La PON1 dans la MA

La PON1 est capable d’hydrolyser les composés organophosphorés comme les pesticides et les gaz neurotoxiques. De ce fait, une baisse de l’activité PON1 pourrait conduire à un défaut d’élimination de ces composés neurotoxiques et ainsi, à une augmentation des risques de développer des maladies neurodégénératives comme la MA.

Le stress oxydant et l’inflammation sont des évènements caractéristiques de la MA. Or, la PON1 confère aux HDL des propriétés anti-oxydantes et anti-inflammatoires. De ce fait, une baisse de la fonctionnalité de la PON1 pourrait être impliquée dans le développement de la MA.

La PON1 serait capable de stimuler l’efflux du cholestérol via la production de LysoPC. De ce fait, une baisse de fonctionnalité de cette protéine pourrait conduire à une altération de l’homéostasie du cholestétol cellulaire provoquant ainsi, une augmentation des activités et -sécratases.

Des études ont montré que l’activité PON1 est diminuée chez les personnes ayant la MA (Paragh et al., 2002 ; Wehr et al., 2009 ; Zengi et al., 2012). De plus, l’étude réalisée par Wehr et ses collaborateurs a pu montrer que l’activité PON1 est corrélée positivement avec le score obtenu en MMSE chez les personnes présentant une démence (Wehr et al., 2009). Enfin, des études ont montré qu’une faible activité PON1 serait associée à une augmentation des risques de développer la MA (Erlich et al., 2012 ; Bednarska-Makaruk et al., 2013). Il est à noter que l’étude réalisée par Dantoine et ses collaborateurs a montré que l’activité PON1 est diminuée chez les personnes présentant une démence vasculaire alors qu’elle est augmentée chez les personnes ayant la MA. En revanche, l’activité PON1 est inchangée chez les MCI par rapport aux contrôles. Les auteurs en concluent que l’activité PON1 pourrait servir à distinguer les démences vasculaires de la MA (Dantoine et al., 2002). Une étude réalisée par Cervellati et ses collaborateurs a eu pour but de déterminer si les activités Paraoxonase et Arylestérase peuvent servir à prédire la conversion clinique des MCI en MA ou en démence vasculaire. Les activités Paraoxonase et Arylestérase ont été mesurées chez 141 MCI et 78 contrôles. Après deux années de suivis, 86 MCI sont restés stables, 34 sont convertis en MA et 21 ont évolués vers une démence vasculaire (Cervellati et al., 2015). Les résultats montrent qu’une faible activité Arylestérase et Paraoxonase sont associées à une augmentation des risques de conversion des MCI en démence vasculaire (Cervellati et al., 2015). Une étude s’est intéressée à la relation entre les niveaux de LDL oxydées et l’activité PON1 ou l’activité PAF-AH dans la MA. Les niveaux de LDL oxydées, l’activité PON1 (Paraoxonase, Arylestérase et Lactonase) et l’activité PAF-AH ont été mesurés dans le plasma de 49 patients ayant la MA et dans le plasma de 34 contrôles. Les résultats montrent que l’activité PAF-AH et les niveaux de LDL oxydées sont augmentés chez les personnes souffrant de la MA par rapport aux sujets contrôles alors que l’activité PON1 est diminuée chez les personnes souffrant de la MA par rapport aux sujets contrôles. Ces résultats conduisent à une baisse du rapport PON1/PAF-AH qui peut contribuer à l’inflammation et au stress oxydant des lipoprotéines plasmatiques. En effet, cette étude a pu montrer qu’il existe une

corrélation négative entre le rapport PON1/PAF-AH et les niveaux de LDL oxydées (Bacchetti et al., 2015).

Plusieures études se sont intéressées au rôle de certains polymorphismes de la PON1 dans la MA et ont montré que le polymorphisme 192Q/R de la PON1 n’est pas associé à la MA (Pola et al., 2003 ; Shi et al., 2004 ; Leduc et Poirier, 2008 ; Chapuis et

al., 2009 ; Leduc et al., 2009 ; Klimkowicz-Mrowiec et al., 2011b ; Pi et al., 2012 ;

Wingo et al., 2012). À l’inverse, certaines études ont montré que l’allèle R du polymorphisme 192Q/R serait un facteur protecteur pour la MA (Scacchi et al., 2003 ; He et al., 2006). Le polymorphisme 192Q/R aurait, également, un effet sur les niveaux de peptides amyloïdes dans le cortex frontal des personnes Alzheimer. Ainsi, les personnes Alzheimer porteuses d’au moins un allèle R présentent une baisse d’environ 1.8 fois des niveaux d’A42, et une diminution d’environ 3.8 fois du rapport A42/A40 par rapport aux personnes Alzheimer possédant le génotype QQ (Leduc et

al., 2009).

Concernant le polymorphisme 55L/M, certaines études ont montré qu’il ne serait pas associé au risque de développer la MA (Klimkowicz-Mrowiec et al., 2011b ; Pi et

al., 2012 ; Wingo et al., 2012). A l’inverse, d’autres études ont montré que le

polymorphisme 55L/M serait associé au risque de développer la MA, et aurait un effet sur les niveaux de peptides amyloïdes, l’accumulation des plaques séniles et sur le système cholinergique. L’allèle M du polymorphisme 55L/M serait associé à une augmentation des risques de développer la MA. Les personnes présentant la MA qui portent le génotype MM ont une baisse de leur niveau d’A40 et une augmentation de leur rapport A42/A40 dans leur hippocampe et leur cortex frontal par rapport aux personnes atteintes de la MA de génotype LM et LL (Leduc et Poirier, 2008 ; Leduc et

al., 2009). Le polymorphisme 55L/M a un effet sur la densité des plaques séniles chez

les hommes et chez les femmes. Ainsi, les hommes porteurs du génotype MM ont plus de plaques séniles que les porteurs du génotype LL. A l’inverse, chez les femmes porteuses d’au moins un allèle M, la densité des plaques séniles est plus faible que chez les femmes porteuses du génotype LL (Leduc et Poirier, 2008 ; Leduc et al., 2009). Le polymorphisme 55L/M aurait également un effet sur le système cholinergique. Ainsi, dans le cortex frontal, la densité de récepteurs nicotiniques est significativement diminuée chez les personnes atteintes de la MA porteuses de l’allèle M par rapport aux contrôles et par rapport aux personnes atteintes de la MA non porteuses de l’allèle M.

Le polymorphisme 55L/M est associé à l’activité acétylcholine transférase dans le cortex temporal, l’hippocampe et le thalamus. En effet, les personnes atteintes de la MA de génotype MM ont une plus faible activité acétylcholine transférase que les personnes atteintes de la MA porteuses des génotypes LL et LM (Leduc et Poirier, 2008 ; Leduc et

al., 2009).

Une étude a montré que le polymorphisme -161C/T, situé dans la région promotrice du gène codant pour la PON1, serait associé à la MA. Ainsi, l’allèle T serait un facteur de risque pour le développement de la MA (Erlich et al., 2006). Au contraire, certaines études ont montré que ce polymorphisme n’est pas associé à la MA (Cellini et

al., 2006 ; Chapuis et al., 2009 ; Klimkowicz-Mrowiec et al., 2011b). L’étude réalisée

par Chapuis et ses collaborateurs a montré que le polymorphisme -107G/A, situé dans la région promotrice du gène codant pour PON1, est associé à la MA (Chapuis et al., 2009).

Les inhibiteurs des acétylcholinestérases sont utilisés dans le traitement de la MA. Cependant, tous les patients ne répondent pas avec la même efficacité à ce traitement. Une étude a montré que le polymorphisme 192Q/R de la PON1 a un effet sur l’efficacité de la réponse aux inhibiteurs des acétylcholinestérases chez les personnes atteintes de la MA. Ainsi, les individus qui répondent aux inhibiteurs des acétylcholinestérases ont plus fréquemment l’allèle R (Pola et al., 2005). A l’inverse, une étude a montré que les polymorphismes 192Q/R, 55L/M et -161C/T du gène codant pour PON1 n’ont pas d’effet sur l’efficacité de la réponse aux inhibiteurs des acétylcholinestérases chez les personnes atteintes de la MA (Klimkowicz-Mrowiec et

al., 2011a).

Les études réalisées sur le rôle de la PON1 dans la MA ont donné des résultats contradictoires. De ce fait, nous ne pouvons pas conclure quant à une implication de cette enzyme dans le développement de cette maladie.