La production quotidienne des virions serait supérieure à 1012 particules virales, notamment
pendant la phase chronique [91]. Ce niveau élevé de réplication, associé à une absence de correction des erreurs de transcription, aboutit à l’émergence de nombreux variants constituant la quasi-espèce [237]. Ainsi, les mécanismes de la persistance virale repose sur l’inefficacité de la réponse immune mais surtout sur la cinétique de réplication rapide et sur la grande variabilité génétique du virus de l’hépatite C.
3.1- Les 7 génotypes du VHC
L’extrême variabilité génétique du VHC est la conséquence de l’absence de systèmes de
correction des erreurs de réplication de l’ARN polymérase virale. En effet, on note environ 10-4 à
10-5 mutations par nucléotide copié, soit 1 erreur de copie par génome [238]. Ces mutations
apparaissent lors de la synthèse des brins négatifs mais également lors de la synthèse des brins
positifs. Le fort taux de réplication (1012 virions/ jour), associée à l’absence d’une activité
exonucléasique 3’—›5’ (proof reading) accentue ce phénomène. L’accumulation des mutations, la sélection des séquences virales, les recombinaisons génétiques et la dissémination des virus correspondants ont conduit à la divergence progressive des différents génotypes actuels du VHC
[239]. Cette variabilité génétique est plus ou moins importante en fonction de la partie du génome considérée. En effet, la région de la nucléocapside est très conservée tandis que la région HVR1 de la glycoprotéine d’enveloppe E2 est la plus variable [155]. Selon la classification actuelle, le VHC est constitué de 7 génotypes majeurs possédant chacun une distribution géographique différente ainsi que des niveaux de diversités génétiques bien distincts [239-242]. Ces 7 génotypes seraient subdivisés en 67 sous-types désignés par des lettres minuscule (a, b, c, etc.) [243]. La distinction entre les 7 génotypes et les 67 sous-types est fonction de la différence dans leurs séquences nucléotidiques du génome total. Ainsi, les 7 génotypes du VHC diffèrent, en moyenne, les uns des autres d'environ 30% et les sous-types diffèrent les uns des autres d’au moins 25% en séquence de nucléotides dans la région codante [244]. En France, le génotype 1 est majoritaire (60% des cas) [245]. Ainsi, la caractéristique majeure d'un génotype est définie par origine phylogénétique. En effet, chaque génotype du VHC correspond à une branche individuelle de l’arbre phylogénétique (voir figure 18). Les sous-types, quant-à eux, ont une importance épidémiologique car ils sont associés à la dissémination du virus [243]. La figure 18 représente l’arbre d’évolution phylogénétique des 7 génotypes du virus de l’hépatite C.
Figure 18 : Arbre d’évolution phylogénétique des 7 génotypes de VHC et des 67 sous types. Le génotype 6 est celui qui possède le plus de sous-types, signe d’une grande variabilité intra- génotypique. Le génotype 7 semble posséder moins de variabilités intra-génotypiques mais cela peu être due à sa découverte récente. D’après Nathalia Acheverria, world journal of hepatology, 2015.
3.2- Répartition géographique et distribution en quasi espèce
La répartition géographique des différents génotypes du VHC n’est pas homogène. En effet, les génotypes 1 et 3 ont une distribution importante dans les pays occidentaux, les génotypes 2 et 4 sont majoritairement présents en Afrique et le génotype 3 est majoritaire en Asie (voir tableau 5) [246-249]. Le génotype 7 n’a été découvert que très récemment et il serait essentiellement localisé
en Afrique centrale [250]. Par contre, les génotypes 1a, 1b, 3a, 2a, 2b et 2c semblent avoir une distribution plus globale. Ces derniers sont en effet, caractérisés par une variabilité génétique faible associée à une dissémination importante [247]. Par contre, le génotype 4 a une prévalence particulière en Afrique du nord, notamment en Egypte où il représente environ 90 % des patients chroniquement infectés [251, 252]. Certains variants sont endémiques et très divergents tandis que d’autres se disséminent rapidement mais avec peu de mutations [239]. Avant l’apparition des dernières générations d’antiviraux, la diversité des génotypes et des différents sous types du VHC ont toujours affecté la réponse aux traitements. En effet, seuls 10 à 50% des patients chroniquement infectés par le génotype 1b du VHC répondaient aux traitements interféron +/- ribavirine. Malgré les récents développements de ces nouvelles molécules anti-virales, des études récentes décrivent un effet limité de ces traitements sur les patients chroniquement infectés par les génotypes 3 et 4 (voir chapitre II) [253, 254].
Différents variants nucléotidiques du VHC se sont répandus à partir de ces génotypes. Ainsi, chez un même patient, le VHC se retrouve généralement sous la forme d’un mélange de variants viraux constituant la quasi-espèce [255]. Plusieurs quasi-espèces peuvent ainsi être isolées chez le même patient avec une hétérogénéité qui peut évoluer au cours de la maladie [255, 256]. Par ailleurs, il existe une distribution différente de la quasi-espèce entre deux individus infectés à partir de la même souche de virus. Ces mutants d’échappement ont été favorisés par la pression de sélection de la réponse immune, par les interactions virales avec l’hôte et par l’action des molécules thérapeutiques [257, 258]. En effet, une étude récente a identifié 112 interactions uniques entre les 7 génotypes majeurs du VHC et 94 protéines humaines [259]. Par ailleurs, les traitements antiviraux exercent une forte pression de sélection qui est souvent à l‘origine de la modification de la quasi- espèce [256]. En effet, le génome du VHC subit d’importants changements évolutifs pour résister aux pressions de sélection exercées par l’organisme hôte et par les médicaments antiviraux. Par conséquent, la variabilité génétique du VHC est perçue comme un déterminant majeur de la persistance du virus et comme la cause principale des problèmes de résistances rencontrés au cours du traitement. Le tableau 5 présente la distribution mondiale des 7 génotypes du VHC.
Tableau 5 : Distribution globale des différents génotypes du virus de l’hépatite C. Les génotypes 1, 2 et 3 présentent une distribution globale. Les génotypes 4, 5 et 7 sont majoritairement présents en Afrique tandis que le génotype 6 est prépondérant en Asie. D’après Laurissa Ouaguia, 2015.
3.3- Tropismes cellulaires et compartimentation de la quasi-espèce virale
Les différences génétiques observées entre les génotypes et les sous-types d’une même quasi-espèce, au sein d’un individu, peuvent avoir des conséquences phénotypiques et influencer la biologie du virus. En effet, ces différences peuvent affecter le taux de réplication, le tropisme cellulaire, la pathogenèse, les lésions histologiques associées ou encore la réponse aux traitements [260]. La principale cellule hôte du VHC est l’hépatocyte. Pendant longtemps, le VHC a été considéré comme uniquement hépatotrope mais de nombreuses études ont montré que le VHC est capable de se répliquer dans des cellules d'origine hématopoïétique comme les cellules lymphocytaires [261-264]. En effet, le lymphotropisme du VHC représenterait l’étape la plus importante dans la pathogénèse virale [265, 266]. Par ailleurs, les corrélations entre infections par le VHC et la présence de cryoglobulinémies mixtes et le développement de lymphomes non hodgkiniens conforte l’idée d’un tropisme extra-hépatique du VHC [267, 268]. Ainsi, plusieurs études décrivent la présence de brins positifs et négatifs du génome du VHC dans les lymphocytes et les monocytes de la majorité des porteurs chroniques [269, 270]. Par ailleurs, l’autre argument en faveur d’une réplication extra-hépatique du VHC repose sur la détection, dans les cellules immunitaires, de variants différents de ceux qui circulent dans le plasma ou qui infectent le foie : on parle alors de compartimentation des variants viraux [271]. En effet, plusieurs études suggèrent que le VHC possède un réservoir primaire de réplication : l’hépatocyte et des réservoirs secondaires de réplication tels que les lymphocytes. Néanmoins, ces études soulignent que l’IRES des souches des isolats retrouvés dans les cellules immunitaires, possèdent une efficacité réduite dans des lignées hépatocytaires ainsi qu’une activité traductionnelle limitée [272, 273].
Génotypes du VHC
Distribution mondiale
1 Distribution mondiale
2 Distribution mondiale
3 Distribution mondiale, prépondérant en Asie
4 Région méditerranéenne, Afrique, Moyen Orient
5 Afrique, Europe
6 Asie