Transport du cholestérol dans le système nerveux central

Dans le cerveau, le cholestérol est principalement synthétisé par les astrocytes puis, il est transporté vers les neurones où il sera utilisé. Le transport du cholestérol se fait par l’intermédiaire de lipoprotéines sécrétées par les astrocytes.

L’efflux du cholestérol des astrocytes vers un accepteur du cholestérol se fait par l’intermédiaire des transporteurs ABCA1 et ABCG1 (Liu et al., 2010 ; Mahley, 2016). Ces deux transporteurs sont exprimés par les astrocytes et les neurones. Ils font partie de la famille des transporteurs ABC qui est composée de 49 protéines réparties dans 7

sous-classes (de A à G). Les protéines appartenant à cette famille transportent de nombreux matériaux comme des ions, des médicaments, des peptides, des protéines, des sucres et des lipides (Liu et al., 2010).

Dans le SNC, le principal accepteur du cholestérol est l’ApoE qui est essentiellement synthétisée par les astrocytes. Il faut savoir que l’ApoE périphérique est incapable de traverser la barrière hémato-encéphalique et ne peut donc pas être utilisée par le SNC (Figure 5) (Pfrieger et Ungerer, 2011 ; Hottman et al., 2014 ; Mahley, 2016). L’Apolipoprotéine J (ApoJ), encore appelée clusterin, est également présente dans le cerveau. Elle est exprimée par les astrocytes mais des études ont pu montrer qu’elle est présente dans des sous populations de neurones chez les rongeurs et l’homme. Elle est également impliquée dans le transport du cholestérol (Pfrieger et Ungerer, 2011 ; Mahley, 2016). A l’inverse, l’apolipoprotéine A1 (ApoA-I) périphérique est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique sous sa forme pauvre en lipides. Elle peut donc être utilisée comme accepteur du cholestérol dans le SNC et participe ainsi à l’efflux du cholestérol (Figure 5) (Hottman et al., 2014 ; Mahley, 2016).

Le transporteur ABCA1 permet de transporter le cholestérol et les phospholipides vers une apolipoprotéine pauvre en lipides pour former une lipoprotéine naissante. Les lipoprotéines formées ont une structure discoïdale, une taille comprise entre 8 et 17 nm et leur densité est similaire à celle des HDL périphériques. C’est pourquoi, on les appelle des particules de type HDL (Figure 5) (Pfrieger et Ungerer, 2011).

La LCAT (lécithine cholestérol acyl transférase), qui est l’enzyme permettant d’estérifier le cholestérol présent dans les lipoprotéines, est exprimée dans le SNC par les neurones et les astrocytes. Elle est capable d’estérifier le cholestérol des lipoprotéines discoïdales pour former des particules sphériques (Figure 5) (Mahley, 2016). La présence de CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein) dans le SNC est encore controversée (Hottman et al., 2014). En périphérie, cette protéine permet aux HDL d’échanger du cholestérol estérifié avec les autres lipoprotéines et ainsi, elle participe aux mécanismes de maturation des HDL. Sa présence étant controversée dans le SNC, les mécanismes de maturation des HDL, dans le cerveau, ne sont pas connus. Contrairement à ABCA1 qui transporte le cholestérol vers des apolipoprotéines pauvre

en lipides, le transporteur ABCG1 transporte le cholestérol vers des particules HDL dèjà formées (Mahley, 2016).

Les particules de type HDL vont entrer dans les neurones par une endocytose médiée par des récepteurs spécifiques. Il existe deux récepteurs impliqués dans l’entrée du cholestérol dans les neurones. Il s’agit de LDLR (LDL receptor) et de LRP1 (low- density lipoprotein receptor-related protein-1). LDLR est exprimé dans les neurones et les cellules gliales alors que LRP1 est exprimés principalement par les neurones (Figure 5) (Pfrieger et Ungerer, 2011 ; Mahley 2016).

Figure 5 : Transport du cholestérol dans le SNC (Hottman et al., 2014) Le cholestérol (FC) est principalement synthétisé par les astrocytes, et le cholestérol en excès peut être estérifié par l’ACAT pour être stocké sous forme de gouttelettes lipidiques. L’efflux du cholestérol est réalisé par les transporteurs ABCA1 et ABCG1 vers un accepteur du cholestérol. Dans le SNC, le principal accepteur du cholestérol est l’ApoE qui est synthétisée principalement par les astrocytes. Il se forme alors une particule de type HDL discoïdale. Le cholestérol présent dans cette particule va être estérifié par la LCAT ce qui conduit à la formation d’une particule HDL intermédiaire (sphérique). La présence de CETP dans le SNC est encore controversée, de ce fait, les

mécanismes de maturation des HDL ne sont pas connus. Les particules HDL peuvent être modifiées par interaction avec les récepteurs SR-B1, LDLR et LRP. Les HDL pourront entrer dans les neurones par un mécanisme d’endocytose médiée par les récepteurs LDLR et LRP1 ce qui permettra l’apport de cholestérol aux neurones. Dans les neurones, le cholestérol en excès peut être estérifié par l’ACAT et stocké sous forme de gouttelettes lipidiques. Il peut également être transporté à l’extérieur des cellules via les transporteurs ABCA1, ABCG1 et ABCG4 (non présent sur la figure mais exprimé également par les neurones) vers un accepteur du cholestérol (ApoE). Il est à noter que l’ApoE périphérique ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique et ne peut donc pas être utilisée par le cerveau. En revanche, l’ApoA-I périphérique est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique de ce fait, elle peut participer au métabolisme des HDL dans le SNC.

FC = Cholestérol libre, CE = Cholestérol estérifié, PL = Phospholipides, TG = Triglycérides, BBB = Barrière hémato-encéphalique

Dans les neurones, le cholestérol en excès peut être estérifié par l’ACAT1 (Acetyl-coA acyltransferase 1), encore appelée SOAT1 (sterol O-acyl transferase 1), et stocké dans des goulettes lipidiques. Dans le cerveau, l’ACAT1 est exprimée dans les neurones et les astrocytes (Figure 6) (Pfrieger et Ungerer, 2011).

Le cholestérol en excès peut également être oxydé en 24-S-hydroxycholestérol encore appelé, cérébrostérol. Cette réaction est catalysée par la cholestérol-24-hydroxylase (CYP46A1) qui appartient à la famille des cytochromes P450. Celle-ci est exprimée dans les neurones mais pas dans les astrocytes. Le 24-S-hydroxycholestérol est lipophile et peut donc traverser la membrane plasmique des neurones. Il est également capable de traverser la barrière hémato-encéphalique pour rejoindre la périphérie. Il est le principal mécanisme d’élimination du cholestérol par le SNC (Figure 6) (Pfrieger et Ungerer, 2011 ; Mahley, 2016).

Le cholestérol, en excès dans les neurones, peut également être transporté via les transporteurs ABCA1, ABCG1 et ABCG4 vers un accepteur du cholestérol. Les particules de type HDL formées peuvent entrer dans les astrocytes par un mécanisme d’endocytose induit par l’interaction de la particule avec le récepteur des LDL (Figure 6) (Pfrieger et Ungerer, 2011).

Figure 6 : Homéostasie du cholestérol cellulaire (Martin et al., 2014)

Le cholestérol synthétisé par les astrocytes est transporté vers les neurones sous forme de lipoprotéines. Il peut entrer dans les neurones par un mécanisme d’endocytose médiée par un récepteur. Les protéines NPC1 et NPC2 permettent au cholestérol de quitter le système endosome/lysosome pour qu’il puisse être disponible pour la cellule. Le cholestérol peut également être synthétisé par la cellule à partir d’acétyl-coA. Le cholestérol en excès peut être estérifié et stocké dans des gouttelettes lipidiques, être oxydé en 24-S-hydroxycholestérol ce qui lui permet de traverser la membrane cellulaire ou être transporté à l’extérieur de la cellule via un transporteur ABC.