Position ambiguë de la pharmacologie clinique vis-à-vis du mécanisme d’action

L’apparition de l’essai clinique randomisé

Malgré les grands progrès apportés par ces approches de pharmacologie expérimentale et leur légitimité fondée sur les explications physiologiques, l’exigence de démonstration de l’efficacité clinique des médicaments a émergé au cours du vingtième siècle. Sous l’influence des travaux réalisés dans l’agroalimentaire, l’essai clinique va devenir progressivement la référence, le gold standard, le symbole de l‘« evidence-based medecine » ou médecine fondée sur les preuves.

Deux personnalités peuvent être identifiées comme centraux dans l’émergence du concept de l’essai clinique. D’abord, Ronald Fisher, statisticien va décrire les bases théoriques de l’essai expérimental comparatif [3]. Il affranchit l’expérience des biais de confusion par la mise en place a priori du tirage au sort aléatoire (la randomisation) des sujets à inclure dans les groupes comparés. « On peut dire que la simple précaution de la randomisation suffira à

garantir la validité du test de signification statistique, par lequel les résultats d’une expérience sont jugés » (Fisher, 1935). L’autre personnalité, est Sir Austin Bradford Hill, qui va permettre

l’intégration des méthodes de randomisation de Fisher (développées initialement pour l’agroalimentaire) dans le monde de la médecine et de l’évaluation du médicament. « Fisher

a clairement été le fondateur de la randomisation en tant que partie intégrante d’expérimentation comparative rigoureuse (...) Hill, aidé par ses collègues Philip D’Arcy et Marc Daniels dans l’essai sur la streptomycine, a eu la capacité et la personnalité de persuader la profession médicale que cela était la marche à suivre » (Armitage, 2003) [4].

Les essais clinique « explicatifs »

A la suite du premier essai randomisé avec la streptomycine, cette méthode simple mais efficace va progressivement s’imposer dans l’évaluation de l’efficacité des médicaments. Mais elle va d’abord être utilisée dans la logique des premières approches expérimentales de pharmacologie (issue de la médecine bernardienne). En effet, l’utilisation de la méthode des essais cliniques randomisés va servir à une approche toujours « explicative » du médicament. Afin de s’assurer de l’efficacité pharmacologique du médicament, l’évaluateur souhaite

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s’affranchir de l’effet placebo liés à la prise de tout médicament, quelle qu’en soit l’efficacité. Ainsi, le médicament à évaluer sera principalement comparé à un placebo dans les essais clinique. Le choix de ce comparateur, se fait dans une logique « explicative ». Il s’agit ici de déterminer si le médicament est bien pharmacologiquement efficace. Il y a en quelque sorte de façon cachée dans la méthode de l’essai clinique médicament versus placebo, l’idée du mécanisme d’action du médicament. En effet, l’essai clinique part du principe que le médicament se différencie du placebo d’abord par l’existence d’un mécanisme d’action et d’une pharmacodynamie. L’idée première des pharmacologues ayant utilisé la méthode des essais cliniques était de tester l’existence d’un mécanisme d’action et d’une pharmacodynamie par rapport au placebo.

Nous voyons donc que dans cette approche des essais cliniques (prouver l’efficacité d’un nouveau médicament) la démarche « explicative » de la pharmacologie fondamentale persiste. On retrouve l’idée que ce qui est prouvé dans l’expérience, pourra être transféré à l’ensemble de la population malade concernée. « On teste une propriété pharmacologique

très générale, vraisemblablement extrapolable d’une population à l’autre, l’essai prolongeant au fond l’expérimentation animale. Jacques MONOD disait : « Ce qui est vrai pour Escherichia coli est vrai pour l’éléphant ». Sans doute, cette extrapolation, valable pour des lois universelles comme le code génétique, ne l’est-elle pas dans tous les domaines. Mais il reste qu’une relation du type causal comme « telle molécule a un effet hypnotique », si elle est valable pour un groupe, l’est sans doute pour d’autres. » (Daniel Schwartz) [5].

Afin d’éprouver l’efficacité d’un médicament, la méthode de l’essai clinique nécessite souvent une définition stricte qui rentre dans la logique de l’expérimentation mais pas de la logique de la « vrai vie », de la médecine de tous les jours.

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Critères de l’essai clinique « explicatif » (d’après Daniel Schwartz)

Traitements Conditions égales

Critères de jugements Peu nombreux, explicatifs

Patients Groupe choisi

Comparaison Test

Les essais cliniques « pragmatiques »

Face à la difficulté de transférabilité et à l’application des données issues des essais cliniques « explicatifs » à la pratique clinique, plusieurs méthodes ont été développé. Les travaux de Daniel Schwartz et Joseph Lellouch sur les essais pragmatiques apportent une réponse. « La démarche pragmatique, c’est l’évaluation des traitements dans les conditions

habituelles d’administration, aux patients concernés, avec une méthode d’appréciation consensuelle, par une comparaison rigoureuse : c’est une rationalisation de la conduite médicale » [5]. Les essais cliniques « pragmatiques » ne testent donc plus les propriétés

pharmacologiques du médicament, mais l’efficacité de la démarche médicale avec la prescription du médicament en situation réelle. Cette méthode est adaptée à la prise de décision afin notamment de statuer sur l’intérêt de santé publique d’une prise en charge médicamenteuse ou non.

Critères de l’essai « pragmatique (d’après Daniel Schwartz)

Traitements Conditions optimales

Critères de jugements Nombreux (efficacité, couts)

Patients Groupe représentatif

Comparaison Méthode décisionnelle

Un des modèles d’essai pragmatique concerne en particulier les neuroleptiques. L’essai pragmatique CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) réalisé au Etats-Unis par le National Institut of Mental Heath (NIMH) a permis d’évaluer « l ’effectiveness » des neuroleptiques (c’est-à-dire les effets favorables, les dommages et le coût liés à la prise de ces médicaments). Cette étude a notamment permis de mieux préciser le risque métabolique des neuroleptiques de la deuxième génération, en particulier de

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l’olanzapine en situation réelle d’utilisation et de mettre en évidence une efficacité similaire entre les neuroleptiques de la première génération et de la deuxième génération.

6.3.3 Une position ambivalente vis-à-vis du mécanisme d’action dans la décision