2.2.1 Chez l’enfant et l’adolescent, adulte jeune
Les études d’utilisation menées en Amérique du Nord et en Europe soulignent une augmentation de l’utilisation des neuroleptiques dans la tranche d’âge de 0 – 18 ans. Aux Etats-Unis, entre 1996 et 2000, Patel et al. ont montré une augmentation de la prescription de neuroleptiques de 160% sur les 5 ans (et de 494% pour les NL2G) [52]. Toujours aux Etats- Unis, pour 100 consultations chez le médecin, la prescription de neuroleptiques est passée de 0,16% en 1998 à 1,07% en 2009 [53]. Une étude canadienne chez les 0-19 ans, retrouve une
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augmentation de 114% de la prescription des neuroleptiques (majoritairement les NLP2G et plus particulièrement la rispéridone) entre 2005 et 2009, alors que, parallèlement, la prescription des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) s’élevait de 44% [54]. Au Royaume-Uni, dans la tranche des 0-18 ans, la prévalence de prescription des neuroleptiques est passée de 0,39 à 0,77 utilisateur pour 1000 patients entre 1992 et 2005 [55]. Cet accroissement, est également retrouvé en Italie chez les 15-20 ans [56].
En France, peu d’études ont étudié l’utilisation des neuroleptiques chez l’enfant et l’adulte jeune. En 2000, une étude transversale à partir des données de remboursement (Caisses Primaires d’Assurance Maladie), a retrouvé un taux annuel de consommation de neuroleptiques dans la tranche d’âge des 0-9 ans de 3‰ chez les garçons et de 2‰ chez les filles. Dans la tranche d’âge des 10-19 ans et des 20-29 ans, les taux étaient respectivement de 6‰ et 2% chez les garçons, de 4‰ et 1,5% chez les filles [57]. Une autre étude menée dans la base de la MGEN (Mutuelle Générale de l'Education Nationale) (n=6534) en 2003, 2004 et 2005 retrouvait une prévalence d’utilisation de 1‰ chez les 0-17 ans. La prise en charge de troubles du comportement (agressivité, impulsivité) représentait la première indication des neuroleptiques. Les psychiatres participaient à deux tiers des prescriptions [58]. La prévalence d’utilisation restait stable entre 2003 et 2005. Enfin, sur les données de remboursement de l’assurance maladie de Franche-Comté en 2005, chez les 0-18 ans (n=259 885), la prévalence estimée était de 3,3‰. Ce travail montrait de nouveau une prévalence supérieure chez les garçons que chez les filles (4,1‰ versus 2,5‰) [59]. Depuis ces travaux, à notre connaissance, il n’y a pas eu de réactualisation des ces données de prévalence.
2.2.2 Chez la femme enceinte
Concernant le risque de malformation congénitale lié à l’exposition aux neuroleptiques pendant la période d’organogenèse, les données de la littérature et des conférences de consensus restent encore ambivalentes. Par exemple, si le NICE (National Institute for Health
and Care Excellence) et l’ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) peuvent
recommander l’utilisation des neuroleptiques (principalement les NL2G), ils soulignent aussi que les données sur le risque de malformations pendant la grossesse sont encore limitées [47,48]. En France, le collège national des gynécologues obstétriciens (CNGOF) souligne qu’un risque existe peut-être avec les phénothiazines [49].
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Les données récentes de la littérature montrent des résultats contradictoires. D’un côté, certains travaux sont rassurants sur le risque malformatif pour les NL1G et NL2G [50,51], mais d’un autre plusieurs études tendent à montrer un risque potentiel associé à ces médicaments [52,53].
En réalité, si le risque malformatif existe, il n’est probablement pas aussi important qu’avec d’autres médicaments comme par exemple l’isotrétinoïne ou l’acide valproïque. Ici la question pharmaco-épidémiologique, concernent peut-être un risque « faible ». Cette « faible » intensité du risque explique sans doute la variation des résultats entre les différentes études, utilisant une méthode différente. En effet, en fonction de la définition de l’exposition et de l’événement malformatif étudié, une association est retrouvée ou non. Par ailleurs, considérant que ce risque est probablement « faible », de nombreuses études souffrent d’un manque de puissance statistique (effectif d’exposés trop faible et trop peu d’évènements).
De façon plus générale, cette question du risque malformatif sous neuroleptique illustre aussi une problématique récente et moderne de pharmaco-épidémiologie. En effet, l’époque de la détection de risque « important » semble en partie révolue (sauf pour les médicaments récemment mis sur le marché). Les questions en pharmaco-épidémiologie se concentrent maintenant sur les risques rares ou très rare (ex : < 1/10.000 patients), qui nécessitent l’utilisation de méthodes et d’outils différents. S’il y a quelques années, les efforts de la pharmaco-épidémiologie se concentraient plutôt sur les effets indésirables « peu fréquents » (≤ 1/100), l’exigence clinique et sociale impose aujourd’hui de s’intéresser aux effets indésirables « rares » voire « très rares ». Cette modification d’échelle impose maintenant l’utilisation d’outils plus puissants au niveau statistique. Par exemple, l’agranulocytose sous clozapine concerne environ 0,8% des patients (effet indésirable peu fréquent ≤ 1/100) ; cet effet indésirable ne nécessitait donc pas forcément de multiplier les méthodes et des effectifs importants pour convenir de son existence et de son incidence. Actuellement, pour le risque malformatif sous neuroleptique (prévalence beaucoup plus faible), afin de statuer sur cet effet indésirable, il faut certainement utiliser des outils (base de données médicamenteuses) aux caractéristiques différentes afin d’envisager les limites propres à chaque études de pharmaco-épidémiologie.
C’est dans cette optique que nous avons décidé d’étudier le risque malformatif sous neuroleptiques.
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2.2.3 Le concept d’étude de PharmacoEpidémiologie – PharmacoDynamie (PE-PD)
La pharmaco-épidémiologie se définit classiquement comme la discipline mettant en application les méthodes et les raisonnements épidémiologique(s) pour évaluer, sur de grandes populations, l’efficacité, le risque et l’usage des médicaments [60]. La pharmaco- épidémiologie s’applique aux approches descriptives (décrire un phénomène ou estimer un risque dans le contexte de la réalité), aux approches étiologiques (déterminer dans quelle mesure un médicament est susceptible de majorer un risque dans les conditions réelles de son utilisation). La pharmaco-épidémiologie moderne utilise principalement les bases de données de population de grande taille (comme celle de l’assurance maladie en France
SNIIRAM ou la base CPRD, Clinical Practice Research Datalink au Royaume Uni) pour étudier
le médicament en conditions réelles d’utilisation.
Si cette approche est nécessaire, elle ne résume pas l’évaluation globale du médicament en situation réelle. En effet, dans un souci de meilleure connaissance des médicaments pour une prescription plus raisonnée pour les patients, il convient de mieux connaître les mécanismes pharmacodynamiques impliqués dans ces effets favorables ou indésirables des médicaments. Actuellement, les données explicatives par rapport à ces mécanismes pharmacodynamiques, proviennent principalement des phases précliniques (études in silico,
in vitro et chez l’animal) et cliniques (études d’imagerie) de l’évaluation du médicament.
Afin de compléter ces données, nous avons développé une approche originale de pharmacologie transversale couplant les données de pharmacodynamie et les données de pharmaco-épidémiologie. Cette méthode, appelée PharmacoEpidémiologie- PharmacoDynamie (PE-PD), a été testée dans la base de données mondiale de pharmacovigilance de l’OMS (VigiBase®) pour étudier le mécanisme pharmacologique potentiellement à l’origine des cas de diabète sous neuroleptique.
2.3 Objectifs
L’objectif général du projet était d’étudier l’utilisation et les risques associés à l’utilisation des neuroleptiques en population, avec en particulier une analyse chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte jeune d’une part, et chez la femme enceinte d’autre part.
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- Une approche « pragmatique » à l’aide d’études d’utilisation (analyses descriptives) ou analytiques (type cas-non cas ou exposés-non exposé)
- Une approche « explicative » en utilisant la méthode pharmaco-épidémiologie- pharmacodynamie PE-PD
Pour atteindre cet objectif, notre projet avait quatre sous-objectifs :
- Sous-objectif 1 : étudier la prévalence, les caractéristiques des utilisateurs, et les modalités d’utilisation des neuroleptiques en population générale, avec une analyse particulière chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte jeune.
- Sous-objectif 2 : évaluer dans la base Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance le poids atropinique de notifications contenant au moins un neuroleptique
- Sous-objectif 3 : étudier, à partir des données de notification spontanée, le profil de sécurité (risque malformatif) des neuroleptiques chez la femme enceinte.
- Sous-objectif 4 : estimer, à partir de la base de données EFEMERIS (Evaluation chez la Femme Enceinte des MEdicaments et de leurs RISques), l’utilisation et le risque malformatif des neuroleptiques chez la femme enceinte.
- Sous-objectif 5 : évaluer, à partir des bases de données de notification spontanée, le mécanisme pharmacologique à l’origine des mouvements anormaux sous neuroleptiques, en utilisant la méthode pharmaco-épidémiologie-pharmacodynamie (PE-PD)
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