Infiltration macrophagique et microgliale

La présence de la microglie dans les tumeurs cérébrales a été rapportée en 1921 par Rio-Hortega (350) et sa capacité de phagocytose décrite pour la première fois par Penfield en 1925 (351). La première étude qui a rapporté une infiltration macrophagique (cellules exprimant FMC33) date de 1988, elle retrouve une infiltration plus importante dans les gliomes de haut grade (36% des 15 gliomes de haut grade) versus bas grade (26% des 5 gliomes de bas grade) (352). En IHC, les cellules macrophagiques sont décrites comme positives pour CD68 (159;353-357) ou CD11b (358) ou Iba1/AIF1 (190). Le ratio de macrophages de type M2 peut être recherché (nombre de cellules CD163+ / nombre de cellules Iba1+) (359) L’expression de HO-1, une enzyme du catabolisme de l’hème, est associée aux macrophages activés infiltrants et la densité vasculaire dans une autre étude (356). En cytométrie de flux,

les cellules macrophagiques sont décrites comme CD11b+/c+ CD45^high et les cellules

microgliales comme CD11b+/CD45 ^low (185;360).

Cette infiltration macrophagique et microgliale est l’infiltration de cellules immunes la plus fréquente dans les gliomes de haut grade. En effet, deux études rapportent que 100% des échantillons de gliomes de haut grade présentent une infiltration microgliale macrophagique (n=92 (361), n=21 (354), et deux études retrouvent également cette infiltration dans 100% des GBM : dans les 63 échantillons de GBM publiés par Yang (357) et dans les 4 cas de GBM publiés plus récemment par Lu (159). Cette infiltration se situe dans plus de 90% des cas, en zone périvasculaire (361), (357). Cette infiltration de macrophages/microglie est également

prédominante par rapport aux autres cellules immunes, elle correspond à environ un tiers de l’infiltration de cellules immunes (352;354;362). Hussain rapporte environ 6 fois plus de cellules de microglie/macrophages que de lymphocytes (185;363), Parney un ratio de 3 (360) et Donson rapporte également un ratio de 5 entre l’infiltration maximale de cellules

microgliales/macrophagique de cellules AIF1+ > 75^ème percentile sur la somme des

infiltrations maximales de cellules LT CD4+ et LT CD8+ (190).

Le nombre moyen de cellules macrophagiques/microgliales infiltrantes est exprimé de diverses manières : nombre de cellules moyen compté en microscopie (moyenne de 11,9 +/- 10,3 avec des extrêmes compris entre 1 et 30 (352) pour un champ 10X (HPF), moyennes d’environ 100 cellules par agrandissement de 400 avec des extrêmes compris entre 32 et 162

(356) avec des extrêmes d’infiltration de cellules AIF1+ de plus du 75^ème percentile compris

entre 0 et 220 cellules (190)) ; nombre par gramme de tumeur (3,2 10⁶ cellules par gramme de

tumeur) (185), nombre en mm² (471, 81 cellules /mm²) (355), et en fonction du nombre de cellules viables en cytométrie de flux (moyenne de cellules microgliales =1,65% parmi les cellules viables, avec des extrêmes compris entre 0,37% et 3,92% et moyenne de cellules macrophagiques = 6,25% parmi les cellules viables, avec des extrêmes compris entre 1,56% et 15,3% (360).

Quatre études soulignent que l’infiltration de macrophages/microglie est plus élevée en cas de gliomes de haut grade versus les tumeurs de bas grade (355-357;364) une étude montre une

Une étude montre une meilleure survie en cas d’infiltration par des cellules de type

macrophagique (nombre de cellules AIF1+ > 75^ème percentile) (190). Une autre étude met en

évidence une meilleure survie en cas de ratio CD163/CD68 ou CD163/AIF1 faible (355). L’analyse de Rossi et al. ne retrouve par contre pas de lien entre l’infiltration macrophagique/microgliale et la survie. Une étude a rapporté une infiltration plus importante de cellules exprimant CD68+ et de cellules exprimant CD3+ chez les patients répondeurs à la radiothérapie (n=15) (204).

Les cellules de la microglie infiltrante proviennent de deux origines, soit de la microglie parenchymateuse intrinsèque soit des précurseurs sanguins de la moelle osseuse (365). Une BHE fonctionnelle n’empêche pas la migration des précurseurs de microglie dérivés de la moelle osseuse, en effet une étude a montré que ces cellules migraient en absence d’irradiation responsable de la rupture de BHE dans des cas d’astrocytomes pilocytiques (366). Les gliomes favorisent le recrutement et la prolifération de la microglie en sécrétant par exemple CCL2/MCP1, MCP3 via leur récepteur CCR2 exprimé à la surface des cellules microgliales, ou GM-CSF et G-CSF (367-369). Dans une étude, CX3CL1 est décrit comme capable non seulement de recruter les cellules microgliales/macrophagiques via leur récepteur CX3CR1, mais CX3CL1 augmente également l’expression de MMP-2, MMP-9 et MMP-14 dans ces cellules (370). Ces MMP induisent la dégradation de la matrice extracellulaire permettant la migration des cellules microgliales/macrophagiques mais également des cellules gliales. Les cellules gliales et microgliales secrètent IL6 et expriment son récepteur à leur surface (371;372). Or IL6 est capable d’induire la migration et l’invasion des cellules tumorales (372;373).

Hussain et al. ont montré dans leur étude que la microglie infiltrant les gliomes n’induit ni la sécrétion de cytokines inflammatoires telles que IL1 et TNF , qui jouent un rôle crucial dans la réponse immune innée, ni la médiation de la réponse immune acquise (185). Wu et al. confirment que cette infiltration est composée principalement de cellules polarisées en M2, qui ont une réduction de leur activité phagocytaire et de leur capacité de stimulation de la prolifération des LT via la sécrétion de cytokines immunosuppressive telles que IL10 et TGF (187).

De plus, les macrophages infiltrant la tumeur se localisent préférentiellement au niveau des zones hypoxiques nécrotiques, où ils coopèrent avec les cellules gliales pour promouvoir l’angiogenèse via HIF1 et VEGF notamment (374). Dans les gliomes, L’infiltration macrophagique microgliale est corrélée à la densité vasculaire et favoriserait la vascularisation ou la néoangiogenèse (356).

La microglie est capable de créer un environnement immunosuppresseur favorable à la prolifération des cellules gliales, leur invasion et la néoangiogenèse (356;375-379).