Analogues chiraux

Parmi les différentes séries d’analogues synthétisés dans notre groupe, certains composés sont chiraux car ils présentent un ou plusieurs axe(s) d’atropoisomérie et peuvent ouvrir la voie à une version asymétrique de la catalyse d’oxydation aérobie.

IV.4.a. Première génération de catalyseurs chiraux

Les premiers analogues chiraux 79a et 79b (Schéma 1-35) ont été préparés et testés conjointement à la première génération de catalyseurs diversement substitués (paragraphe IV.2.a).⁶⁸ Ils montrent des activités catalytiques inférieures à NHPI et NHNPI pour l’oxydation aérobie achirale de l’indane.⁸⁸ Cependant l’indane 2,2-disubstitué 80 (prochiral) est oxydé modérément avec une énantiosélectivité très faible. Des résultats légèrement meilleurs sont obtenus pour le dédoublement cinétique de l’acétal cyclique racémique 81 avec un facteur de stéréosélectivité⁹⁸ maximal de 2 à 50% de conversion.⁹⁹

Schéma 1-35. Premiers analogues chiraux et leurs tests en oxydation aérobie énantiosélective. Conditions : a = Catalyseur (10 mol%), MeCHO (1 éq), O₂ (1 atm), CH₃CN, 25°C, 5h.

b = Catalyseur (10 mol%), CuCl (10 mol%), O₂ (1 atm), CH₃CN, 25°C.

Notre équipe a réalisé une étude théorique qui a permis de déterminer qu’une approche faciale du substrat avait lieu par rapport au radical PINO dans les réactions d’oxydations en présence d’O2 sans considération de chiralité. Cela s’explique notamment par la position de l’électron célibataire dans une orbitale de type 6 placée dans un plan nodal perpendiculaire à celui du motif phtalimide (Figure 1-3).^38b

98 Facteur de sélectivité 12 32^4256789A_42BACD 3^BCEFCFAA_BCEFCFAA Voir : Eliel, E. L.; Wilen, S. H.,

Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons Inc, 1994, p. 396.

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Figure 1-3. Approche faciale du substrat sur le radical PINO.

Il a donc été supposé que les caractéristiques structurales des analogues chiraux privilégient l’une ou l’autre face pour l’approche du substrat (Figure 1-4).

1 1 1 3 F F 8

Figure 1-4. Approche faciale supposée préférentielle sur un radical PINO chiral.

IV.4.b. Seconde génération : analogues chiraux naphtaléniques de symétrie C2.

Sur la même idée, une seconde génération d’analogues chiraux du NHPI a été préparée selon la voie de synthèse vue pour la série naphtalénique 66 (Schéma 1-32) excepté pour le dédoublement final des diastéréoisomères et leur fonctionnalisation (séquence détaillée dans le Chapitre 4). Ces composés comportent deux fois le même groupement phényle ortho-substitué de chaque côté du noyau naphtalénique, ils présentent donc un axe de symétrie C₂ (Figure 1-5). Chaque énantiomère trans est imaginé capable de beaucoup plus influencer une approche énantiosélective que la première génération ne comportant qu’un seul substituant sur le noyau central.

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En catalyse asymétrique d’oxydation aérobie, ces composés ont montré à nouveau de faibles énantiosélectivités pour la formation d’indanones chirales à partir d’indanes prochiraux (maximum 10% d’ee, conditions et substrats similaires à 80, Schéma 1-35).⁸⁸ Le dédoublement cinétique d’oxazolidines 82 (Schéma 1-36) a quant à lui montré des résultats plus intéressants, dont les meilleurs sont consignés ici (Tableau 1-13 et Tableau 1-14).¹⁰⁰

Schéma 1-36. Dédoublement cinétique d’oxazolidines racémiques par des NHPI chiraux.

Catalyseur R Configuration ^{Conv. après}

24h ^{ee s}

1 66q OMe (aS, aS) 40% 5% 1.2

2 66r OTIPS (aS, aS) 64.5% 30% 1.8

3 66s OTf (aR, aR) 53% 28%^a 2

4 66t (aS, aS) 52% 23% 1.9

5 66u (aS, aS) 37% 20% 2.4

6 66v (aS, aS) 53% 50% 4.1

7 66w (aS, aS) 25% 22% 6

8 66x (aS, aS) 50% 65% 9

9 66y (aS, aS) 70% 91% 6.5

10 66y (aS, aS) 80%^b 99% 6.5

11 66y (aR, aR) 27% 20%^a 4

12 79b Ph^c (aR) 75% 28%^a 1.5

Tableau 1-13. Criblage de catalyseurs chiraux dans le dédoublement cinétique d’une oxazolidine racémique. Conditions : voir Schéma 1-36, concentration 0.01M.

a Deuxième énantiomère majoritaire. ^b Concentration de 0,1M. ^c Un seul substituant, voir Schéma 1-35.

100 Nechab, M.; Kumar, D. N.; Philouze, C.; Einhorn, C.; Einhorn, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3080–3083.

A l’analyse du Tableau 1-13, on remarque tout d’abord une stéréosélectivité grâce à la relation entre la configuration absolue du catalyseur et l’énantiomère majoritairement isolé. Une grande amélioration dans les facteurs de sélectivité est observée en présence d’une fonction carbamate (entrées 6 à 11). Le meilleur résultat est obtenu avec 66y, qui porte un groupement terminal (1-phényléthyl)carbamate comprenant une position chirale supplémentaire (entrées 9 à 11) : un ee de 99% est obtenu à 80% de conversion en utilisant un milieu plus concentré (entrée 10). Ce composé 66y est gardé comme catalyseur pour tester le dédoublement cinétique d’autres oxazolidines (Tableau 1-14).

Oxazolidine R¹ R² t Conv. ee s 1 82a Ph Ph 24h 80% 99% 6.5 2 82b tBu Ph 2h 71% 85% 5 3 82c Ph tBu 4h 50% 26%^a 2.2 4 82d Ph Bn 5h 55% 4.2% 1.1 5 82e Ph 4-NO₂C₆H₄ 24h 50% 45% 4 6 82f Ph 4-OMeC₆H₄ 0.8h 52% 67% 8.7 7 82f Ph 4-OMeC₆H₄ 1.2h 75% > 99% 8.7 8 82f Ph 4-OMeC₆H₄ 2h 52.5% 70% 9.1^b 9 82g tBu 4-OMeC₆H₄ 1.5h 76% 76% 4.9 10 82h 2-FC₆H₄ 4-OMeC₆H₄ 1h 52% 84% 21 11 82i 2-ClC₆H₄ 4-OMeC₆H₄ 2h 51% 89% 41 12 82j 2-BrC₆H₄ 4-OMeC₆H₄ 3.2h 41% 60% 24 13 82k 4-BrC₆H₄ 4-OMeC₆H₄ 0.6h 67% 90% 7 14 82l 2-IC₆H₄ 4-OMeC₆H₄ 2.3h 39% 60% > 50

Tableau 1-14. Dédoublement cinétique d’oxazolidines racémiques par le catalyseur chiral 66h. Conditions : voir Schéma 1-36, concentration 0.1M.

a Deuxième énantiomère majoritaire. ^b 1 mol% de catalyseur.

Au bilan du Tableau 1-14, la structure du substrat a diverses influences sur les caractéristiques (cinétique et/ou stéréosélectivité) de son dédoublement cinétique catalysée par 66y en conditions aérobies. Un facteur de stéréosélectivité notable d’environ 9 est atteint avec l’oxazolidine 82f (R₁ = Ph, R₂ = 4-OMeC₆H₄, entrées 6 à 8), même à 1 mol% de catalyseur (entrée 8). L’ajout d’un halogène en ortho sur R₁ (entrées 10 à 14) diminue peu la cinétique mais augmente sensiblement la stéréosélectivité, pour atteindre un s > 50 pour 82l qui possède R1 = 2-IC6H4 (entrée 14),¹⁰⁰ résultat sans précédent dans la littérature concernant un processus radicalaire.¹⁰¹

101 Pour une revue sur les processus radicalaires énantiosélectifs, voir5: Sibi, M. P.; Manyem, S.; Zimmerman, J., Chem. Rev. 2003, 103, 3263–3296.

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IV.4.c. Bilan et perspectives

Des résultats très prometteurs sont obtenus en catalyse asymétrique pour le dédoublement cinétique d’oxazolidines grâce aux composés 66v-y de type dicarbamates dans la série d’analogues naphtaléniques (entrées 6 à 11 du Tableau 1-13). Une hypothèse est formulée pour lier l’activité catalytique à cette fonction carbamate : une liaison hydrogène intramoléculaire se formerait entre le groupement NH d’un carbamate et un carbonyle de la fonction imide, ce qui forcerait une conformation où le substituant sur l’azote du carbamate (1-phényléthyle dans le cas du catalyseur 66y) serait proche du site actif. Les modélisations moléculaires effectuées grâce au logiciel Chem3D permettent de montrer cette conformation particulière au minimum d’énergie (Figure 1-6).⁸⁸

Figure 1-6. Conformation préférentielle simulée du catalyseur 66y.

Des diphénolphtalimides énantiopurs, précurseurs d’autres analogues chiraux du NHPI, ont été préparés dans la série acénaphténique (Figure 1-7).⁹⁶

Ces diphénolphtalimides énantiopurs sont des intermédiaires clés pour l’accès à des composés chiraux comportant des substitutions variées telles que des fonctions carbamates (voir Chapitre 4). Des travaux sont en cours pour l’accès à de nouvelles séries de catalyseurs potentiellement énantiosélectifs.