Transfert des acides gras

Les acides gras essentiels (acide linoléique et acide α-linolénique) et les acides gras polyinsaturés à longues chaînes sont indispensables à la croissance fœtale, en particulier pour la croissance du cerveau. Ils doivent donc être transférés de la circulation maternelle vers la circulation fœtale avec une augmentation du transfert transplacentaire des acides gras au cours de la grossesse (Duttaroy 2009; Larque et al. 2013; Herrera & Ortega-Senovilla 2014). Le transfert d’acides gras à travers le placenta humain est relativement élevé au dernier trimestre lors du développement du cerveau (Herrera & Ortega-Senovilla 2014). Les acides gras préférentiellement transférés par le placenta sont les acides gras polyinsaturés à longue chaîne et plus particulièrement les acides gras essentiels pour la croissance du cerveau en fin de grossesse (Figure A.25). Le fœtus peut aussi synthétiser quelques acides gras saturés et monoinsaturés à partir du glucose.

Chez l’homme, les lipoprotéines présentes dans la circulation maternelle ne peuvent pas directement traverser le placenta, cependant les acides gras qu’elles contiennent doivent être disponibles pour le fœtus (Herrera & Ortega-Senovilla 2014). Le placenta exprime des récepteurs membranaires pour toutes les lipoprotéines circulant

- 56 - dans le plasma maternel, associés à différentes lipases telles que la LPL (lipoprotéine lipase), la lipase endothéliale, la phospholipase A2 et la lipase intracellulaire ainsi qu’un grand nombre de protéines de liaison (FABP) (Varastehpour et al. 2006; Koletzko et al. 2007). Les transporteurs membranaires des acides gras sont : FABPpm (Fatty Acid Binding

Protein plasma membrane), p-FABPpm (placental plasma membrane Fatty Acid Binding Protein), FAT (FAT/CD36, Fatty Acid Translocase) et FATP-1, -4 et -6 (Fatty Acid Transport Proteins). Seule la p-FABPpm semble est exclusivement exprimée dans le placenta.

La protéine p-FABPpm est une protéine membranaire exprimée exclusivement sur la couche externe de la membrane phospholipidique et uniquement sur la membrane des microvillosités (Stump et al. 1993; Campbell & Duttaroy 1995; Campbell et al. 1995). Chez la femme, au cours du dernier trimestre de grossesse, p-FABPpm ne transporte que 15% de la totalité des acides gras (Duttaroy 2009). La protéine p-FABPpm a une affinité supérieure pour les acides gras polyinsaturés à longue chaîne (AGPI-LC) par rapport aux autres acides gras. Elle se lie préférentiellement à l’acide arachidonique et au DHA, plutôt qu’aux acides oléique et linoléique (Campbell et al. 1998b). La présence de cette protéine du côté de la circulation maternelle pourrait renforcer le flux unidirectionnel des AGPI-LC de la mère vers le fœtus.

La protéine FAT/CD36, une translocase d’acides gras, est une protéine membranaire. Cette protéine, comparée aux autres transporteurs d’acides gras, comporte de nombreux substrats comme les acides gras libres, le collagène, les thrombospondines et les LDL (Low density Lipoprotein) oxydés (Duttaroy 2009). La protéine FAT/CD36 est exprimée sur la membrane des microvillosités et sur la membrane basale. Elle permettrait la translocation des acides gras à longues chaînes vers la cellule trophoblastique.

Les autres protéines pouvant transporter les acides gras à longue chaîne sont les FATP. La famille des FATP comporte 6 membres ayant des profils d’expression différents selon les tissus (Duttaroy 2009). Les protéines FATP1 et 4 ont des expressions très élevées dans le placenta (Larque et al. 2006).

Dans le cytoplasme, les acides gras sont transportés par d’autres protéines, les FABP (Fatty Acid Binding Protein), dont il existe plusieurs formes (Duttaroy 2009). Dans le placenta humain, H-FABP (Heart-FABP) et L-FABP (Liver-FABP) ont une expression trophoblastique inférieure à FATP1 et FATP4 (Campbell et al. 1998a; Larque et al. 2006).

Figure A.26 | Transport transplacentaire du fer à travers le syncytiotrophoblaste

Dans le sang maternel, le fer se lie à la transferrine (TF) circulante, puis ce complexe se fixe au récepteur de la transferrine (TFRC) présent sur la membrane des microvillosités du syncytiotrophoblaste. Ce complexe est internalisé par endocytose à clathrine (McArdle et al. 2003)(Gambling et al. 2011) et le fer est libéré dans l’endosome grâce une diminution du pH induite par une pompe à proton H+ (ATPase). Le fer est ensuite transporté en dehors de la vésicule par la protéine DMT1 (Divalent Metal Transporter 1). Le mécanisme exact de transport du fer au sein du cytoplasme est encore inconnu à ce jour, il semblerait qu’il soit maintenu sous sa forme Fe2+pour éviter d’être impliqué dans des réactions chimiques (Gambling et al. 2011). La protéine IREG1 (Iron-Regulated Protein 1 ou ferroportine) permet le passage du fer à travers la membrane basale jusqu’à la circulation fœtale. La transferrine a une affinité plus élevée pour le Fe3+ par rapport au Fe2+. Une ferroxidase, nommé HEPHL1 est présente sur la membrane transmembranaire. Elle catalyse l’oxydation du Fe2+en Fe3+ et permet sa prise en charge par la transferrine. Une fois lié à la transferrine dans la circulation fœtale, le fer peut atteindre les organes fœtauxou les cellules stromales.

La clathrine est représentée par les hexagones vert foncé proche du TFRC.

TF : Transferrine ; Fe3+/Fe2+: Ions fer ; TFRC : Récepteur à la Transferrine ; DMT1 : Divalent Metal Transporter 1 ; IREG1 : Iron-Regulated Protein 1 ou Ferroportine ; HEPHL1 : Ferroxidase. Membrane des microvillosités Membrane basale MERE FOETUS Noyau TF Fe3+ TFRC ^Clathrine pH=7 pH=6 H+ IREG1 DMT1 Fe2+ Endosome

- 57 - FATP1 et 4 seraient essentielles au transport et au métabolisme des acides gras dans les cellules trophoblastiques. Une fois dans le cytoplasme, les acides gras liés aux FABP interagissent avec les organites tels que le réticulum endoplasmique, les mitochondries, les gouttelettes lipidiques et les peroxisomes pour entrer dans différentes voies de signalisation (Figure A.25) (Duttaroy 2000, 2009; Larque et al. 2013).

Chez le rat, il a été montré que hFABP était exprimé préférentiellement dans la zone labyrinthique et que son expression augmente pendant la deuxième moitié de la gestation, suggérant un besoin en acides gras croissant avec l’avancement de la gestation. FABPpm, FAT et FATP sont exprimés dans la zone labyrinthique et dans la zone jonctionnelle, avec FAT principalement localisé dans le labyrinthe (Knipp et al. 2000).

Dans notre espèce d’intérêt, le lapin, des études des années 1970 ont permis de mettre en évidence le transfert d’acides gras libres dans des placentas de lapin à 28 jpc et que ce transport était dépendant des concentrations maternelles et du besoin fœtal (Elphick et al. 1975; Elphick & Hull 1977). Plus récemment, une expression génique placentaire des gènes FATP-4 et FAT/CD36 a été observée en conditions contrôles (Tarrade et al. 2013).