Le transport du cholestérol en périphérie

Le SNC n’est pas totalement isolé de la périphérie puisque du cholestérol périphérique est capable de pénétrer dans le cerveau sous forme de 27- hydroxycholestérol (Heverin et al., 2005 ; Gamba et al., 2015). De plus, l’ApoA-1 est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique pour entrer dans le SNC où elle pourra participer au transport du cholestérol. Une altération de l’ApoA-1 périphérique peut donc conduire à une altération de l’efflux du cholestérol en périphérie et dans le cerveau. Par conséquent, une altération de l’efflux du cholestérol périphérique pourrait refléter une altération de l’efflux du cholestérol dans le SNC.

L’efflux du cholestérol est réalisé par toutes les cellules périphériques cependant l’efflux du cholestérol à partir des macrophages est le mécanisme le plus étudié car il est associé au développement du processus d’athérosclérose (Khera et al., 2011 ; Rohatgi et

al., 2014 ; Yamamoto et al., 2016). En effet, cette pathologie se caractérise par

l’accumulation de lipides dans les macrophages ce qui conduit à la formation de cellules spumeuses et au dépôt de plaques d’athérome dans les artères.

L’efflux du cholestérol peut se faire par des mécanismes passif et actif. La diffusion passive permet de transporter le cholestérol libre de la membrane plasmique vers les HDL qui sont utilisées comme accepteurs du cholestérol. Ce processus semble être important pour l’élimination des lipides des macrophages spumeux. Le mécanisme à l’origine de ce processus n’est pas bien connu et un transporteur encore non-identifié pourrait y participer (Favari et al., 2015). Les mécanismes actifs permettant l’efflux du cholestérol font intervenir les transporteurs ABCA1 et ABCG1. Le transporteur ABCA1 permet de transporter le cholestérol et les phospholipides de la cellule vers une ApoA-1 libre ou pauvre en lipides ce qui conduit à la formation de particules HDL naissantes (pré--HDL) (Favari et al., 2015 ; Zannis et al., 2015). La LCAT plasmatique est une protéine de 416 acides aminés, sécrétée principalement par le foie, et à moindre niveau par le cerveau et les testicules. Elle permet d’estérifier le cholestérol présent dans les particules HDL naissantes pour les convertir en HDL discoïdaux puis en HDL sphériques matures. Cette protéine utilise l’ApoA-1 comme activateur (Favari et al., 2015 ; Zannis et al., 2015). Le transporteur ABCG1 va pouvoir transporter le cholestérol des cellules vers les particules HDL matures. Il peut également induire

l’efflux de 7-ketocholestérol et d’oxystérols liés des macrophages et des cellules endothéliales vers les HDL pour les protéger de l’apoptose (Favari et al., 2015 ; Zannis

et al., 2015).

Les particules HDL peuvent être remodelées par différents acteurs protéiques pour permettre la formation de différents types de particules HDL. La taille, la forme, les compositions apolipoprotéiques et lipidiques ainsi que la fonctionnalité de ces différents HDL peuvent varier (Kontush et al., 2015 ; Zannis et al., 2015).

La CETP est une protéine principalement exprimée par le foie et le tissue adipeux. En circulation, elle permet de transférer le cholestérol estérifié des HDL matures vers les VLDL (very low density lipoproteins), les IDL (intermediate density lipoproteins) et les LDL (low-density lipoproteins) en échange de triglycérides (Kontush et al., 2015 ; Zannis et al., 2015).

Le transporteur SR-B1 est une glycoprotéine membranaire de 82 kDa appartenant à la famille CD36. Il est principalement exprimé dans le foie, les tissus stéroïdogéniques, les cellules endothéliales et les macrophages. Son rôle physiologique est de transférer le cholestérol estérifié des HDL vers les cellules. Le mécanisme précis utilisé par SR-B1 pour absorber le cholestérol estérifié présent dans les HDL n’est pas bien compris. SR- B1 permet également de réaliser l’efflux de cholestérol des cellules vers les HDL cependant, son rôle dans l’efflux du cholestérol n’est pas très clair. SR-B1 permet donc un flux bidirectionnel de cholestérol entre les cellules et les HDL. Ce flux dépend de la concentration en cholestérol cellulaire, de la composition et de la concentration en accepteur du cholestérol (Favari et al., 2015 ; Zannis et al., 2015).

Les lipases hépatiques et endothéliales sont deux lipases plasmatiques qui permettent d’hydrolyser les phospholipides, et dans une moindre mesure, les triglycérides présents dans les HDL. Ce mécanisme permet de transformer les HDL matures en HDL naissants.

L’apolipoprotéine M (ApoM) est une glycoprotéine de 26 kDa qui appartient à la superfamille des lipocalines. Elle est sécrétée par le foie et à moindre niveau par les reins. Elle est associée aux HDL par l’intermédiaire de son peptide signal situé en N- terminal et dans une moindre mesure, aux autres lipoprotéines. Dans le plasma, elle est impliquée dans le remodelage et la maturation des HDL (Zannis et al., 2015).

La protéine de transfert des phospholipides (PLTP) est synthétisée par le placenta, le pancréas, les poumons, les reins, le cœur, le foie, les muscles squelettiques et le cerveau. Dans la circulation, la PLTP est principalement associée aux HDL et les convertit en des particules plus larges et plus petites. Elle est également capable de transférer des phospholipides, du diacylglycérol, du cholestérol libre, de la vitamine E et du LPS (lipopolysaccharide) entre les lipoprotéines ou entre les lipoprotéines et les cellules (Kontush et al., 2015 ; Zannis et al., 2015).

Figure 7 : Efflux du cholestérol et remodelage des HDL (Duffy et Rader, 2009) ABCA1 permet de transporter le cholestérol libre des macrophages vers l’ApoA-1 libre ou pauvre en lipides ce qui conduit à la formation de particules HDL naissantes. La LCAT va estérifier le cholestérol présent dans les particules HDL naissantes ce qui conduit à la formation de HDL matures. A l’inverse, la lipase endothéliale (EL) va hydrolyser les phospholipides et les triglycérides des HDL matures ce qui conduit à la formation de HDL naissants. Le transporteur ABCG1 induit l’efflux de cholestérol des macrophages vers les particules HDL matures. SR-B1 qui est principalement exprimé par le foie est capable d’absorber le cholestérol estérifié présent dans les HDL matures. Ce mécanisme permet au cholestérol de retourner vers le foie où il pourra être éliminé. SR-B1 peut également induire l’efflux de cholestérol des cellules vers les HDL matures (non montré sur le schéma). La CETP est une protéine qui permet de transférer le cholestérol estérifié des HDL matures vers les VLDL, les IDL et les LDL en échange de triglycérides. Les HDL seront endocytés par les hépatocytes via le récepteur des LDL (LDLR). Ce mécanisme permet au cholestérol de retourner vers le foie où il pourra être éliminé.