Toxicité et utilisations cliniques

En clinique, trois grandes familles d’agent de contraste sont utilisées : les agents à base de fer, les agents à base de manganèse ainsi que les agents à base de gadolinium. Afin de diminuer la toxicité de métaux, il est préférable de les employer sous forme chélatée, c’est-à-dire sous forme encagée dans un ligand organique. Les différents chélates sont les agents les plus souvent utilisés en clinique. Ce type de complexation réduit considérablement l’effet de toxicité. Voici deux tableaux (Tableau 5 [53, 54]; Tableau 6 [55]) qui démontrent la diminution de toxicité relié à la complexation.

Composés Toxicité Référence DL50 (mmol/kg) Animal GdCl3 0.5 Rat Weinmann [56] 0.4 Souris Tweedle [57, 58]

Gd(OH)3 0.1 Souris Tweedle [57, 58] Na2 [Gd(DTPA)(H2O)] > 10 ₂₀ Souris _Rat Tweedle [57] _{Wolf [59]} Na [Gd(DOTA)(H2O)] > 10 Souris Tweedle [57, 58]

Tableau 5 : Toxicité de différentes formes de gadolinium administrées par voie intraveineuse. (Tableau inspiré de Barge, 2006 et Lauffer, 1987 [53, 54])

Composés Toxicité Référence DL50 (mmol/kg) Animal Mn2+ 0,3 Souris Alessio [55] MnCl2 1,09 Rat MSDS [60] 1,14 Souris Teslascan (chélate

linéaire) 5,4 Souris Regge [61]

Tableau 6 : Toxicité de différentes formes de manganèse administrées par voie intraveineuse.

Dans la littérature, la dose létale médiane (DL50) est un indicateur de toxicité d'une substance exprimé en milligrammes de substance par kilogramme d'animal . Il s’agit de la dose nécessaire afin de provoquer la mort de 50 % d'une population animale donnée dans des conditions d'expérimentation précises. Dans le cas du gadolinium, la complexation diminue la toxicité puisque l’ion ne peut plus entrer en compétition a vec le calcium. L’affinité du chélate avec l’ion central permet donc d’assurer la stabilité du système afin d’éviter la libération de l’ion dans l’organisme. Les premiers produits commercialisés ont fait leur apparition sur le marché à la fin des années 80. Le Magnevist® (gadopentétate de diméglumine Gd-DTPA; Figure 21a) a rapidement été utilisé. Il porte des charges globales négatives et est accompagné d’un contre-ion permettant l’augmentation de l’osmolarité des solutions injectées. Ces complexes paramagnétiques en solution aqueuse sont administrés à la dose de 0.1 mmole/kg du patient. Ces chélates se distribuent aisément dans l’espace extracellulaire permettant ainsi, par le biais d’une injection intraveineuse, un marquage efficace et homogène du sang (imagerie vasculaire). Il est alors possible de bien déceler les anomalies du système sanguin tel les que des tumeurs vascularis ées (Figure 20) [39].

Figure 20 : Images d’IRM d’une tumeur cérébrale dont la barrière hémato-encéphalique est brisée acquises sans agent de contraste (gauche) et avec chélate de gadolinium (droite).

(Figure tirée de Hess, 2008 [39])

Ce type de complexe est éliminé en très peu de temps, soit environ 2 heures [41] dû à sa faible masse moléculaire. Cette élimination rapide des chélates et de leur ion est importante puisqu’un trop long séjour dans le corps peut provoquer une déchélation [62]. Les ions libres de gadolinium peuvent alors entrer en compétition avec le calcium (Ca2+) et provoquer une toxicité (Section 2.2.1), tandis que les chélates peuvent emprisonner d’autres ions essentiels au bon fonctionnement de notre organisme tels que le zinc (Zn2+) ou le cuivre (Cu2+) [54].

Une seconde génération d’agents de contraste de plus forte relaxivité a ensuite vu le jour. La complexation des agents avec une macromolécule ou une protéine présente dans le milieu permettrait de ralentir la rotation des agents. C’est d’ailleurs sur ce principe que le MultiHance® (gadobénate de diméglumine ou Gd- BOPTA; Figure 21) et le Vasovist® (Gadofosveset) ont été développé et approuvé au début des années 2000. Ces agents se lient de manière réversible à l’albumine du plasma sanguin humain, provoquant une prolongation du temps de présence intravasculaire, et diminuant le temps de corrélation rotationnel . Aujourd’hui, plusieurs (6-7) agents de contraste sont disponibles sur le marché. Le chélate de gadolinium le plus répandu jusqu’en 2007 est le Gd-DTPA (Magnevist®; Figure 21) [63]. Cependant, il a graduellement été remplacé par des chélates cycliques tels que le Gd-DOTA (Dotarem® ; Figure 21) en raison des nombreux cas diagnostiqués de problèmes graves de santé reliés à l’intoxication au Gd-DTPA chez des patients néphropathiques.

Magnevist ® Gd-DTPA (Gadopentetate Dimeglumine) Approuvé en 1988 MultiHance ® Gd-BOPTA (Gadobenate dimeglumine) Approuvé en 2004 Dotarem ® Gd-DOTA (Acide gadotérique) Approuvé en 1989 Vasovist ® (Gadofosveset) Approuvé en 2008

Figure 21 : Quatre des sept chélates de gadolinium approuvés pour l’utilisation clinique au Canada et aux États-Unis toujours commercialisés aujourd’hui.

(Figure tirée de Food and Drug Administration, 2010 [63])

Cependant, ces éléments sont relativement toxiques [64] sous forme non complexée. Par exemple, le gadolinium ionique peut provoquer la fibrose systémique néphrogène (FSN) [62]. Cette pathologie a été diagnostiquée pour la première fois en 1997. Depuis, plus de quatre cents nouveaux cas ont été décrits chez des patients ayant une insuffisance rénale [65, 66]. Ce n’est que très récemment qu’un lien de causalité a été établi entre l’injection des chélates de gadol inium et la mauvaise élimination de l’agent en raison de l’insuffisance rénale [67-69]. In vivo, ces ions entrent en compétition avec le calcium.

Cette compétition provoque :

− des problèmes dans les mécanismes de contraction musculaire (action de la troponine et de la tropomyosine);

− des problèmes de libération de neurotransmetteurs (exocytose de vésicules synaptiques) et; − des troubles de transduction de signaux (le Gd joue alors un rôle de messager secondaire).

L’ion Mn2+ provoque lui aussi des problèmes de santé importants. L’intoxication à ce métal, appelée aussi manganisme, est la conséquence d’une exposition chronique. Le manganèse peut affecter la fonction hépatique, mais le seuil de toxicité aiguë est très élevé. D'autre part, plus de 95 % du manganèse est éliminé par excrétion biliaire. Des lésions préexistantes du foie peuvent ralentir ce processus et augmenter sa concentration dans le plasma sanguin [70]. Le mécanisme exact de la neurotoxicité du manganèse est incertain, mais il existe des indices orientant vers une interaction du manganès e avec le fer [71-73], le zinc - [74], l’aluminium [71, 74], et le cuivre [74]. L’utilisation d’un chélate est donc nécessaire (ligands organiques) afin d’encapsuler les ions en mil ieu biologique. Le Teslascan est un des chélates de Mn utilisé en IRM clinique.

Figure 22 : Chélate de manganèse approuvé pour l’utilisation clinique au Canada et aux États-Unis.

(Figure tirée de Food and Drug Administration, 2010 [63])

Il est donc impératif de former des complexes particulièrement stables en milieu physiologique afin de pouvoir utiliser les chélates de Gd et de Mn chez l’homme.