Les 3-nitroindoles ont été préparés en deux étapes à partir des 1H-indoles correspondants selon une séquence de protection suivie d’une réaction de nitration électrophile. Nous avons tout d’abord réalisé la protection de l’indole 131 avec divers groupements protecteurs (sulfonamide, amide, carbamate, ou alkyle) dans des conditions classiques (Schéma 64).97
Schéma 64
Dans un second temps, selon un protocole décrit par Gribble,98 la nitration de ces indoles préalablement protégés, ainsi que du N-méthylindole commercial, a été réalisée en présence
96 Travail réalisé en collaboration avec Charlène Férard (Technicienne dans l’équipe CSB2D) et Johanne Ling (stagiaire de Master 2 de l’Ecole Supérieure de Physique et de Chimie Industrielle, Janvier – Juillet 2017).
97 (a) Pan, S.; Ryu, N.; Shibata, T. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 17474-17477 (b) Hostier, T.; Ferey, V.; Ricci, G.; Gomez Pardo, D.; Cossy, J. Chem. Commun. 2015, 51, 13898-13901.
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d’acide nitrique concentré dans l’anhydride acétique à -60°C pour former les 3-nitroindoles 141-150. L’intermédiaire généré in situ postulé par les auteurs serait le nitrate d’acétyle, un agent de nitration électrophile (Schéma 65).
Schéma 65
La réaction de nitration a toléré les groupements protecteurs introduits sur l’indole, formant les 3-nitroindoles 141-150 avec des rendements compris entre 3 et 57% en fonction du groupement protecteur de l’indole. Le N-mésitylsulfonylindole 137 et le N-((2,4,6-triisopropyl)phényl)sulfonylindole 139 sont les substrats pour lesquels les meilleurs rendements de nitration ont été obtenus sur cette série.
Par la suite, nous avons préparé une large variété de N-benzoyl-3-nitroindoles substituées sur toutes les positions du cycle aromatique de l’indole (hormis la position 2). Les résultats de l’étape de benzoylation des NH-indoles sont regroupés dans le Schéma 66.
67 Schéma 66
La N-benzoylation des indoles s’est effectuée avec des rendements généralement élevés, sauf dans le cas du 7-carbométhoxy-indole, pour lequel un rendement de 34% a été obtenu. Ce résultat pourrait s’expliquer par l’encombrement stérique important à proximité de l’atome d’azote, qui empêcherait une protection efficace de l’indole.
Ces indoles N-protégés ont ensuite été nitrés selon le protocole de Gribble, en présence d’acide nitrique concentré dans l’anhydride acétique à -60°C pendant 16 h (Schéma 67).
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Schéma 67
Ainsi, la synthèse de N-benzoyl-3-nitroindoles diversement substitués sur toutes les positions du cycle aromatique de l’indole (hormis la position 2) a été réalisée. Cette réaction de nitration a toléré la présence de groupements électro-donneurs, électro-attracteurs ou encore halogénés sur les indoles, avec des rendements non-optimisés compris entre 12 et 80%. Il s’est avéré que les N-benzoylindoles halogénés conduisaient aux meilleurs rendements pour cette réaction, alors que la présence de groupements méthyle ou méthoxy sur le cycle aromatique a généralement induit une baisse significative du rendement.
Les rendements parfois faibles obtenus pour la réaction de nitration pourraient être expliqués de deux façons : d’une part, les indoles protégés de départ sont en général seulement partiellement solubles dans l’anhydride acétique à -60°C. D’autre part, la position 3 de l’indole n’est pas la seule position nucléophile : les positions 2, 5 et 7 du cycle peuvent également jouer le rôle de nucléophiles. Ceci pourrait mener à la formation de régioisomères ou même de produits de polynitration. La présence de ces sous-produits a souvent rendu la purification des
69 3-nitroindoles difficile ; ne nous plaçant pas dans une démarche d’optimisation de cette réaction, nous avons favorisé la pureté des substrats plutôt que le rendement.
Dans le cas particulier de la protection de l’indole par un groupement 3,5-diméthylbenzoyle, la présence d’une impureté inséparable après benzoylation nous a incités à élaborer une nouvelle stratégie de synthèse (Schéma 68).
Schéma 68
Au lieu d’effectuer la protection de l’indole puis la nitration, nous avons envisagé de réaliser la nitration de l’indole simple suivie de l’introduction du groupement 3,5-diméthylbenzoyle. Le traitement de l’indole par le nitrate d’argent et le chlorure de benzoyle a été réalisé dans l’acétonitrile selon le protocole décrit par Gribble en 2000.99 Dans ces conditions, le 1H-3-nitroindole 178 a été obtenu avec un rendement de 21%. Il est à noter que Gribble indique que le réactif de nitration électrophile formé in situ serait le nitrate de benzoyle (Schéma 69).
Schéma 69
La protection du 1H-3-nitroindole 178 a ensuite été réalisée par traitement avec le chlorure de 3,5-diméthylbenzoyle commercial en présence d’hydrure de sodium dans le DMF. Le 3-nitroindole protégé 179 a ainsi été obtenu avec un rendement de 28% (Schéma 70).
Schéma 70
70
De même, la protection propre du 7-carbométhoxyindole 180 n’a pas été réalisable dans les conditions de transfert de phase précédemment employées. Nous avons donc réalisé la nitration directe de ce composé selon les conditions précédemment décrites (acide nitrique et anhydride acétique à -60°C). L’indole nitré 181 a ensuite été directement engagé dans l’étape de benzoylation suivante, dans les conditions de transfert de phase décrites par Shibata.97a A l’issue de cette séquence réactionnelle, le N-benzoyl-7-carbométhoxy-3-nitroindole 182 a été obtenu avec un rendement de 34% sur deux étapes (Schéma 71).
Schéma 71
Enfin, nous avons synthétisé les indoles N-benzoylés 183 et 184 portant un groupement cyano ou un ester méthylique en position 3. L’emploi de ces indoles électro-appauvris dans des réactions de cycloaddition désaromatisantes nous a permis d’obtenir un point de comparaison par rapport aux 3-nitroindoles en termes d’électrophilie et de caractère dipolarophile (Schéma 72).
Schéma 72 II.2.2.2. Résultats préliminaires
Nous avons débuté l’étude de cette réaction de cycloaddition en évaluant la réactivité du N-benzoyl-3-nitroindole 141 vis-à-vis du dicyano vinylcyclopropane 14 en présence d’un catalyseur de palladium(0) (Schéma 73).
71 Schéma 73
Lorsque ces deux substrats ont été mis en présence de 5% molaire du complexe de palladium(0) Pd2(dba)3•CHCl3100 et 10% molaire de dppe comme ligand dans le THF à température ambiante, la conversion totale du vinylcyclopropane a été observée au bout de 45 minutes. Nous avons été satisfaits de constater que dans ces conditions, les cycloadduits 185a et 185b attendus pouvaient être obtenus avec un rendement de 52% et un rapport diastéréoisomérique de 6/1. Ce résultat a constitué la preuve de concept de ce projet de cycloaddition désaromatisante.
A la suite de ce travail, il a été possible de recristalliser le diastéréoisomère majoritaire 185a et d’obtenir un cliché de diffraction des rayons X de ce composé dont l’étude a montré que le diastéréoisomère majoritaire adoptait une stéréochimie de type syn-syn (Figure 5).101
Figure 5
Ce premier résultat particulièrement encourageant a motivé le criblage de différents solvants et systèmes catalytiques métalliques dans le but d’optimiser les conditions réactionnelles.
II.2.2.3. Mise au point des conditions réactionnelles
Nous avons cherché à mettre au point les conditions optimales afin d’améliorer le rendement et la diastéréosélectivité de la réaction de cycloaddition désaromatisante. Pour cela, nous avons divisé l’optimisation en deux parties : premièrement, nous avons étudié l’effet du
100 Pd2(dba)3•CHCl3 préparé à partir de Pd(OAc)2 selon : Zalesskiy, S. S.; Ananikov, V. P. Organometallics 2012,
31, 2302-2309.
101 La résolution de cette structure a été réalisée par Lise-Marie Chamoreau (Institut Parisien de Chimie Moléculaire, Université Pierre et Marie Curie, Paris)
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solvant et de la température sur les paramètres de réaction, et deuxièmement, nous avons réalisé un criblage de ligands et de complexes métalliques afin de définir le système catalytique optimal.