Proposition de mécanisme réactionnel et d’un état de transition expliquant les

Au vu des résultats expérimentaux obtenus lors de cette étude, nous pouvons proposer un mécanisme réactionnel permettant d’expliquer la réactivité obtenue (Schéma 118).

Schéma 118

Etant donné que la réactivité observée dépend de l’action combinée de trois catalyseurs (une amine chirale, un acide faible et un complexe de palladium), il est vraisemblable que le mécanisme mis en jeu dans cette réaction soit composé de trois cycles catalytiques liés, le premier d’organocatalyse, le second de catalyse acide de Brønsted générale, et le dernier de catalyse métallique.

 Dans un premier temps, l’iminium A serait formé par condensation du catalyseur de Hayashi-Jørgensen 259 sur le cinnamaldéhyde. Cette étape serait notamment favorisée grâce à l’activation de la fonction carbonyle de l’aldéhyde par le catalyseur acide (catalyse acido-basique générale).

 Parallèlement, l’addition oxydante du VCP sur le complexe de palladium(0) mènerait à la formation de l’intermédiaire zwitterionique π-allylique B (racémique) en équilibre entre les formes anti et syn, la forme anti étant favorisée d’un point de vue stérique.

131  Le résidu méthylène activé de cet intermédiaire zwitterionique pourrait réaliser une

addition conjuguée sur l’iminium A électrophile pour former l’énamine C.

 Cette énamine pourrait alors être piégée de façon intramoléculaire par le complexe π-allylique pour former le composé D.

 Après une étape d’hydrolyse et la décomplexation du complexe de palladium, les trois catalyseurs seraient régénérés et le produit 267 attendu serait alors libéré.

Cette proposition de mécanisme permet de rationaliser l’obtention des cycloadduits 267a-c dans les conditions optimisées décrites ci-dessus, mais n’offre pas d’explication quant à la diastéréo- et l'énantiosélectivité observées pour cette réaction.

Selon le mécanisme proposé ci-dessus, nous pouvons postuler que l’étape stéréodéterminante du processus est soit l’addition conjuguée de l’intermédiaire B sur l’iminium, soit l’étape de fermeture de cycle (de C à D).

Une première expérience servant à déterminer la diastéréosélectivité de l’étape d’addition de Michael a été réalisée en faisant réagir le cinnamaldéhyde 266 avec un nucléophile simple tel que l’allylmalononitrile 312 en présence du catalyseur de Hayashi-Jørgensen 259 et d’acide para-nitrobenzoïque. Après réduction in situ par le borohydrure de sodium, l’alcool 313 a été isolé avec un rendement de 17%. Le dosage de la pureté optique de cet alcool par HPLC a montré que l’excès énantiomérique de 313 était quasiment nul (51/49 er). En excluant un processus d’épimérisation de 313 pendant le traitement ou la purification, ce résultat semble démontrer que le catalyseur de Hayashi-Jørgensen 259 n’est pas en mesure d’imposer un contrôle diastéréofacial efficace pour l’addition formelle de l’allylmalononitrile sur l’iminium α,β-insaturé (Schéma 119).

132

Par analogie, nous pouvons émettre l’hypothèse selon laquelle l’addition de Michael du dipôle-1,3 sur l’iminium A n’est pas stéréosélective, et que l’étape stéréodéterminante serait la cyclisation. Dans notre cas, la génération directe d’intermédiaires 1,3-dipolaires est à l’origine d’un mécanisme différent de celui décrit par Córdova.128 De plus, contrairement aux cycloadditions [3+2] énantiosélectives développées par Trost et al.^62,63 qui emploient un ligand chiral du palladium pour imposer une stéréochimie précise au dipôle-1,3, notre méthodologie repose sur l’emploi de dipôles-1,3 racémiques, l’induction asymétrique étant uniquement générée par l’organocatalyseur (Schéma 120).

Schéma 120

L’addition conjuguée de B n’étant pas diastéréosélective, nous pouvions nous attendre à la formation de quatre stéréoisomères. Nous avons postulé que ces isomères (E, F, G et H), pour atteindre les états de transition de cyclisation respectifs, adopteraient des conformations de type pseudo-chaises, dans lesquelles à la fois l’énamine et le groupement phényle seraient situés en positions pseudo-équatoriales.

Nous postulons que les équilibres Michael/retro-Michael ainsi que les équilibres π-σ-π entre E et F et entre G et H sont plus rapides que les réactions de cyclisation des intermédiaires E, F, G, et H. Dans ce cas, ce processus suivrai le principe de Curtin-Hammett, où la population relative des espèces E, F, G et H n’aurait pas d’importance, et seule la cinétique de cyclisation de ces intermédiaires gouvernerait la stéréosélectivité de la réaction (DYKAT).

133 Les conformations réactives des intermédiaires E et F, résultant de l’addition du dipôle-1,3 sur la face Re de l’iminium A (en équilibre π-σ-π l’un avec l’autre), seraient déstabilisées par de plus fortes gênes allyliques, ce qui impliquerait que l’attaque du dipôle sur la face Re mène à une étape de cyclisation lente, au profit des diastéréoisomères G ou H issus de l’addition du dipôle-1,3 sur la face Si de l’iminium (Schéma 121).

Schéma 121

La cyclisation de G mènerait à la formation du produit majoritaire 267a, alors que l’isomère minoritaire 267b proviendrait de la cyclisation selon H.

Lors de la cyclisation de G, le complexe π-allylique serait placé en position pseudo-équatoriale, alors que dans le cas de H, ce résidu se trouverait en position pseudo-axiale, ce qui générerait des gênes 1,3-diaxiales importantes et ralentirait la cyclisation. H pourrait ainsi évoluer soit vers la formation de G par équilibre π-σ-π, soit reformer l’iminium A et le dipôle B selon un processus de retro-Michael. Ceci entraînerait à terme la formation majoritaire de 267a en accord avec la mise en place d’un processus de DYKAT.64

Enfin, nous proposons que le troisième diastéréoisomère 267c provienne de l’épimérisation du composé 264a. Cette isomérisation serait le résultat d’un équilibre thermodynamique qui favoriserait la formation d’un mélange contenant 95% de 267a pour 5% de 267c à température ambiante (Schéma 122).

134

Schéma 122

La stéréosélectivité observée pour cette réaction de cycloaddition semble donc provenir d’un processus DYKAT. Ce résultat est particulièrement satisfaisant car les contraintes cinétiques apportées par l’emploi de vinylcyclopropanes auraient pu entraver la mise en place de ce processus de cycloaddition efficace et hautement stéréosélectif.