Suite à un stress vasculaire, tel que la formation d’un caillot sanguin ou thrombus occludant un vaisseau sanguin, l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA), une sérine protéase, est produit et libéré par les cellules endothéliales afin de lyser le caillot (158). Il s’ensuit la conversion par clivage protéolytique du plasminogène en plasmine par le t-PA (159–161). La plasmine contribue alors à dégrader le thrombus en dégradant la fibrine (162) et la laminine (163). Ce système du plasminogène est régulé à plusieurs niveaux. L’inhibiteur 1 des activateurs du plasminogène (PAI- 1) inhibe le t-PA (159,160,164), alors que la neuroserpine interagit uniquement avec le t-PA (159,160,165,166). Quant à la plasmine, elle est inhibée par l’α2-anti-plasmine et l’α2- macroglobuline (159,160). Le complexe formé avec les protéines inhibitrices est généralement internalisé par les cellules via LRP1, puis dégradé (167). Dans la circulation, le t-PA possède une demi-vie très courte, d’environ 5 minutes (168,169), suivant laquelle il est éliminé de la circulation par LRP1 au niveau du foie pour y être dégradé (170). Jusqu’à ce jour, une forme recombinante du t-PA (rt-PA) représente le seul traitement pour l’AVC ischémique (171), l’un des facteurs de risque de la AD (93–96).
1.4.1. Fonction du système de l’activateur tissulaire du plasminogène
Présent endogéniquement dans la circulation comme enzyme thrombolytique (172), le t-PA est également exprimé au SNC par les astrocytes, les microglies et les neurones, soit à l’amygdale (173), au cervelet (174), au corps calleux (175), à l’hippocampe (165,173,174,176,177), à l’hypothalamus (173,176), etc. Au niveau du SNC, la majorité du t-PA qui agit sur celui-ci est produit endogéniquement et ce, par les cellules endothéliales de la BBB (158). Or, le t-PA circulant et exogène au cerveau peut également agir au niveau de celui-ci directement en traversant la BBB par transcytose médié par LRP1 (178). Plus précisément, le t-PA est une glycoprotéine de 69 kDa formée d’une seule chaîne de polypeptide organisé en 5 domaines: Kringle 1, Kringle 2, epidermal
growth factor(EGF)-like, en doigt et protéase (Figure 1.5) (179,180). Ce sont d’ailleurs ces différents domaines qui lui confèrent son effet pléiotropique au sein du SNC. Le t-PA possède une activité thrombolytique (162,163). Son activité enzymatique lui confère également des propriétés neuroprotectrices. En effet, au SNC, cette sérine protéase contribue notamment à moduler la plasticité synaptique (181–186), la potentialisation à long-terme (LTP) (170,173,187,188) et la dépression à long-terme (LTD), mais également la perméabilité de la BBB (170,179,189,190) et la réponse inflammatoire du cerveau (191–197).
Grâce à son activité enzymatique, le t-PA convertit des pro-neurotrophines en leur forme active (e.g. BDNF, NGF) (198,199) et participe au remodelage neuronal par la production de vésicules contenant la synaptophysine (183). Par la digestion des protéines de la matrice extracellulaire, le t- PA module la pousse axonale et, donc, la plasticité synaptique (185). Certes, certains des effets neurotrophiques du t-PA sont plutôt orchestrés par son action de cytokine qui est elle-même médiée
Figure 1.4. Structure et fonction de l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA). Le t-PA est composé
de 5 domaines: Kringle 1, Kringle 2, facteur de croissance, doigt de zinc et protéase. Le domaine Kringle 2 interagit avec l’unité NR1 du récepteur NMDA. Le domaine de facteur de croissance peut se lier au récepteur d’EGF et le récepteur du mannose-6-phosphate. Le domaine Kringle 2 et le domaine en doigt possèdent plusieurs ligands, soit la fibrine, le plasminogène, l’annexine II et les antagonistes du t-PA (PAI-1 et neuroserpine). Le domaine en doigt serait également le domaine liant LRP et potentiellement le domaine du facteur de croissance. PDGF-CC: Facteur de croissance CC dérivé des plaquettes. (174) [tiré intégralement].
par LRP1 (200). Le t-PA promeut également l’élongation des neurites par l’induction de kinases trophiques tel que ERK, la protéine kinase C et PI3K/Akt (201). La modulation de voie de signalisation par le t-PA lui confère entre-autre un effet anti-apoptotique sur les oligodendrocytes (175) et module l’apoptose neuronale (202,203). Toutefois, une activité excessive du t-PA a été associée à l’induction de la mort neuronale (204). Kim et ses collègues ont démontré que le t-PA empêche la mort par stress oxydatif des neurones par son action de cytokine, mais n’interrompt pas l’apoptose et l’excitotoxicité de ceux-ci (205). D’autres travaux proposent plutôt que le t-PA même induit l’excitotoxicité (163,175,206). Celle-ci peut être induite par le clivage du récepteur NMDA (175,206) au niveau de sa sous-unité NR1 à laquelle le t-PA se lie (207). En plus, le t-PA se lie à LRP (208) ce qui induit des signaux intracellulaires et promeut le flux calcique altèrant transmission (209,210). Ces dernières actions par le t-PA contribue alors à la LTD (211).
De nombreuses études mettent en évidence la modulation de la perméabilité de la BBB par le t-PA circulant (170,179,189,190). En se liant à LRP1 (170,212), le t-PA déclenche des signaux intracellulaires menant également à l’activation de MMP2/9 (212–215). Le t-PA module la perméabilité de la BBB suite à un stimulus (e.g. ischémie) qui, lorsque soutenu, s’avère nocif et peut provoquer la rupture de la BBB (216,217) et l’extravasation de fluide dans l’espace périvasculaire causant un œdème (217). En fait, lors de l’administration à l’extérieur de la fenêtre d’intervention thérapeutique, 4,5 heures suivant l’AVC (218), ou la sur-administration (219) du rt- PA suite à un AVC se produit, davantage d’effets néfastes que bénéfiques sont observés. En effet, l’administration tardive et le sur-dosage du t-PA augmentent les risques d’hémorrhagies cérébrales (219–221).
Par sa liaison avec LRP1 (222) ou l’annexine II (195), le t-PA est également apte à moduler l’inflammation en induisant le recrutement des macrophages (196), l’activité microgliale (192–195), en plus de la production de cytokines pro-inflammatoire (191–194). Une étude avait également reporté un rôle de cytokine anti-inflammatoire au t-PA (197). Cette activation des microglies s’avère nécessaire à la neurodégénération excitotoxique des neurones hippocampaux quoiqu’insuffisante à l’initier (177). Par conséquent, le t-PA possède plusieurs rôles et dépendemment du contexte son activité devient bénéfique ou néfaste pour le cerveau.
1.4.2. Système de l’activateur du plasminogène et maladie d’Alzheimer
Dans les modèles transgéniques murins, le t-PA est fortement exprimé autour des plaques denses amyloïdes résultant en leur arrêt de croissance ou leur dégradation (162,223,224). Les agrégats d’Aβ de type fibrilles stimulent l’expression du t-PA (225) ce qui entraîne la dégradation de
l’amyloïde via la plasmine (225,226). Le t-PA contribue également à la dégradation de l’Aβ indirectement par l’induction de l’activation de MMP2/9 (213–215). De plus, l’Aβ régule positivement la neuroserpine (227) qui intéragit directement avec l’Aβ et limite la formation de fibrilles (228). Des études avec des souris «knock-out» du PAI-1 (229) et de la neuroserpine (230) révèlent une réduction de la quantité d’amyloïde soulignant l’importance du t-PA dans l’élimination de l’Aβ. Cet effet du t-PA a également été observé suite à l’inhibition pharmacologique de régulateur de la plasmine (231). Dans cet ordre d’idée, la déplétion du t-PA augmente le nombre de plaques en plus d’aggraver les déficits cognitifs chez les Tg2576/t-PA+/– (232). Malheureusement,
avec le temps, le système du plasminogène devient inefficace à dégrader des dépôts d’amyloïde (162). En effet, le t-PA réduit dramatiquement avec l’âge et la AD (162,175,198,233,234). Quoiqu’une certaine étude n’a pas observé d’altération du système du t-PA (235), la majorité des travaux effectués chez les patients et les souris transgéniques démontrent une diminution de l’expression et de l’activité du t-PA (162,227,233,234) et de la plasmine (226,227), alors que celle du PAI-1 (162,236) et de la neuroserpine (227) augmentent. Dans ces conditions, la déposition de fibrine augmente (237,238). Il s’en suit alors des dommages neurovasculaires, en plus d’une réaction inflammatoire (239). La dysfonction du t-PA entraîne également des déficits sévères de la plasticité synaptique (211) ce qui contribue à la progression de la AD. Ainsi, le t-PA et les protéines du système du plasminogène représentent des cibles thérapeutiques potentielles.