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CHAPITRE I : INTRODUCTION

III. NANOPARTICULES ET CANCER

5. Les nanovecteurs en développement clinique

5.1 Les liposomes

Des liposomes déjà sur le marché font l’objet d’essais cliniques dans le cadre d’autres applications, mais il existe également des formes nouvelles qui sont évaluées. Le Tableau I.15 présente une liste non exhaustive des formulations liposomales faisant l’objet d’études cliniques [pour revue Slingerland et al., 2012; Chang et Yeh, 2012 ; Immordino et al., 2006]. Il est important de noter que seulement 3 formulations sur 12 sont commercialisées dans le domaine du cancer alors que la majorité des études cliniques actuelles sont dans ce domaine.

Nom Composition Principe actif Applications Statut LEP-ETU DOPC : CHOL :

cardiolipine (90:5:5) paclitaxel

Cancers ovarien, mammaire

et des poumons Phase I

LEM-ETU DOPC : CHOL :

cardiolipine (90:5:5) Mitoxantrone

leucémie, cancers du sein, de l’estomac, du foie et des ovaires

Phase I

EndoTAG-1 DOTAP : DOPC :

Paclitaxel (50:47:3) Paclitaxel

propriétés anti-angiogénique,

cancer du sein Phase II

EndoTAG-2 DOTAP Camptothécine Cancer métastatique Précliniqu e

Arikace DPPC : CHOL Amikacine infections pulmonaire Phase III

Marqibo® DSPPC/CHOL/sphingosin

e Vincristine Non-Hodgkin’s lymphoma

Phase II / III

ThermoDox DPPC :MSPC : PEG

2000-DSPE (90:10:4) Doxorubicine

cacinome hepatocellulaire non

resecable Phase II

Atragen® DMPC : soybean oil T-rétinoïque acide

Cancer avancé du rein, leucémie pro myélocitaire aigue Phase I / II T4N5 liposome lotion _ Bactériophage

T4 endonucléase Xeroderma Pigmentosum Phase III

Liposomal Grb-2 _

Nucleoside antisens GRb2

leucémies myeloides aigues, leucémies myelogènes chroniques leucémies lymphoblastiques aigues

Phase I

Nyotran® DMPC : DMPG : CHOL Nystatine Infections fongiques (patients immunodéprimés)

Phase II/III

LE-SN38 DOPC : CHOL :

cardiolipine Irinotecan

Cancers avancés, cancer

colorectal metastatique Phase I

Aroplatin DMPC : DMPG Analogue de

l'oxaliplatine Cancer colorectal Phase II

Liprostin _ Prostaglandine E1

Maladie du système

vasculaire périphérique Phase II

Stimuvax _ BPL25, peptide ciblant MUC1

vaccin immun contre cancer du poumon a non petites cellules

Phase II

SPI-077 SHPC : CHOL : DSPE-

PEG Cisplatine

Cancer du poumon, cancer de

la tête et du coup Phase I/II

Lipoplatin

SPC : DPPG : CHOL Cisplatine differents types de cancer Phase II/III

S-CKD602 liposome pegylé

Belotecan

Analogue de la

camptothécine Différents types de cancers Phase I

OSI-211 SHPC :CHOL Lurtotecan Ovarian cancer Head and

neck cancer Phase II

INX-0125 DSPPC :CHOL

:sphingosine Vinorelbine

Cancers du sein, côlon et poumon

Précliniqu e / Phase I

INX-0076 DSPPC :CHOL :sphingosi

ne Topotecan Cancers avancés

Précliniqu e

Liposomal- Annamycin ®

DSPC : DSPG: Tween Annamycine cancer du sein Phase II

MBT-0206 DOPE : DO- trimethyl

ammoniumpropane Paclitaxel

propriétés anti-angiogénique,

cancer du sein Phase I

Liposome oxaliplatine MBP-426 NGPE-liposomes - transferrine oxaliplatine Adenocarcinome gastrique, gastroesophagien ou oesophagien II

Tableau I.15: Liposomes en développement clinique [Slingerland et al., 2012; Chang et Yeh, 2012; Immordino et al., 2006].

5.2 Les autres types de nanovecteurs en développement

D’autres types de nanovecteurs ont été évalués au cours de tests précliniques et cliniques. Quelques exemples d’utilisation de ces vecteurs sont présentés ci- dessous (Tableau I.16).

Nom Type Principe actif Statut Applications

Nanoplatin NC-

6004 Micelle Cisplatine I/II Cancer du pancréas Anticorps conjugué au hRS7-SN38 IMMU-132 Anticorps conjugué au SN38 7-ethyl-10- hydroxycamptothecin (SN-38) I Cancer épithélial avancé Conjugué ciblant le récepteur au folate vinca alkaloid/mitomycin e C EC0225 Conjugué ciblant le récepteur au folate Vinca-alkaloide et mitomycine C I Tumeur réfractaire ou métastatique Conjugué Anticorps monoclonal anti- prostate-spécifique MMAE Conjugué Anticorps anti PSMA –MMAE- auristatine Inhibiteur des

microtubules I Cancer de la prostate

Polymère camptothécine XMT-1001 Conjugué au polymère poly[1- hydroxymethylene hydroxymethyl formal] (PHF) Camptothécine I Tumeurs solides avancées, cancer avancé des cellules rénales

nab- rapamycin ABI-009

Conjugué

albumine Rapamycine I

Cancer avancé non hématologique Tenifatecan SN231 0 Emulsion 7-ethyl-10- hydroxycamptothecin e (SN-38) I Tumeurs solides avancées Emulsion de vinorelbine tartrate ANX-530

Emulsion Vinorelbine I Tumeurs solides

avancées Cyclodextrine- camptothécine CRLX101 / IT-101 Cyclodextrine Camptothécine II Tumeurs solides avancées, Cancer non à petites cellules, cancer ovarien, cancer avancé des cellules rénales

1,4-beta-D- galactomannan (davanat 5fu)

Polymère

glucidique 5 Fluorouracile (5FU) I

Tumeurs solides avancées Transferrin receptor-targeted anti-RRM2 siRNA CALAA-01 Nanoparticule-

Transferrine Anti-RRM2 siRNA I

Tumeurs solides avancées NPs : nanoparticules, MMAE monomethylauristatin E

Tableau I.16 : Exemples de nanomédicaments pour le cancer en développement clinique [http://www.cancer.gov/drugdictionary; http://clinicaltrials.gov/].

Trois molécules ont été plus particulièrement encapsulées ou associées à des vecteurs : la doxorubicine, le docétaxel et le paclitaxel.

La doxorubicine est l’un des premiers anti-cancéreux à avoir été formulé. Cet

agent est une anthracycline isolé de la bactérie Streptomyces peucetius var. caesius. La doxorubicine s’intercale entre les paires de bases de la double hélice d’ADN empêchant de ce fait la réplication de l’ADN et ultérieurement la synthèse de protéines. Cependant, elle produit également des radicaux libres d'oxygène qui induisent une toxicité vasculaire cardiaque et cutanée. Des formulations de cette molécule ont donc été développées pour limiter ces effets secondaires. Une forme liposomale de cette molécule est commercialisée aux Etats Unis sous le nom de Doxil depuis novembre 1995 et en Europe sous le nom de Caelix depuis juin 1996. Les formulations en cours d’essai clinique sont listées Tableau I.17.

Nom Type Statut Applications

Microsphères de doxorubicine

Microsphère de

polyvinylalcool II/III

Carcinome hépatocellulaire, métastases hépatique de mélanome Conjugué doxorubicine-GnRH AEZS-108 Conjugué au peptide gnRH-1R I/II

Cancer urothélial, tumeurs

gynécologique, cancer de la prostate résistant avec métastases

Conjugué doxorubicine-HPMA P(GFLG)-ADR PK1 Conjugué au N-(2- hydroxypropyl méthacrylamide (HPMA)

II Cancer du sein et colorectal avancé, cancer de poumon à non petites cellules

Complexe doxorubicine magnétique DOX-MTC Microsphère magnétiques (carbone et fer) II Carcinome hépatocellulaire NPs-doxorubicine

(Livatag) BA-003 Nanoparticule III Carcinome hépatocellulaire Liposome

doxorubicine HCl TLC D-99 (doxil, caelix)

Liposome pegylé III/IV Cancer du sein métastatique, carcinome ovarien et péritonéal, myelome multiple

Tableau I.17: Formulations de la doxorubicine en cours d’essai clinique [http://www.cancer.gov/drugdictionary; http://clinicaltrials.gov/].

Le docétaxel est un taxane semi synthétique dérivé d’un composé naturel

extrait de l’arbre Taxus baccata. Ce composé de la classe des poisons du fuseau, inhibe également des facteurs pro-angiogéniques comme le VEGF. Les formulations de docétaxel peuvent augmenter la stabilité du composé et améliorer son efficacité. La formulation de cet agent est susceptible de réduire les effets délétères en évitant l’utilisation de détergents toxiques, comme le polysorbate 80 utilisé pour la solubilisation du docétaxel dans sa forme non formulée, mais également en augmentant sa distribution dans le tissu cible. Différents types de formulations sont actuellement évalués dans des essais cliniques, ceux-ci sont répertoriées dans le Tableau I.18.

Nom Type Statut Applications

nab-docetaxel ABI-008 Nanoparticul

e albumine I/II

Cancer de la prostate réfractaire aux hormones

Docetaxel-PNP

Nanoparticul epolymériqu e

I Tumeurs solides avancées

Emulsion docetaxel ANX-514 Emulsion I Tumeurs solides avancées

Microsphère lipidique de

docetaxel DT-LM Emulsion I Tumeurs solides avancées Liposome-docetaxel

LE-DT Liposome II Cancer pancréatique local avancé

Tableau I.18 : Formulations du docetaxel en cours d’essai clinique [http://www.cancer.gov/ drugdictionary; http://clinicaltrials.gov/].

Le paclitaxel est un composé extrait de l'if du Pacifique Taxus brevifolia

possédant une activité antinéoplasique. Cette molécule se lie à la tubuline et inhibe la dépolymérisation des microtubules, aboutissant ainsi à l'inhibition de division cellulaire. Cet agent induit également l’apoptose en se liant et en bloquant la fonction de la protéine inhibitrice de l’apoptose Bcl-2 (B-cell Leukemia 2) [NCI Drug Dictionary, http://www.cancer.gov/drugdictionary]. Différentes formulations permettent la solubilisation du paclitaxel sans l'utilisation de Cremophor, permettant ainsi l'administration de plus grandes doses de paclitaxel en évitant les effets toxiques associés au Cremophor [NCI Drug Dictionary, http://www.cancer.gov/ drugdictionary]. Différentes formulations ont fait l’objet d’essais cliniques telles que la forme micelle, conjugué, polymère, émulsion, liposome et nanoparticule (Tableau I.19). Une forme conjuguée à l’albumine est commercialisée sous le nom d’Abraxane depuis juillet 2005 aux Etats Unis et depuis janvier 2008 en Europe.

Nom Type Statut Applications

Genexol-PM Micelle II Cancer du poumon non à petites cellules, Carcinome métastatique du pancréas Nab paclitaxel (Abraxane) ABI-007 Conjugué à l'albumine II/III

Cancer du sein métastatique, tumeurs solides, myélome multiple réfractaire, cancer du poumon, mélanome Paclitaxel poliglumex (PG-TXL, Xyotax) CT-2103 Polymère polyglutamate III

Cancer du poumon non à petites cellules, cancer ovarien épithélial récurrent, carcinome péritonéal primaire, cancer du sein métastatique, cancer de la prostate, tumeur du cerveau, cancer colorectal métastatique Tocosol Paclitaxel S-8184 Emulsion vitamine E II

Cancer du sein métastatique, carcinome de l'urothélium

Concentré Paclitaxel nanodispersé PICN-NPs

Nanoparticule I Cancer solides avancés

Liposome paclitaxel (LE P-ETU) PNU- 93914

Liposome I/II Cancer solides avancés, Cancer du sein métastatique

Tableau I.19 : Exemples de formulations du paclitaxel en d’essai clinique [http://www.cancer.gov / drugdictionary; http://clinicaltrials.gov/].