chez le chien
3.4. Traitement de l’hypercorticisme
3.4.1. Traitement de la maladie de Cushing
L’essentiel des traitements disponibles pour contrer le développement morbide d'un animal atteint de maladie de Cushing ont une action directement surrénale, par inhibition de la production du cortisol. Ces traitements ne ciblent donc pas la cause de la maladie et la croissance de l’adénome hypophysaire ainsi que sa capacité de sécrétion ne sont pas endiguées. Les options médicales sont principalement le mitotane et le trilostane. Dans quelques centres européens et américains, l’hypophysectomie est pratiquée. D’autres traitements médicaux ont été ponctuellement décrits parmi lesquels on peut citer les traitements limitant la stéroïdogenèse (kétoconazole, métyrapone et aminoglutéthimide) et ceux inhibant, en théorie, la sécrétion d’ACTH (sélégiline, bromocriprine, cyproheptadine et
82 acide rétinoique) (15). En raison de leur utilisation très limitée, ces traitements ne font pas l’objet d’une présentation dans ce manuscrit.
O,p’-DDD (dichloro-1,1(chloro-2 phényl)-2(chloro-4 phényl)-2 éthane, Mitotane)
L’O,p’-DDD est une molécule dérivée de l’insecticide DDT, relativement ancienne, développée immédiatement après la seconde guerre mondiale. Son emploi en France par les vétérinaires n’est actuellement plus possible compte tenu de son appartenance au régime de prescription restreinte et son absence de la liste comprise dans l’Arrêté du 29 octobre 2009 relatif aux médicaments à usage humain classés dans l'une des catégories de prescription restreinte pour l'application de l'article R. 5141-122 du code de la santé publique. Les effets cytotoxiques de l’O,p’-DDD sur le cortex surrénal des chiens sont connus depuis 1949 (147). Son emploi dans le cadre de la maladie de Cushing canine a été décrit dès 1973 (148). Le principe actif permet d’effondrer la cortisolémie en obtenant une nécrose sélective des zones réticulée et fasciculée du cortex surrénal, pour rappel les zones sécrétrices des glucocorticoïdes et des stéroïdes sexuels. Compte tenu de son ancienneté, il existe presque autant de protocoles d’emploi du mitotane que de praticiens (77; 148; 149). L’un des plus répandus est basé sur son administration quotidienne à la dose de 50 mg/kg pendant une période d’induction courte, suivie par une phase de maintenance caractérisée par une forte réduction de la dose hebdomadaire de mitotane administrée. L’objectif de ce protocole était d’atteindre un état d’eucortisolémie basse, c'est-à-dire une cortisolémie après stimulation par l'ACTH inférieure à 150 nmol/l. Il n'est plus disponible aujourd'hui.
83 Trilostane
Le trilostane est un inhibiteur de la stéroïdogenèse, par inhibition en particulier de la 3β- hydroxystéroide déshydrogenase ; non cytotoxique, ce traitement est totalement réversible et nécessite en général une administration quotidienne à vie. L’utilisation du trilostane en médecine vétérinaire est récente ; son emploi en médecine humaine dans cette indication est resté très marginal en raison de son manque d’efficacité (150-152). Les données concernant la pharmacocinétique du trilostane, le protocole idéal à employer et la toxicité du produit sont insuffisantes, quelques crises addisonniennes et quelques décès inexpliqués ont par exemple été rapportés (153). Initialement, la plupart des centres européens débutaient le traitement après un bilan de base comportant un test de stimulation de la cortisolémie par l’ACTH et utilisaient les schémas posologiques suivants : 30 mg/animal pesant moins de 5 kg, 60 mg/animal pesant entre 5 et 20 kg et 120 mg/animal pesant plus de 20 kg, administrés per os en une seule prise avec un repas tous les jours (154-156). Puis, les schémas posologiques recommandés ont évolué avec des doses réduites à très réduites, 1 mg/kg 2 fois par jour ou 2 mg/kg une fois par jour (157-159). Dans certains cas, une administration triquotidienne est nécessaire (160). Cette mise en œuvre du traitement est suivie par une évaluation clinique de l’animal après une semaine de traitement, complétée par un test de stimulation (prise du trilostane et test le matin même) ; une modulation de la dose est décidée jusqu'à combiner une amélioration des signes cliniques et une cortisolémie après stimulation par ACTH comprise entre 30 et 150 nmol/l. L’évaluation du traitement est par la suite mensuelle puis trimestrielle. Le trilostane est un traitement plus récent que le mitotane mais les données recueillies à ce jour sont néanmoins en faveur d’une grande efficacité du produit, proche de celle du mitotane. Il est par ailleurs bien toléré et d’une grande simplicité d’utilisation, certainement supérieure à
84 celle du mitotane pour un clinicien peu expérimenté (154; 155; 157; 158; 161-163). Sa réversibilité rapide constitue un avantage précieux en comparaison au mitotane. En revanche, le traitement quotidien à vie peut en faire un traitement très onéreux.
Hypophysectomie
Un traitement étiologique par hypophysectomie transsphénoïdale a été développé à grande échelle à l’université d’Utrecht aux Pays-Bas. Les résultats publiés le plus récemment sont très encourageants, même si l'on peut regretter l'absence d'une étude randomisée comparative avec un traitement médical de référence. Cependant, les données publiées semblent comparables voir supérieures aux données publiées pour l’O,p’-DDD ou le trilostane, en particulier sur l’espérance de vie, la fréquence des complications et le taux de récidive (36). Les chiens traités par cette approche nécessitent cependant une supplémentation thyroïdienne à vie ainsi qu’une supplémentation en hormone antidiurétique en général transitoire rendue nécessaire par l'exérèse de l’ensemble de l’hypophyse chez le chien, contrairement à l’homme où seule l’adénomectomie est pratiquée. Ce type d’acte reste réservé à des chirurgiens expérimentés : les résultats le concernant se sont nettement améliorés pendant que l’équipe qui développait l’hypophysectomie s’aguerrissait (164). Son manque de disponibilité reste donc actuellement son principal inconvénient.
Radiothérapie
L’indication de la radiothérapie concerne les volumineux adénomes hypophysaires caractérisés par un diamètre supérieur à un seuil compris entre 5 mm et 1 cm selon le format du chien et prédisposant aux atteintes fonctionnelles du système nerveux ou d’autres axes endocriniens, avérées ou attendues dans un avenir proche. Sans radiothérapie, ces tumeurs
85 condamnent l'animal à une rapide dégradation de la qualité de vie suivie d’une demande d'euthanasie ; l'espérance de vie de l’animal est en général très courte (165). Il est indispensable de comprendre que le traitement par radiothérapie ne garantit pas de normaliser la sécrétion d’ACTH et donc la cortisolémie ; cet objectif est inconstant, souvent non atteint et peut ne survenir que plusieurs mois après le protocole de radiothérapie (166). Il est donc indispensable de lui associer un traitement anticortisolémiant. Par contre, l’effet de la radiothérapie sur la croissance du macroadénome est patent dans l’extrême majorité des cas avec une stabilisation, voire une diminution de la taille de la tumeur hypophysaire (167-169). La plupart des protocoles proposent des doses comprises entre 36 à 48 Gy au total, fractionnées en une douzaine de séances réparties sur quatre à six semaines (168-170). L'espérance de vie est allongée et la qualité de vie très correctes sous traitement, proches de celles enregistrées pour les maladies de Cushing sans distinction de la taille de l’adénome corticotrope. Les principales limites de cette approche thérapeutique restent, à l’heure actuelle, son coût relativement important et sa difficulté de mise en œuvre en raison d'un accès limité aux centres spécialisés en radiothérapie.