II. 9. 2. 1. Antibiothérapie anti-toxinique
Les antibiotiques ayant pour cible le ribosome bactérien inhibent la synthèse protéique et bloquent ainsi la production d’exotoxine. in vitro, des concentrations sub-inhibitrices de clindamycine et de linézolide inhibe la production d’alpha-toxine, des exotoxines superantigéniques et de la PVL (Figure 59 et 60) (Stevens, Wallace et al. 2006; Dumitrescu, Boisset et al. 2007; Stevens, Ma et al. 2007).
Figure 59. Inhibition de la production de TSST-1 in vitro par des concentrations sub-inhibitrices de
clindamycine et le linézolide (la production de TSST-1 avec des concentrations sub-inhibitrices de vancomycine et de pénicilline M [nafcillin] est similaire avec celle obtenue sans traitement antibiotique). D’après Stevens, Wallace et al. 2006.
Figure 60. Effet de plusieurs antibiotiques sur la production de PVL in vitro par des isolats de clones
SARM communautaires. Inhibition de la production de PVL par des concentrations sub-inhibitrices (1/2, 1/4 et 1/8 de la concentration minimale inhibitrice) de clindamycine, de linézolide et d’acide fusidique ; absence d’effet de la vancomycine ; majoration de la production de PVL avec l’oxacilline. ND, non déterminé ; *, p <0,05. D’après Dumitrescu, Boisset et al. 2007.
L’action des synergistines (pristinamycine ou dalfopristine/quinupristine utilisable par voie intraveineuse dans des pathologies graves) n’est pas connue comme celles de molécules plus récentes comme ta tigécycline (alors que la doxycycline inhibe la production d’exotoxine superantigénique à dose sub-inhibitrice) ou la daptomycine. Bien qu’il n’y ait pas de données cliniques formelles pour un effet bénéfique, la clindamycine (à la dose de 600 mg à 900 mg toutes les 8 heures) est conseillée en
association avec une pénicilline de groupe M (à la dose de 2 g toutes les 6 heures) pour traiter le CTS chez l’adulte (Murray 2005). Au cours des infections graves liées à des SARM, les antibiotiques anti-toxiniques, en association ou non avec un glycopeptide, pourraient être bénéfiques. La majorité des SARM hospitaliers sont résistants à la clindamycine (résistance aux macrolides de type MLSB constitutive lié à la présence du gène erm aboutissant à une résistance à l’érythromycine et aux lincosamides) et l’association vancomycine-linézolide n’est pas recommandée en pratique clinique car il existe un antagonisme in vitro entre ces deux molécules (Grohs, Kitzis et al. 2003). Dans le CTS à SARM hospitalier, le linézolide peut-être utilisé mais aucune étude n’a comparé le linézolide à la vancomycine au cours de cette pathologie (Stevens, Ma et al. 2007). Le linézolide, comparé à la vancomycine, a démontré son efficacité dans les PAVM et les bactériémies à SARM (Kollef, Rello et al. 2004; Gomez, Garcia-Vazquez et al. 2007). Sa supériorité est même actuellement discutée dans ces deux situations cliniques et il n’est pas exclu qu’une inhibition de l’alpha-toxine (et de la production d’exotoxine superantigénique au cours du sepsis) puisse participer à ce bénéfice (Kollef, Rello et al. 2004; Gomez, Garcia-Vazquez et al. 2007). Concernant les clones SARM communautaires producteur de PVL, ils sont le plus souvent sensibles à la clindamycine et la clindamycine a démontré son efficacité dans les infections invasives à SARM communautaire de l’enfant (Martinez-Aguilar, Hammerman et al. 2003). Cependant, lorsque l’isolat est sensible à la clindamycine mais résistant à l’érythromycine, il existe une résistance inductible à la clindamycine détectable in vitro par le D-test (phénotype MLSB inductible) (Figure 61) (Lewis and Jorgensen 2005).
La clindamycine est active in vitro et souvent efficace in vivo, mais l’isolat peut exprimer un phénotype MLSB constitutif sous traitement et des rechutes peuvent être observées (Martinez-Aguilar, Hammerman et al. 2003; Siberry, Tekle et al. 2003). En pratique, il est possible d’utiliser la clindamycine à la phase initiale des infections à SARM communautaires graves en sachant qu’il existe un risque de rechute lorsqu’elle est utilisée en monothérapie et que l’isolat exprime le phénotype MLSB inductible (résistance à l’érythromycine, sensibilité aux lincosamides, D-test positif) (Martinez-Aguilar, Hammerman et al. 2003; Siberry, Tekle et al. 2003). L’antibiothérapie idéale, probabiliste mais aussi une fois que la documentation microbiologique est effective, des infections sévères à SARM communautaire est actuellement débattue et nécessite des essais cliniques pour déterminer la stratégie la plus efficace à la phase aiguë et la plus adaptée pour améliorer la morbidité et la mortalité de ces infections graves. En plus de l’utilisation d’antibiotiques anti-toxinique, il est possible d’avoir recours à l’immunothérapie.
II. 9. 2. 2. Immunothérapie anti-toxinique
Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) polyvalentes ont la particularité de pouvoir neutraliser l’effet des exotoxines superantigéniques et de la PVL. Dans un
Figure 61. D-test positif. L’isolat de S. aureus,
porteur du gène erm, est résistant à l’érythromycine (disque E) et sensible à la clindamycine (disque CC) mais il existe un émoussement de la zone d’inhibition obtenue avec la clindamycine du coté du disque d’érythromycine (formant la lettre D) témoignant d’une résistance inductible à la clindamycine. D’après Lewis and Jorgensen 2005.
modèle animal in vivo de choc toxique streptococcique, les IgIV bloquent l’activité des exotoxines superantigéniques et diminuent la réponse inflammatoire systémique (Sriskandan, Ferguson et al. 2006). in vitro, les IgIV inhibent avec une plus grande efficacité les exotoxines superantigéniques produites par S. pyogenes par rapport à celles produites par S. aureus et ainsi une dose importante d’IgIV pourrait être nécessaire pour obtenir une efficacité clinique au cours du choc toxique staphylococcique (Darenberg, Soderquist et al. 2004). Des IgIV spécifiques dirigées contre les exotoxines superantigéniques pourraient être développées. Associées à l’antibiothérapie, les IgIV polyvalentes ont fait preuve de leur efficacité dans le choc toxique streptococcique (Kaul, McGeer et al. 1999; Darenberg, Ihendyane et al. 2003). Bien qu’il n’existe pas de preuves in vivo, les IgIV polyvalentes peuvent être utilisées dans le choc toxique staphylococcique de manière empirique (McCormick, Yarwood et al. 2001; Murray 2005). Concernant l’inhibition de la PVL par les IgIV, il a été démontré que les IgIV contenaient des anticorps anti-PVL et qu’ils bloquaient l’action lytique de la PVL vis-à-vis des polynucléaires neutrophiles in vitro (Figure 62) (Gauduchon, Cozon et al. 2004).
Figure 62. Effet des immunoglobulines
polyvalentes utilisées en thérapeutique humaine (Tégéline®, constituées à partir de pool
d’immunoglobulines humaines et possédant des anticorps anti-lukS-PV et anti lukF-PV) sur la cytotoxicité de la PVL sur les polynucléaires neurophile. La cytotoxicité de la PVL sur les polynucléaires neutrophiles est mesurée par le pourcentage de polynucléaires neutrophiles ayant capté le bromure d’éthidium (témoignant de la formation de pore transmembranaire). D’après Gauduchon, Cozon et al. 2004.
Dans les cadre des infections grave à SARM communautaires producteurs de PVL (pneumonies nécrosantes, fasciite nécrosantes et infections disséminées), la prescription précoce d’IgIV a donc un intérêt théorique, bien qu’il n’y ai pas de preuve clinique formelle de leur efficacité, surtout lorsque la fièvre et/ou l’état de choc persiste malgré une antibiothérapie adaptée (Gauduchon, Cozon et al. 2004; Salliot, Zeller et al. 2006; Gillet, Vanhems et al. 2007).
II. 9. 2. 3. Autres thérapeutiques adjuvantes anti-toxiniques
Les techniques d’hémofiltration pourraient avoir un intérêt dans la clearance des exotoxines superantigéniques circulantes. En effet, la faible mortalité observée au cours de l’étude de Steygmar et al. sur le choc septique à S. pyogenes a été en partie attribuée à l’utilisation large des échanges plasmatiques (Stegmayr, Bjorck et al. 1992). Récemment, au cours d’un cas de choc toxique staphylococcique lié à la production de TSST-1 et de SEA, l’utilisation des échanges plasmatiques a permis de réduire rapidement la concentration plasmatique des exotoxines superantigéniques et a limité la gravité de la symptomatologie clinique (Kohro, Imaizumi et al. 2004). Fukuyama et al. ont développé un système extra-corporel en polystyrène capable d’absorber plus de 70% des exotoxines superantigéniques produites par S. aureus et S. pyogenes. L’utilisation de ce système sur un modèle animal d’infection intra-abdominale à S. aureus producteur de TSST-1 chez le lapin a permis de réduire significativement la concentration sérique de TSST-1 ainsi que le délai de survenue de l’état de choc (Fukuyama, Miwa et al. 2005).