Les différents systèmes de vectorisation

Les nanomédicaments peuvent être définis comme des objets inertes d’une taille comprise entre 10 nanomètres et 1 micromètre. Ils sont constitués de 2 composants : le vecteur et le principe actif. Il existe différents types de nanovecteurs qui sont décrits dans de nombreuses revues et dont nous détaillerons les principales caractéristiques ci-après. [Brigger et al., 2002 ; Cho K, 2008 ; Danhier et al., 2010, Cegnar M, 2005].

Les nanosphères et les nanocapsules sont des nano-objets qui incluent

respectivement le principe actif dans la matrice polymérique ou bien dans une cavité aqueuse ou huileuse au cœur de la particule [Brigger et al., 2002 ; Couvreur, 2001 ; Hillaireau et Couvreur, 2009].

Des conjugués peuvent être réalisés avec des polymères ou des lipides afin

de rendre un principe actif furtif ou de modifier sa pharmacocinétique. Ils sont de petite taille de 3-20 nm et permettent le transport de médicaments grâce à un espaceur. Ils peuvent être également adressés à un site spécifique à l’aide d’un ligand. C’est le cas par exemple de conjugués acide polyglutamique-paclitaxel [Li et Wallace, 2008 ; Li et al., 1999], ou plus récemment de dérivés cytostatiques conjugués à du squalène [Allain et al., 2012 ; Duncan et al., 2006]. Il existe également des conjugués de type protéique qui sont très étudiés. Un conjugué paclitaxel de type albumine est déjà sur le marché sous le nom d’Abraxane.

Les micelles polymériques (ou copolymères amphiphiles) d’une taille

d’environ 50 nm possèdent un cœur hydrophobe qui permet l’encapsulation de principe actif peu soluble et une couronne hydrophile. Cette couronne permet de stabiliser le cœur hydrophobe, de rendre le polymère hydrosoluble permettant ainsi une injection systémique, et de prévenir contre les interactions non spécifiques avec les composants du sang [Adams et al., 2003 ; Park et al., 2008].

Les dendrimères sont formés par polymérisation successive de monomères.

Les réactions sont généralement réalisées de manière radiale à partir du cœur central. Ces macromolécules ont une taille monodisperse, elles sont en général solubles dans l’eau et sont fonctionnalisables en surface [Svenson et Tomalia, 2005, Nanjwade et al., 2009]. A titre d’exemple, le dendrimère polyamidoamine (PAMAM) conjugué au cisplatine est un composé très soluble dans l’eau et permet un relargage lent de ce principe actif chez l’animal. Dans l’étude de Malik en 1999, il a été observé une activité de la formulation dendrimère-cisplatine sur un modèle de tumeur B16F10 alors que le cisplatine seul n’a démontré aucune activité. Le dendrimère a également démontré une accumulation 50 fois plus élevée dans les tissus tumoraux par effet EPR en comparaison au cisplatine seul. Enfin, cette formulation permet également une toxicité réduite d’un facteur 3 à 15 en comparaison au cisplatine libre [Malik et al., 1999].

Les nanotubes de carbone sont des petits cylindres de 10 nm à 1 µm de long

et de quelques nanomètres de diamètre exclusivement synthétisés à partir d’atomes de carbone. On distingue les nanotubes de carbones possédant un seul feuillet de

plusieurs feuillets de carbone et qui peuvent atteindre une taille de 1 à 3 nm pour le tube interne et de 2 à 100 nm pour le tube externe. Dans le cas des nanotubes les principes actifs sont généralement liés sur la surface préalablement fonctionnalisés [Klumpp et al., 2006 ; Bekyarova et al., 2005].

Les liposomes sont des vésicules sphériques constituées d’une ou plusieurs

couches de phospholipides entourant un compartiment aqueux. Initialement développés pour mimer les membranes biologiques, Gregoriadis G. a été le premier à proposer de véhiculer des principes actifs dans ces systèmes colloïdaux [Gregoriadis et al., 1971 ; Gregoriadis et Ryman, 1971 Gregoriadis, 1973]. Grâce à leur structure, ils permettent d’encapsuler des principes actifs hydrophobes ou hydrophiles. Ils peuvent avoir un diamètre compris entre 80 nm et 1 µm [Malam et al., 2009]. Ce type de particules ayant été utilisé lors de nos études, le procédé de fabrication ainsi que leurs caractéristiques seront développés dans la partie III de ce manuscrit.

Les émulsions sont la dispersion de deux liquides non miscibles entre eux.

Elles sont constituées d’une phase aqueuse et d’une phase huileuse. Une nanoémulsion est donc une émulsion dont les particules sont de taille nanométrique. Il existe différents types d’émulsion, les émulsions aqueuses ou huileuses. Les émulsions « huile dans l’eau » (aqueuses) sont formées par la dispersion de goutellettes huileuses dans l’eau et les émulsions « eau dans huile » (huileuses) sont formées par la dispersion de goutellettes d’eau dans l’huile. Les émulsions sont généralement peu stables, c’est pourquoi afin de les stabiliser un émulsifiant est ajouté à la préparation. Par exemple, dans le cas d’une émulsion aqueuse l’émulsifiant forme un film fin au sein de la phase disperse (eau) et stabilise l’ensemble. Dans ce genre de formulation il est possible d’incorporer un principe actif lipophile dans le cœur.

Les cyclodextrines sont de la famille des oligosaccharides cycliques et

possèdent une face externe hydrophile et une cavité centrale lipophile. Elles sont composées de sous-unités glucopyranose liées en α-(1,4). Les cyclodextrines sont couramment utilisées comme « cages moléculaires » en pharmacie, en agrochimie et dans l’industrie alimentaire et cosmétique [Roux et al., 2007; Singh et al., 2002]. Dans l’industrie pharmaceutique elles sont utilisées complexées à des agents et elles permettent d’augmenter la solubilité dans l’eau de principes actifs peu solubles ainsi

que d’augmenter leur biocompatibilité et stabilité [Loftsson et Duchene, 2007]. Des revues décrivent leur implication dans la délivrance de médicaments [Agueros et al., 2011, Dass, 2004 ; Arun et al., 2008; Del Valle, 2004]. Le Tableau I.13 regroupe la structure et les principales caractéristiques des systèmes de vectorisation évoqués précédemment.

Nom Structure Composition/ taille

Nanotubes

Atomes de carbone

10 nm à 1 µm de long et de quelques nanomètres de diamètre

Liposomes Lipides amphipathiques,

taille : 80 nm à 1 µm Dendrimères Monomères 10 nm Nanocapsules et nanosphères Polymères biodégradables et biocompatibles 50-200nm

Conjugués Polymères, Protéines

Taille : de 3 à 20 nm Micelles polymériques Lipides amphipathiques, 20 à 50 nm Emulsions De 50 nm à 1 µm Cyclodextrines ~70 nm