Partie 2 : Méthodes de fonctionnalisation du Bodipy
1.2. Fonctionnalisation par le pyrrole précurseur
1.2.3. Synthèse et utilisation de pyrroles substitués par des groupes encombrés, par réaction de Trofimov
La synthèse de Bodipy à partir de pyrroles hautement fonctionnalisés non commerciaux a été développée grâce à la synthèse de pyrroles par réaction de Trofimov.40
Parmi la longue liste de synthèses de pyrroles répertoriées, l’une des plus « prometteuses et des plus sous employées », selon Camp et coll.41 correspond à la synthèse de pyrroles dite « de Trofimov », du nom du concepteur de cette voie de synthèse. Originellement, cette réaction est fondée sur la capacité d’une oxime dont le carbone en E comprend un hydrogène labile, à réagir avec l’acétylène gazeux en conditions « super basiques » pour conduire, par voie thermique, à un pyrrole, par suite de multiples réarrangements. Le mécanisme supposé
39
Kim, S.; Ohulchanskyy, T. Y.; Baev, A.; Prasad, P. N. J Mat. Chem. 2009, 19, 3181.
40
Trofimov, B. A. In Advances in Heterocyclic Chemistry. Preparation of Pyrrole from Ketoximes and Acetylenes; Katritzky, A. R., Ed.; Academics: San Diego, 1990; Vol. 51, 177-301.
de cette réaction est exposé Figure 16. Le solvant de la réaction (DMSO) agit de façon à dissocier la base alcaline (hydroxyde de potassium ou de lithium) et forme la « superbase », de manière à ce que l’oxime soit déprotonée. L’acétylène introduit peut alors subir l’addition de l’oximate et former un intermédiaire O-vinyl non isolé lors de la réaction. Le chauffage intensif (110 °C pendant 5 h) permet d’obtenir le pyrrole souhaité. Le processus est donc divisé en 2 étapes, mais la réaction demeure monotope, ce qui apporte l’avantage considérable de ne pas devoir purifier l’intermédiaire O-vinyl.
Figure 16 Mécanisme supposé de la réaction de Trofimov (en bleu pointillé sont représentées les liaisons se rompant et se formant)
Le procédé thermique avancé par Trofimov et coll.40 se fonde sur une première étape de prototropie [1,3]. Cet équilibre est alors déplacé vers la formation du produit du fait de la sigmatropie [3,3] qui aboutit à la formation irréversible d’un intermédiaire imino-aldéhyde. Ce dernier subit alors une réaction de condensation de Paal-Knorr qui est rendue favorable, après déshydratation, par l’aromatisation menant au pyrrole.
Les groupes R1 et R2 peuvent être de nature variée (alcanes, aryles) ce qui permet d’obtenir une large diversité de pyrroles disubstitutés.
Des versions plus innovantes ont été rapportées dans la littérature. Camp et coll.41,42 ont ainsi publié en 2010 un travail d’optimisation des conditions opératoires qui visait à utiliser l’irradiation sous micro onde comme moyen d’activation de la réaction de Trofimov.
Plusieurs publications récentes relatent l’implication croissante des pyrroles issus de la réaction de Trofimov,43 dans la synthèse de Bodipy. Burgess et coll.44 ont ainsi préparé des dérivés dihydroindoles rigides, par réaction de Trofimov Figure 17җ.
41
Ngwerume, S.; Camp, J. E. J. Org. Chem., 75, 6271.
42
Ngwerume, S.; Camp, J. E. Chem. Comm. 2011, 47, 1857.
43
Wang, H.-Y.; Mueller, D. S.; Sachwani, R. M.; Kapadia, R.; Londino, H. N.; Anderson, L. L. J. Org. Chem. 2011, 76, 3203.
Figure 17 Exemples de pyrroles synthétisés par réaction de Trofimov, par Burgess et coll. dans le but de fabriquer un Bodipy
Les équipes de recherche du laboratoire PPSM, en collaboration avec celle du Prof. Trofimov ont également œuvré à la synthèse de dérivés encombrés de Bodipy. C’est au moyen de la réaction de Trofimov que des pyrroles incorporant des fonctions de natures variées (groupe aromatique, hétéro-aromatique et aliphatique) ont été conçus avec succès : xylyl, mésityl,45 paracyclophanyl,46 benzothiényl,47 phénanthryl,48 ferrocényl48 et adamantanyl.49
Les rendements de synthèse des pyrroles varient très fortement (Figure 18). La réaction permet non seulement l’introduction de groupes en position Dmais offre également la possibilité de fonctionnaliser la position E adjacente, en jouant sur la longueur de chaîne de la cétone de départ.
45
Meallet-Renault, R.; Clavier, G.; Dumas-Verdes, C.; Badre, S.; Shmidt, E.; Mikhaleva, A.; Laprent, C.; Pansu, R.; Audebert, P.; Trofimov, B. Russ. J. Gen. Chem. 2008, 78, 2247.
46
Schmidt, E. Y.; Zorina, N. V.; Zaitsev, A. B.; Mikhaleva, A. b. I.; Vasil'tsov, A. M.; Audebert, P.; Clavier, G.; Méallet-Renault, R.; Pansu, R. B. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5489.
47
Schmidt, E. Y.; Trofimov, B. A.; Mikhaleva, A. b. I.; Zorina, N. V.; Protzuk, N. I.; Petrushenko, K. B.; Ushakov, I. A.; Dvorko, M. Y.; Méallet-Renault, R.; Clavier, G.; Vu, T. T.; Tran, H. T. T.; Pansu, R. B. Chem. Eur. J. 2009, 15, 5823.
48
Yu. Schmidt, E.; Zorina, N. V.; Yu.Dvorko, M.; Protsuk, N. I.; Belyaeva, K. V.; Clavier, G.; Méallet-Renault, R.; Vu, T. T.; Mikhaleva, A. b. I.; Trofimov, B. A. Chem. Eur. J 2011, 17, 3069.
49
Trofimov, B. A.; Schmidt, E. Y.; Zorina, N. V.; Senotrusova, E. Y.; Protsuk, N. I.; Ushakov, I. A.; Mikhaleva, A. b. I.; Méallet-Renault, R.; Clavier, G. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 4362.
Figure 18 Exemples de pyrroles synthétisés au moyen de la réaction de Trofimov
Il faut également remarquer qu’il n’est pas rare d’isoler, en parallèle du pyrrole attendu, un produit issu d’une sur-réaction : le N-vinyl pyrrole.50 En effet, en considérant le pK du couple PyNH/PyN- évalué dans le DMSO à 23 et celui du couple CH3SOCH3/CH3SOCH2- évalué à 35, on constate aisément que l’équilibre acido-basique favorise la formation de la base conjuguée du pyrrole (Figure 19). Cette espèce intermédiaire est alors à même de pouvoir à son tour attaquer l’acétylène pour finalement conduire au N-vinyl pyrrole.
H N R1 R2 N OH R2 R1 pKa ~ 23 H H S O N R2 R1 N R2 R1 DMSO pKa ~ 44
pKa (DMSO / CH3SOCH2-) ~35
N R2 R1 pKa ~20 S O XOH X = Li, K X X X
Figure 19 Formation du N-vinyl pyrrole
La formation de ce composé n’est pas rédhibitoire. En effet, la déprotection du
N-vinyl pyrrole peut être exécutée de manière simple, mais est rarement totale (Figure 20). Le
processus de déprotection monotope utilise l’addition de sels de mercure (II) sur le carbone vinylique le plus éloigné du pyrrole. La réduction du système par NaBH4 conduit au pyrrole déprotégé.48
50
Figure 20 Exemple de déprotection du groupe vinylique
Pour conclure, on comprend d’où vient l’intérêt que la réaction de Trofimov a suscité auprès de groupes spécialistes des Bodipy. En effet, elle génère des pyrroles dont la fonctionnalisation peut être extrêmement variée, avec des rendements modérés voire bons dans certains cas. De plus, elle forme bien souvent un pyrrole directement « utile », à savoir pour lequel aucun traitement de déprotection de l’azote n’est nécessaire pour la suite réactionnelle. Cependant, dans certains cas, le composé N-vinyl est majoritairement obtenu, mais sa formation n’est pas toujours limitante puisque des conditions de déprotection existent.
1.3. Conclusion.
Au final, deux grandes voies de fonctionnalisation directe du Bodipy se distinguent. La première utilise la fonctionnalisation par sa position méso qui dépend du composé aldéhyde (ou dérivé d’acide) employé. La seconde est fondée sur la synthèse de nouvelles unités pyrroliques (ou apparentées). Les deux voies peuvent bien sûr être conjointement utilisées.