Traitement de la récidive

La prise en charge thérapeutique de la récidive ou de la progression tumorale dépend en premier lieu de la prise en charge thérapeutique initiale. Ainsi la grande majorité des patients opérés d’un GBM puis traités par un protocole standard de radio-chimiothérapie concomitante et adjuvante selon le schéma publié par Stupp, présenteront une récidive, dont la prise en charge reste difficile. Elle est discutée au cas par cas en réunion de concertation pluridisciplinaire de neuro-oncologie.

Une ré-intervention doit être privilégiée si celle-ci est envisageable car elle semble apporter un bénéfice chez des patients selectionnés (103). Cependant aucun essai randomisé n’a été

réalisé pour le prouver formellement. La réintervention peut être associée à une chimiothérapie in situ comme l’utilisation de pastilles de carmustine GLIADEL® (104;105). Ce traitement nécessite une confirmation histologique d’où son utilisation surtout lors de la récidive. Le GLIADEL® est parfois placé en cas d’exérèse quasi-complète lors de la prise en charge initiale du GBM après confirmation histologique extemporanée. La combinaison avec le protocole de Stupp est réalisable (106;107) mais aucun bénéfice n’a été mis en évidence dans une étude rétrospective comparative (108). De plus, aucune étude prospective randomisée n’a évalué son intérêt en plus du traitement standard initial. La tolérance semble correcte même en cas de récidive (109). Cependant, d’autres études montrent une augmentation des complications iatrogènes (méningite, œdème, abcès, retard de cicatrisation) altérant la qualité de vie (110). De plus, le bénéfice du GLIADEL® en récidive n’a pas été mis en évidence dans la méta-analyse publiée par Cochrane de Hart (111).

Une ré-irradiation peut être discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire en condition stéréotaxique en fonction de la dose délivrée et du délai par rapport à l’irradiation initiale (112-115). Cependant, aucun essai randomisé n’a évalué le bénéfice de cette ré-irradiation.

La chimiothérapie et les traitements médicaux ont été les plus étudiés et sont actuellement les plus utilisés en cas de récidives. Les essais de phase II utilisant des traitements systémiques comme les nitrosourées (bélustine, carmustine, fotémustine), la procarbazine, le cisplatine ou l’irinotecan mettent en évidence des taux de réponse faibles d’environ 6%, une survie sans récidive à 6 mois d’environ 15% et une survie globale à partir de cette récidive comprise entre

récidive est long. Plusieurs schémas d’administration ont été rapportés (standard, continu ou accéléré) (117;118). Les schémas dit dose-dense ont été développés pour saturer l’enzyme MGMT et limiter ainsi la résistance au témozolomide (119). Cependant une étude randomisée (RTOG 0525) n’a pas mis en évidence de bénéfice de ce schéma dose-dense (120;121) par rapport au schéma standard dans la prise en charge initiale. Un essai de phase II randomisée compare dans le GBM récidivant l’efficacité du témozolomide ou carmustine à l’erlotinib (TARCEVA®) en continu, un inhibiteur de tyrosine kinase de l’EGFR (NCT00086879).

Non seulement le GBM est une tumeur hypervascularisée, mais nous savons que certaines molécules interagissent sur la BHE et la perméabilité capillaire dont notamment le VEGF. Il est produit par la tumeur et le microenvironnement tumoral. Le VEGF joue ainsi un rôle important dans le GBM notamment dans l’angiogenèse et dans les voies de signalisation qui favorisent la croissance tumorale (122). Il s’agit d’une cible potentielle thérapeutique avec un traitement spécifique déjà utilisé en clinique dans d’autres pathologies cancéreuses : un anticorps anti-VEGF, le bévacizumab (123). L’inhibition de l’angiogenèse via cet anticorps associé à l’irinotécan ont permis dans un essai de phase II, d’obtenir des taux de réponse élevés de 57% et une SG à 6 mois de 77% (124). Ces données ont permis l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché du bévacizumab aux Etats-Unis, mais pas encore en Europe. Une méta-analyse a confirmé ce bénéfice clinique avec un taux de réponse élevé et une bonne tolérance (30% d’hypertension artérielle, 10% de thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, 3% d’hémorragie intratumorale, et moins de 1% de leuco-encéphalopathie postérieure) (125). Cependant l’adjonction d’irinotécan au bévacizumab, qui permet un meilleur taux de réponse, ne met pas en évidence de bénéfice sur la survie (126). L’observatoire inter-régional des médicaments et de l’innovation thérapeutique (OMIT) Bretagne et Pays de Loire qui avait autorisé l’administration de l’association irinotécan et bévacizumab, a présenté aux congrès de l’ANOCEF et de l’ASCO en 2011 les données

d’efficacité d’une cohorte de plus de 200 GBM traités (127;128) avec une SSP médiane de plus de 5 mois et une SG médiane de 7,87 mois. La majorité des patients (85%) avait un bénéfice clinique à 3 mois.

Nous avons réalisé une étude rétrospective monocentrique (Centre Eugène Marquis) de cohortes historiques de la prise en charge des patients ayant une récidive après un protocole thérapeutique selon Stupp, comparant un traitement par chimiothérapie conventionnelle à l’association irinotécan et bévacizumab. Il a été mis en évidence une SG de 11,5 et 5 mois dans les cohortes traitées respectivement par l’association d’irinotécan et bévacizumab et par la chimiothérapie conventionnelle (129). Il s’agit d’une analyse rétrospective de cohorte comportant par définition de nombreux biais, cependant elle reflète notre pratique clinique, hors essai, de neuro-oncologie avant et après les résultats de la phase II associant irinotécan et bévacizumab dans les GBM récidivant.

ARTICLE N°1 (129)

Analyse rétrospective de 24 glioblastomes récidivant après radiochimiothérapie concomitante et traités par nitrosourées ou par l’association irinotécan et bévacizumab. Vauléon E, Mesbah H, Gédouin D, Lecouillard I, Louvel G, Hamlat A, Riffaud L, Carsin B,

Quillien V, Audrain O, Lesimple T.

Bull Cancer. 2012 Feb 1; 99 (2), 121-126.

Un essai de phase II randomisée de l’EORTC 26101 étudie actuellement l’intérêt de

l’association et/ou la séquence de lomustine et bévacizumab en 1^ère ligne de GBM récidivant

(NCT01290939). Dans le GBM, après un traitement par un anticorps anti-VEGF, il a été montré que 46 % des récidives étaient caractérisées par une augmentation de l’infiltration ne prenant pas le contraste (130-133). Des analyses étudiant biologiquement ce phénomène sont

Une phase II à 3 bras évalue l’efficacité et la tolérance de l’anticorps anti-c-Met : onartuzumab, en combinaison au bévacizumab, versus les 2 traitements administrés en monothérapie dans le GBM récidivant (NCT01632228).

D’autres thérapeutiques ciblant le VEGF sont en cours d’étude dans les gliomes de haut grade. Malheureusement, les essais déjà publiés ou présentés lors de congrès sur l’efficacité des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ciblant entre autres le VEGFR (pazopanib, sunitinib, aflibercept, cediranib, sorafenib, vatalanib, lenvatinib) dans les GBM ou les gliomes de haut grade sont tous négatifs en phase I ou II (136-143) ou en phase III (144). De plus, un traitement de rattrapage par bévacizumab après un ITK ciblant VEGFR est moins efficace qu’en première intention (5 réponses sur 73 patients) (145;146) .