Variations des conditions réactionnelles

A la suite de ces résultats prometteurs, nous avons cherché à faire varier les différents paramètres de la réaction afin de définir précisément la méthodologie de synthèse de bis-ortho-métallation / silylation de l’acide ortho-phtalique pour l’obtention de 117.

II.2.a. La nature de la base

Tout d’abord, nous nous sommes intéressés à la base : le LiTMP est utilisé pour son très fort caractère basique (pKa = 37)¹³³ et sa faible nucléophilie, comme l’avaient proposé Krizan et Martin. Son remplacement par le diisopropylamidure de lithium (LDA), au pKa proche (pKa = 36) ne donne pas lieu à la formation de 108a ou de 117, mais à des produits secondaires non identifiés. L’addition progressive de LDA sur une solution d’acide phtalique et de TMSCl donne les mêmes résultats. Il est à noter que le LiTMP présente l’inconvénient du coût d’achat de la TMP (environ 100€ pour 25g), même celle-ci peut être synthétisée par réduction de Wolff-Kishner à grosse échelle de la 2,2,6,6-tétraméthylpipéridin-4-one, bien moins chère (25€ les 100g). ^134,135

133 Ripin, D. H.; Evans, D. A., Evans’ pKa table http://evans.harvard.edu/pdf/evans_pka_table.pdf. 134

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II.2.b. La quantité de base

Par la suite, nous avons toujours utilisé le LiTMP, dont nous avons également voulu faire varier les quantités (Tableau 2-1). La réaction de référence utilise 6 équivalents de base (Schéma 2-22) alors qu’elle ne devrait en nécessiter que 4 d’après la stœchiométrie (déprotonation des deux acides carboxyliques puis des deux positions ortho). Les réactions décrites par les équipes de Krizan, de Gibson ou de Mortier s’effectuent en présence d’un léger excès de LiTMP de 10 à 15%. Or Snieckus a remarqué qu’une quantité de base plus élevée est nécessaire avec des substrats bis-ortho-phtalamides car un équivalent de l’espèce lithiée peut se coordiner entre les deux carbonyles et n’est donc plus disponible pour la déprotonation.^110d

Les résultats obtenus le confirment :

LiTMP (éq) TMSCl (éq) Rendement isolé 117 Rendement isolé 118

1 4 10 36% 18%

2 6 10 65% -

3 10 10 63% -

Tableau 2-1. Influence de la quantité de la base.

Grâce à cette étude on voit que 4 équivalents de base (entrée 1 du Tableau 2-1) ne sont pas suffisants à la réaction de bis-silylation puisque du produit de mono-silylation 118 est obtenu significativement, et que le rendement global en 117 et 118 est inférieur aux autres réactions. L’augmentation de la quantité de base au-delà de 6 équivalents n’apporte pas d’amélioration (entrée 3).

Afin de diminuer la quantité de base nécessaire à la formation de 117, nous avons envisagé une stratégie de protection de l’acide carboxylique, tout en évitant les esters d’alkyle difficilement saponifiables. Un ester silylé pourrait remplir ce rôle : il est aisément obtenu et

135 Kampmann, D.; Stuhlmüller, G.; Simon, R.; Cottet, F.; Leroux, F.; Schlosser, M., Synthesis 2005,

on peut reformer l’acide carboxylique par hydrolyse modérément acide ou basique, selon la taille du groupement silyle.¹³⁶

Bruynes a proposé une méthode simple à mettre en œuvre pour la préparation de dérivés triméthylsilylés à partir de substrats variés portant des protons labiles sur des hétéroatomes, parmi lesquels des acides benzoïques.¹³⁷ Le réactif est le 1,1,1,3,3,3-hexaméthyldisilazane (HMDS), utilisé en présence d’une quantité catalytique de saccharine. Ainsi l’acide phtalique 96 est quantitativement converti en phtalate de bistriméthylsilyle 119 grâce à un chauffage de 96 à reflux du HMDS. Cependant ce produit est difficile à conserver et s’hydrolyse rapidement à l’air. Il est donc préparé immédiatement avant d’être mis en réaction de bis-ortho-lithiation / silylation.

Nous avons ainsi réalisé plusieurs essais via ce diester silylé 119, en modifiant la quantité de base :

LiTMP (éq) TMSCl (éq) Rendement^a 117 Rendement^a 118

1 1,7 10 5% 60%

2 2,5 10 26% 38%

3 3 10 30% 70%

4 3,5 10 > 98% (70%^b) -

Tableau 2-2. Lithiation / silylation du phtalate de disilyle. ^a Rendement RMN brut. ^b Rendement isolé.

Pour cette nouvelle réaction, seuls 2 équivalents de LiTMP sont théoriquement nécessaires à la formation de l’anhydride disilylé 117. Or en faisant varier la quantité de LiTMP on voit qu’il faut 3,5 équivalents pour ne plus avoir d’anhydride monosilylé 118 dans le brut de réaction. Ce résultat est cohérent avec celui du Tableau 2-1 où 6 équivalents de LiTMP sont requis au lieu de 4 théoriquement.

Même si le rendement isolé de la réaction est quelque peu amélioré avec cette méthode (entrée 4), la formation préalable de l’ester silylé 119 demande des manipulations supplémentaires seulement pour un gain de 2 équivalents de base. Cette méthode n’a donc pas été retenue dans la voie de synthèse.

136 Wuts, P. G. M.; Greene, T. W., Greene’s protective groups in organic synthesis; 4th ed.; John Wiley & Sons, Inc.: Hoboken, NJ, 2007, pp. 616-620.

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II.2.c. La quantité d’électrophile

Nous avons ensuite souhaité faire varier la quantité introduite de TMSCl dans la réaction, fixée par défaut à 10 équivalents notamment dans les conditions de Gibson.

LiTMP (éq) TMSCl (éq) Rendement^a 117 Rendement^a 118

1 6 2 50% 20% 2 6 2,5 70% 30% 3 6 3 75% 25% 4 6 4 95% < 5% 5 6 5 > 98% - 6 6 10 > 98% (65%^b) -

Tableau 2-3. Influence de la quantité d’électrophile. ^a Rendement RMN brut. ^b Rendement isolé.

Grâce au Tableau 2-3 on voit que 5 équivalents de TMSCl sont nécessaires pour ne pas avoir de traces de produit de mono-silylation (entrée 5), même si l’anhydride disilylé 117 est déjà majoritaire avec 2 équivalents (entrée 1).

Des expériences complémentaires ont été menées dans le cas de la réaction avec formation préalable du phtalate de disilyle 119 (Tableau 2-4).

LiTMP (éq) TMSCl (éq) Rendement^a 117 Rendement^a 118

1 3,5 0 25% 60%

2 3,5 1 80% 20%

3 3,5 10 > 98% (70%^b) -

Tableau 2-4. Lithiation / silylation du phtalate de disilyle 119. ^a Rendement RMN brut. ^b Rendement isolé.

On observe un résultat intéressant : même sans l’ajout supplémentaire de TMSCl (entrée 1), le diester silylé est capable de former les produits 117 et 118 en présence de LiTMP uniquement. Cela nous a conduits à supposer un mécanisme de transfert intramoléculaire du groupement silyle, depuis l’oxygène du carboxylate vers la position lithiée, avec peut-être un échange avec l’atome de lithium. L’addition d’un équivalent

d’électrophile (entrée 2) améliore grandement le ratio 117 / 118 en faveur du produit disilylé, ce qui peut être dû à l’estérification du carboxylate mono-silylé formé après le premier transfert. On peut alors proposer le mécanisme ci-dessous à partir de l’acide ortho-phtalique :

612 612 61*+ 61*+ !"* *+6C !"* ₆₁ *+ 61*+ !" 61!" 61*+ *+ 61*+ 61*+ *+ *+6C !"* 61*+ 61*+ *+ !" 61*+ 61!" *+ *+ 61*+ 61*+ *+ *+ *+6C ⁶¹2 612 *+ *+ 21 EF E *&-./& "-&B4C 5C"& 0 *&-./& "-&B4C 5C"& 0

Schéma 2-23. Mécanisme proposé pour la bis-ortho-lithiation / silylation de l’acide ortho-phtalique.

Le diester silylé 119 serait tout d’abord formé in-situ, puis déprotonée pour former la première espèce aryl-lithium. Celle-ci observerait un éventuel échange intramoléculaire entre le silyle et l’atome de lithium, fournissant un intermédiaire carboxylate déjà additionné par un électrophile. La répétition de cette séquence permettrait la deuxième addition électrophile en ortho’. Dans ce mécanisme, les espèces intermédiaires sont au maximum mono-lithiées, ce qui va dans le sens des difficultés supposées pour la formation d’espèces poly-lithiées.

II.2.d. Bilan

Suite à l’étude de cette méthodologie de synthèse, on peut conclure quant aux conditions de la réaction de bis-ortho-lithiation / silylation de l’acide ortho-phtalique 96 pour la formation de l’anhydride 117.

1 Le LiTMP semble la seule base lithiée adaptée à cette réaction.

1 On fixe à 6 le nombre d’équivalents de base nécessaire à la réaction ; il est supérieur à la stœchiométrie (4) notamment à cause de phénomènes de complexation du LiTMP avec les carbonyles.

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1 On conserve un large excès de 10 équivalents de TMSCl dans le milieu réactionnel (« in-situ quench »), comme indiqué dans les autres publications, sauf dans le cas de réactions sur grosses quantités (5 équivalents utilisés pour les échelles > 5 mmol, pour des rendements comparables).