Figure I.15 – Sch´ema des principales strat´egies adopt´ees pour la fabrication de sondes bimodales pour l’IRM et l’imagerie de fluorescence. En rouge, l’entit´e fluorescente. En noir, l’entit´e magn´etique. Image tir´ee de la Ref. [122].
Plusieurs m´ethodes couplant une sonde fluorescente et une magn´etique, de fa¸con chimique ou physique, ont ´et´e d´evelopp´ees.[59, 122, 123] La figure I.15 pr´esente les diff´erentes strat´egies adopt´ees. Dans le cas I, on d´epose une entit´e fluorescente sur une nanoparticule magn´etique soit sous la forme d’une coque, soit en formant une h´et´erostructure. Kim et al. ont obtenu de tels objets en faisant croitre une coque de CdSe (fluorescente) sur des cœurs magn´etique de cobalt(Fig. I.16a).[124] Dans d’autres syst`emes, FePt/CdS,[125] Fe3O4/CdS,[126] ou encore Fe3O4/CdSe,[127] la croissance du chalcog´enure ne se fait pas sous forme de coque mais plutˆot sous forme d’h´et´erostructure (Fig. I.16b). Cette m´ethode permet d’obtenir des objets stables chimiquement mais leur synth`ese qui repose sur la comp´etition entre nucl´eation homog`ene et h´et´erog`ene des quantum dots reste difficile. De plus, les rendements quantiques atteints restent faibles
(de l’ordre de 5 %), ce qui est principalement dˆu `a l’impossibilit´e de faire croitre une coque permettant de passiver les d´efauts `a la surface des quantum dots.
Figure I.16 – Image de microscopie ´electronique de nanoparticule (a)Co/CdSe (Image tir´ee de la Ref. [124]) (b) Fe3O4/CdSe (nanoparticules synth´etis´ees au laboratoire).
Dans le cas II, l’inclusion d’ions paramag´etiques dans le cœur (a) ou la coque (b) d’une nanoparticule fluorescente permet d’obtenir une sonde bifonctionnelle. Ainsi la croissance de coques de sulfure de zinc dop´ees avec des ions Mn2+sur des quantum dots de CdSe a permis `a Wang et al. d’obtenir des sondes fluorescentes et magn´etiques.[128] L’inclusion d’ions magn´etiques Fe3+[129] ou Ni2+[130] dans des quantum dots `a base de tellure de cadmium permet d’obtenir des nanoparticules superparamagn´etiques qui ´emettent dans le proche infra-rouge. Cette m´ethode a ´egalement ´et´e appliqu´e pour d’autres quantum dots : InP:Mn[131], Si:Mn[132, 133] ou encore PbS:Mn.[134] L’uti-lisation de ces nanoparticules est limit´ee par le faible nombre d’ions incorpor´es dans les diff´erents types de quantum dots qui ne permet pas d’obtenir des relaxivit´es suffisam-ment ´elev´ees. Cette strat´egie a ´egalesuffisam-ment ´et´e utilis´ee pour obtenir des sondes bimodales utilisant la fluorescence des terres rares. Le d´eveloppement de matrices contenant des ions Gd3+ (NaGdF4[75], Gd2O3[135]) et dop´ees avec des ions Eu3+ permet d’obtenir des sondes paramagn´etiques et fluorescentes dans le rouge. L’utilisation d’une matrice NaMnF3 dop´ees avec des ions Yb3+ et Er3+ a permis `a Zhang et al. de limiter les probl`emes de toxicit´e li´es au gadolinium.[136] Cependant, la longueur d’onde d’´emission autour de 660 nm limite les applications de ces nanoparticules.
Dans le cas III, les deux entit´es fluorescentes et magn´etiques sont incorpor´ees dans une matrice. Yi et al. ont ainsi synth´etis´e des nanoparticules de silice dans lesquelles sont inclus `a la fois des nanoparticules de maghemite (γ-Fe2O3) et des quantum dots CdSe (Fig. I.17).[137] Salgueiri˜no-Maceira et al. ont recouverts des agr´egats de
nanopar-27 I.4. TECHNIQUES UTILIS ´EES
ticules d’oxyde de fer par une couche de silice contenant des quantum dots CdTe.[138] L’utilisation de silice permet de prot´eger les propri´et´es optiques des quantum dots en les ´eloignant de l’eau. Cependant, cette m´ethode fournit des objets de taille relativement ´elev´ee : Yi et al. obtiennent ainsi des particules avec des diam`etres de l’ordre de 50 nm tandis que les objets de Salgueiri˜no-Maceira et al. atteignent des diam`etres d’environ 170 nm. Une autre m´ethode consiste `a adsorber des poly´electrolytes `a la surface de nano-particules de magn´etite et `a ensuite adsorber des quantum dots sur ces poly´electrolytes (Fig. I.18).[139] Cette technique permet d’obtenir des objets plus petits (de l’ordre de 35 nm de diam`etre) qu’en utilisant de la silice mais la stabilit´e de la sonde, qui repose sur une interaction physique, pourrait ˆetre limit´ee in vivo.
Figure I.17 – Images de microscopie ´electronique de nanoparticules de silice contenant des particules de magh´emite et de CdSe. L’image de haute r´esolution de la particule indiqu´ee par une fl`eche permet de confirmer la pr´esence des deux types de particules.
Le cas IV correspond au greffage de complexes de gadolinium sur des entit´es fluores-centes. Pour leur ´etude sur la migration de cellules souches transplant´ees, Modo et al. ont par exemple utilis´e une chaine de dextrane (un polym`ere de dextrose) sur laquelle ils ont greff´e un fluorophore organique, une rhodamine (Fig. I.19, en orange), et un complexe de gadolinium, le Gd-DTPA (Fig. I.19, en bleu).[21, 140] Cette m´ethode peut ´egalement ˆetre utilis´ee pour greffer des complexes de gadolinium sur diff´erents types de nanoparticules. Yang et al. ont greff´e des triacides carboxyliques, qui peuvent ch´elater les ions Gd3+, `a la surface de nanoparticules de silice contenant des quantum dots.[141] Le couplage de ligands ch´elateurs avec des thiolates ou des dithiolates a permis `a Stasiuk et
al.de conf´erer des propri´et´es magn´etiques `a des quantum dots InP/ZnS.[142, 143] Cette m´ethode pr´esente des r´esultats int´eressants mais aussi quelques limites. L’utilisation de
Figure I.18 – Sch´ema du principe de fabrication de sondes obtenues par Hong et al.. Trois couches de poly´electrolytes sont adsorb´ees successivement sur des nanoparticules d’oxyde de fer (´etapes 1 `a 3) et on adsorbe ensuite des nanoparticules fluorescentes (´etape 4).
ligands rigides, qui va diminuer les temps de rotation des complexes, permet d’obtenir des relaxivit´es plus ´elev´ees qu’avec le complexe seul. Malheureusement, les ligands ne sont pas li´es de fa¸con covalente aux particules et la dynamique de d´ecrochage de ces ligands pourraient poser des probl`emes de biodistribution. Cette m´ethode souffre ´egalement des probl`emes li´es `a l’utilisation des complexes de gadolinium et notamment la toxicit´e.
Plusieurs de ces objets posent plusieurs probl`emes : toxicit´e des composants (cad-mium et gadolinium principalement), faible nombre d’ions paramagn´etiques par sondes, propri´et´es fluorescentes limit´ees (photoblanchiment rapide, longueur d’onde d’´emission inadapt´ee et/ou rendement quantique faible) ou encore stabilit´e in vivo de certains com-pos´es qui repose sur des interactions faibles.