Description des gènes

La voie EGFR/RAS/NF1/PTEN/PI3K a pour but de promouvoir la prolifération et d’inhiber l’apoptose. Les ligands l’EGF, le facteur de croissance de transformation (en anglais transforming growth factor TGF ), le facteur de croissance dérivé des plaquettes (en anglais platelet derived growth factor PDGF) se fixent sur leurs récepteurs membranaires EGFR et le récepteur du PDGF le PDGFR, activant la phosphatidil-inositol-3 kinase (PI3K) ou RAS. PI3K active AKT puis mTOR. Le consortium TCGA a mis en évidence des altérations de

RAS dans 18% des GBM, PTEN dans 36%, PI3KR dans 15%, EGFR dans 45%, ERBB2 dans

La voie TP53/MDM2/MDM4/p14 est également altérée dans 87% des GBM. Le gène TP53 code pour une protéine (protéine 53 P53) qui contrôle le cycle cellulaire : elle induit l’apoptose en cas de dépassement du système de réparation et en induisant la transcription du gène P21 qui bloque le passage de la phase G1 à S du cycle. L’expression de P53 est

contrôlée par l’E3 ubiquitine ligase appelée MDM2 qui la dégrade, si p14^ARF/CDKN2A n’est

pas activée. Le TCGA a mis en évidence des mutations ou délétions homozygotes de TP53

dans 35% des GBM, surtout secondaires, une mutation de CDKN2A/p14^ARF dans 49% des

GBM, une amplification de MDM2 dans 14% des GBM.

La voie p16^INK4a/CDK4/RB1 est altérée dans 78 % des GBM. Le complexe cycline

dépendante kinase 4 CDK4-cycline D libère le facteur de transcription E2F en phosphorylant

le gène du rétinoblastome 1 (RB1). La protéine p16^INK4a inhibe ce complexe, contrôlant le

cycle cellulaire et notamment le passage G1/S. Il a été retrouvé une délétion homozygote ou

une mutation de CDKN2A/p16^INK4a dans 52% des GBM, une délétion homozygote ou une

mutation de RB1 dans 11% ou une méthylation de son promoteur dans 11% des GBM de novo et 43% des GBM secondaires.

Dans les GBM à composante oligodendrogliale (GBMO), on retrouve ces anomalies mais aussi dans une majorité des cas celles associées au contingent oligodendroglial : une perte de l’hétérozygotie du chromosome 1p et/ou celle du chromosome 19q (96;148-150) . Seule la vraie codélétion 1p-19q semble associée à un meilleur pronostic dans les GBMO (151).

en évidence par IHC ou par séquençage (154). L’analyse moléculaire n’est actuellement nécessaire qu’en absence de fixation par l’anticorps en IHC (155), qui détecte 100% des mutations R132H, et pour rechercher les autres mutations d’IDH1 et les mutations d’IDH2. Les gènes IDH1 et IDH2 codent normalement pour les isocitrates déshydrogénases 1 et 2, qui catalysent la carboxylation oxydative de l’isocitrate en –kétoglutarate en induisant du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) dans le cytosol ou la mitochondrie (cycle de Krebs). La mutation de ces gènes induit non seulement une production de l’oncométabolite 2-hydroxyglutarate (2HG) qui est un inhibiteur compétitif des réactions cellulaires -kétoglutarate dépendantes, mais également une dysrégulation du facteur induit par l’hypoxie-1 (en anglais hypoxia-inducible factor HIF-1 ) (156;157). Les mutations des gènes IDH joueraient ainsi un rôle important dans la tumorigenèse bien que les mécanismes utilisés ne sont pas encore clairement élucidés : le 2HG inhiberait la déméthylation des histones qui serait suffisante pour bloquer la différenciation des cellules non transformées et

être à l’origine du phénotype méthylateur GCIMP (158-160).

Ces données de gliomagenèse amènent l’hypothèse que les GBM dériveraient d’une transformation néoplasique de précurseurs gliaux ou de cellules souches (102). Les GBM secondaires dériveraient d’une transformation maligne d’un précurseur glial commun aux astrocytes et oligodendrocytes suite à une mutation d’IDH1. Les marqueurs cellulaires de ces précurseurs varient dans les études, avec des expressions possibles du ganglioside A2B5, de la protéine chondroitine sulfate protéoglycane NG2, la protéine d’adhésion cellulaire neurale (en anglais neural cell adhesion molecule NCAM) et le récepteur du PDGF (161). Les GBM de

novo dériveraient des cellules souches neurales. Par définition, les cellules souches ont les

capacités non seulement de proliférer et de se différencier mais aussi de s’autorenouveler et d’initier des tumeurs (162). Nous développerons ce sujet dans un prochain paragraphe.

Les gliomes pourraient ainsi être considérés comme issus de ces cellules dites « précurseurs gliaux », qui se différencient secondairement selon les altérations génétiques en morphologies cellulaires différentes (astrocytaire et/ou oligodendrogliale) et en stades différents (bas grade, anaplasique ou grade IV) (Cf. Figure 4).

Figure 4 : schéma de gliomagenèse d’après Ohgaki et al, 2009 (163).

Les gliomes ont différentes altérations génétiques en fonction du type cellulaire et du grade, permettant notamment de distinguer les GBM secondaires et primaires. Les altérations génétiques les plus fréquemment retrouvées dans le GBM sont la perte d’hétérozygotie 10q, l’amplification de l’EGFR, la mutation de TP53, la mutation de PTEN, l’altération de NF1, l’amplification de MDM2 et MDM4 et plus rarement la mutation d’IDH1.

Les profils d’expression géniques rapportés dans la littérature ont permis de distinguer des sous-groupes de GBM : proneuraux, mésenchymateux, proliférants selon Phillips et al. (164), ou proneuraux, mésenchymateux, classiques et neuraux selon Verhaak et al. (147). Les deux groupes semblant les plus robustes sont donc les proneuraux et les mésenchymateux (165).

Le sous-groupe de GBM dit proneural comporte une fréquence élevée de GBM secondaires, de GBM avec composante oligodendrogliale et de sujets jeunes lors du diagnostic. Du point de vue moléculaire, il présente un taux élevé de mutations du gène IDH1, des altérations du gène PDGFRA et de mutations du gène TP53. La survie des patients appartenant à ce sous-groupe est plus longue que celle des autres sous-sous-groupes (147;164).