiology or

85

Medicine. Biomed J [Internet]. 2017 Feb [cited 2019 Apr 1];40(1):5–8. Available from: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6138592/

établir un lien avec d’autres études impliquant son rôle fonctionnel, admis, dans le développement des maladies humaines :

-

Dans l’immunité et l’inflammation 86

-

Dans la réponse intégrée à celle du stress cellulaire 87

-

Dans le rôle de différenciation cellulaire et le développement chez les mammifères : 88

erythropoeïse, lymphopoeisis, adipogenèse, différenciation terminale des neurones, implantation lors de l’embryogenèse.

De façon résumée :

L’autophagie est un phénomène adaptatif cellulaire en réponse à certains stimuli du stress organique : 89

-

lors d’une famine et de carence en nutriments, d’une hypoxie, d’une diminution en facteur de croissance ou d’une baisse en insuline il y a une inhibition d’un interrupteur enzymatique appelé la protéine kinase mTor.

-

De cette phase d’induction va suivre une phase de transcription génétique nucléaire.

-

Puis une cascade enzymatique va former des complexes protéiques (nommés Atg)

qui vont s’associer pour former la membrane cellulaire du pré-autophagosome.

-

Par un phénomène d’élongation et de recrutement protéique, modulé

principalement par l’Atg9, le pré-autophagosome (ou phagophore) va entourer les déchets cellulaires et il va intégrer la membrane cytoplasmique pour former un autophagosome (à double membrane).

-

Cette cellule, néoformée, va être capable de dégrader une partie de son cytoplasme par des voies de dégradations lysosomales et ainsi s’auto-digérer.

Levine B, Mizushima N, Virgin HW. Autophagy in immunity and inflammation. Nature [Internet].

86

2011 Jan 20 [cited 2019 Apr 1];469(7330):323–35. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC3131688/

Kroemer G, Mariño G, Levine B. Autophagy and the integrated stress response. Mol Cell

87

[Internet]. 2010 Oct 22 [cited 2019 Apr 1];40(2):280–93. Available from: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3127250/

Mizushima N, Levine B. Autophagy in mammalian development and differentiation. Nat Cell Biol

88

[Internet]. 2010 Sep [cited 2019 Apr 1];12(9):823–30. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC3127249/

Puyal J, Ginet V, Vaslin A, Truttmann AC, Clarke PGH. Les deux visages de l’autophagie dans le

89

système nerveux. médecine/sciences [Internet]. 2009 [cited 2019 Apr 1];25(4):383–90. Available from: http://www.medecinesciences.org/10.1051/medsci/2009254383

-

Ce processus est impliqué dans l’homéostasie cellulaire . 90

Schéma d’activation du processus d’autophagie cellulaire extrait de l’article « les deux visages dans l’autophagie dans le système nerveux » Medecine/Sciences

Remarque : Dans sa présentation, « Medecine/Sciences » spécifie qu’elle est une revue de portée internationale, s’intéressant aux publications en français provenant de l’Inserm qui portent sur les avancées scientifiques des 30 dernières années en matière de biologie, médecine et recherche sur la santé.

Autophagie. In: Wikipédia [Internet]. 2018 [cited 2019 Apr 1]. Available from: https://

90

• Une étude expérimentale sur des souris d’un laboratoire de Washington de 2015, met en évidence, un lien entre des cycles répétés de jeûne intermittent et une préservation du myocarde aux lésions d’ischémies . 91

Le modèle de régime était celui du jeûne une fois tous les deux jours (ADF) sur une période de 6 semaines avec une randomisation en deux bras : Régime ADF et bras contrôle (ad libitum). Certaines études antérieures avaient montré que les cibles de la rapamycine ,qui est un activateur de l’autophagie, avaient des effets bénéfiques sur le remodelage-perfusion du myocarde pendant un infarctus . Cette étude vise a étudier 92

une autre voie d’activation ,présumée, qui est celle de son activation par la « famine » via des cycles répétés de jeûne intermittent. Leurs résultats exposent que :

-Les souris du groupe jeûne intermittent présentent une réduction d'environ 50% de la taille de l'infarctus après une lésion d'ischémie-reperfusion par rapport au groupe témoin avec des souris nourries à volonté.

-Que ces lésions sont d’autant moins importantes que le jeûne intermittent se voit répété dans la durée (résultats différents à 2 semaines)

-Les souris jeûnant observent un taux de protéines modifiées par oxydation moindre par par rapport aux souris témoins : ce qui reflète une réduction du stress oxydatif intra-myocardique. (ils identifient même la protéines Ros responsable de cette modulation).

-L’accumulation de mitochondries endommagées dans les cellules myocardites de souris ne portant pas le gène codant pour l’autophagie suggère que ce processus est essentiel dans le maintien de la fonction myocardique.

Concernant le domaine des neurosciences, une autre étude suggère l’importance de ce processus dans la neuroprotection. Nous allons la détailler dans notre prochaine partie.

Godar RJ, Ma X, Liu H, Murphy JT, Weinheimer CJ, Kovacs A, et al. Repetitive stimulation of

91

autophagy-lysosome machinery by intermittent fasting preconditions the myocardium to ischemia- reperfusion injury. Autophagy [Internet]. 2015 Jun 23 [cited 2019 Mar 29];11(9):1537–60. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4590628/

Khan SA, Salloum F, Das A, Xi L, Vetrovec GW, Kukreja RC. Rapamycin confers

92

preconditioning-like protection against ischemia–reperfusion injury in isolated mouse heart and cardiomyocytes. Journal of Molecular and Cellular Cardiology [Internet]. 2006 Aug 1 [cited 2019 Apr 10];41(2):256–64. Available from: https://www.jmmc-online.com/article/

Dans le document Perspectives de l'utilisation d'un jeûne intermittent préventif dans l'avènement des pathologies chroniques rencontrées au cabinet du médecin généraliste (Page 80-86)