II. Analyse structurale de quelques produits synthétisés par diffraction des rayons X :
3. Synthèse et étude cristallographique de la 3-hydroxy-4-phényl-1-((3-phényl-isoxazol-
L’action du benzaldoxime sur le composé 3-hydroxy-4-phényl-1,5-benzodiazépin-2- one 266 dans un milieu biphasique (eau/ chloroforme) en présence de l’hyochlorite de sodium
176
(NaOCl) à 0°C a permis de donné le composé 3-hydroxy-4-phényl-1-((3-phényl-isoxazol-5- yl)méthyl)-1,5-benzodiazépin-2-one 274; Ce dernier est recristallisé dans l'éthanol (schéma3).
Schéma 3
3.1. Choix du cristal :
Un cristal incolore, a été sélectionné à l’aide d’un microscope optique d’après sa transparence et son aspect en lumière polarisée, puis collé à l’extrémité d’une tige de verre, ensuite fixé sur le goniomètre de l’appareil.
3.2. Enregistrement des intensités diffractées :
Après la mise en place du cristal 274 sur la tête goniométrique et centrage, un certain nombre de réflexions sont enregistrés en utilisant une diffractométrie automatique à quatre cercles Bruker X8 APEXII Kappa CCD area-detector. L’expérience a été réalisée à une température de 293K. Une recherche aléatoire de pics de diffraction, conduit à une maille triclinique de paramètres a = 8.981 (2) Å, b = 9.044 (2) A˚, c = 13.685 (1) A˚, α =95.373(10) ° , γ = 100,03(2)° et β = 102,433 (10)°. Le composé cristallise dans un groupe d'espace avec 2 molécules par maille (figure 6). Les conditions d’enregistrement et les principales
177
Figure 6 : Les molécules par maille
Tableau 11 : Données cristallographiques du composé 274
Formule chimique C25H23N3O3
Masse molaire 413.46
Température 293 k
Radiation utilisée 1,54180 Å (Cu Kα)
Système cristallin Triclinique
Groupe d’espace P1̅ Paramètres de maille (Å, °) a = 8.981 (2) Å b = 9.044 (2) A˚ c = 13.685 (1) A˚ α =95.373(10)° β = 102,433 (10)° γ = 100,03(2)°
Couleur du cristal Incolore
Volume (Å3), Z 1058.9 (3) Å3 2
Dx : Densité calculée 1.297 Mg m−3
µ : Coefficient d’absorption 0.70 mm−1
178
θmin - θmax 5 – 64.9°
Méthode de correction d’absorption ψ scan
Réflexions mesurés 3584 h = −10→10
Réflexions indépendantes 3584 k = −10→10
Réflexions avec F2 > 2σ(F2) 3232 l = −0→16
Indices R final avec F2> 2σ(F2) R[F2 > 2σ(F2)] = 0.050 wR(F2) = 0.157 S : Gof (Goodness-of-fit on F2) 1,05 Nombres de paramètres 286 ∆ρmax 0.20 e Å−3 ∆ρmin −0.17 e Å−3 Rint 0,000 F(000) 436
3.3. Résolution et affinement de la structure 274.
Après un enregistrement de très bonne qualité du spectre de diffraction des rayons X, nous avons utilisé le formalisme de Blessing pour la réduction et le traitement des données brutes. L’affinement de la structure a été réalisé par le programme SHELXL- 97.
L’application des méthodes directes dans le groupe, a permis de localiser les positions des atomes (O, N et C). Plusieurs séquences d’affinement et de Fourrier, révèlent les positions des atomes d’hydrogène. Le positionnement des atomes d’hydrogène a été déduit à partir de sites voisins et confirmés en appliquant les contraintes géométriques (HFIX). Les résultats de l’affinement ont conduit à un facteur de réalisabilité de l’ordre de 0.050 pour 3584 réflexions. Le dessin de la structure complète est réalisé à l’aide du programme PLATON (Spek, 2009). Les résultats de résolution et d’affinement de la structure sont reportés dans tableau 12. Les distances interatomiques et les angles sont reportés respectivement dans les tableaux 13- 14.
Tableau 12 : Les résultats de résolution et d’affinement de la structure 274
Affinement sur F2 w = 1/[σ2(Fo2) + (0.090P)2 + 0.363P]
ou P = (Fo2 + 2Fc2)/3
R[F2 > 2σ(F2)] = 0.050 (Δ/σ)max = 0.005
wR(F2) = 0.157 Δρmax = 0.20 e Å−3
179
3584 réflexions Les Atomes de H ont été traités par des
affinements indépendants et contraints Matrice de Moindres carrés : plein Localisation des sites d'hydrogène :
déduit à partir de sites voisins
1 restraint correction d'extinction: SHELXL97
(Sheldrick, 2008),
Fc*=kFc[1+0.001xFc2λ3/sin(2θ)]-1/4
286 paramètres Coefficient d’extinction : 0.086 (5)
Emplacement du site de l'atome
principal : structure- méthodes directes invariants
Tableau 13 : Les distances interatomiques (Å) dans (C25H23N3O3 )
O14—C8 1.412 (3) C11—C16 1.386 (3) O14—H14 0.8200 C12—C19 1.395 (3) O15—C9 1.227 (3) C16—C17 1.379 (4) O22—N23 1.415 (2) C16—H16 0.9300 O22—C21 1.446 (2) C17—C18 1.383 (5) N10—C9 1.345 (2) C17—H17 0.9300 N10—C11 1.432 (2) C18—C19 1.366 (4) N10—C20 1.473 (2) C18—H18 0.9300 N13—C7 1.475 (3) C19—H19 0.9300 N13—C12 1.411 (3) C20—C21 1.516 (3) N13—H13 0.931 (19) C20—H20a 0.9700 N23—C24 1.280 (3) C20—H20b 0.9700 C1—C2 1.390 (3) C21—C25 1.523 (3) C1—C6 1.376 (3) C21—H21 0.9800 C1—C7 1.516 (3) C24—C25 1.497 (3) C2—C3 1.377 (4) C24—C26 1.470 (3) C2—H2 0.9300 C25—H25a 0.9700 C3—C4 1.363 (4) C25—H25b 0.9700 C3—H3 0.9300 C26—C27 1.395 (3)
180
Tableau 14 : Les angles en (°) dans (C25H23N3O3)
C8—O14—H14 109.00 C17—C16—H16 120.00 N23—O22—C21 108.51 (14) C16—C17—C18 119.5 (2) C9—N10—C11 122.14 (16) C16—C17—H17 120.00 C9—N10—C20 117.82 (15) C18—C17—H17 120.00 C11—N10—C20 119.62 (15) C17—C18—C19 120.5 (3) C7—N13—C12 117.66 (16) C17—C18—H18 120.00 C7—N13—H13 109.8 (17) C19—C18—H18 120.00 C12—N13—H13 110.1 (16) C12—C19—C18 121.2 (3) O22—N23—C24 108.88 (16) C12—C19—H19 119.00 C2—C1—C6 117.1 (2) C18—C19—H19 119.00 C2—C1—C7 122.4 (2) N10—C20—C21 114.08 (15) C6—C1—C7 120.5 (2) N10—C20—H20a 109.00 C1—C2—C3 121.6 (2) N10—C20—H20b 109.00 C1—C2—H2 119.00 C21—C20—H20a 109.00 C3—C2—H2 119.00 C21—C20—H20b 109.00 C2—C3—C4 120.8 (3) H20a—C20—H20b 108.00 C2—C3—H3 120.00 O22—C21—C20 109.67 (15) C4—C3—H3 120.00 O22—C21—C25 103.98 (14) C3—C4—C5 119.1 (3) O22—C21—H21 110.00 C3—C4—H4 120.00 C20—C21—C25 111.47 (15) C4—C5 1.363 (5) C26—C31 1.388 (3) C4—H4 0.9300 C27—H27 0.9300 C5—C6 1.404 (4) C28—C29 1.364 (4) C5—H5 0.9300 C28—H28 0.9300 C6—H6 0.9300 C29—C30 1.385 (4) C7—C8 1.529 (3) C29—H29 0.9300 C7—H7 0.9800 C30—C31 1.381 (4) C8—C9 1.522 (3) C30—H30 0.9300 C8—H8 0.9800 C31—H31 0.9300 C11—C12 1.396 (3) C27—C28 1.378 (3)
181 C5—C4—H4 120.00 C20—C21—H21 111.00 C4—C5—C6 120.5 (3) C25—C21—H21 111.00 C4—C5—H5 120.00 N23—C24—C25 113.70 (17) C6—C5—H5 120.00 N23—C24—C26 120.91 (17) C1—C6—C5 120.9 (3) C25—C24—C26 125.39 (16) C1—C6—H6 120.00 C21—C25—C24 100.10 (15) C5—C6—H6 120.00 C21—C25—H25a 112.00 N13—C7—C1 113.45 (17) C21—C25—H25b 112.00 N13—C7—C8 109.22 (16) C24—C25—H25a 112.00 N13—C7—H7 107.00 C24—C25—H25b 112.00 C1—C7—C8 112.31 (15) H25a—C25—H25b 109.00 C1—C7—H7 107.00 C24—C26—C27 119.42 (17) C8—C7—H7 107.00 C24—C26—C31 121.77 (19) O14—C8—C7 108.40 (16) C27—C26—C31 118.82 (19) O14—C8—C9 109.81 (16) C26—C27—C28 120.3 (2) O14—C8—H8 109.00 C26—C27—H27 120.00 C7—C8—C9 112.00 (15) C28—C27—H27 120.00 C7—C8—H8 109.00 C27—C28—C29 120.5 (2) C9—C8—H8 109.00 C27—C28—H28 120.00 O15—C9—N10 122.11 (18) C29—C28—H28 120.00 O15—C9—C8 119.30 (18) C28—C29—C30 119.9 (2) N10—C9—C8 118.48 (16) C28—C29—H29 120.00 N10—C11—C12 119.65 (17) C30—C29—H29 120.00 N10—C11—C16 119.64 (18) C29—C30—C31 120.3 (2) C12—C11—C16 120.59 (19) C29—C30—H30 120.00 N13—C12—C11 120.15 (19) C31—C30—H30 120.00 N13—C12—C19 121.85 (19) C26—C31—C30 120.2 (2) C11—C12—C19 117.9 (2) C26—C31—H31 120.00 C11—C16—C17 120.3 (2) C30—C31—H31 120.00 C11—C16—H16 120.00 O14—C8—C9—O15 −15.0 (3) C7—C8—C9—O15 105.5 (2) O14—C8—C9—N10 161.30 (17) C7—C8—C9—N10 −78.2 (2)
182 O22—N23—C24—C25 0.4 (2) C9—N10—C11—C12 42.8 (3) O22—N23—C24—C26 179.36 (16) C9—N10—C11—C16 −141.1 (2) O22—C21—C25—C24 20.06 (17) C9—N10—C20—C21 74.2 (2) N10—C11—C12—N13 −1.1 (3) C11—N10—C9—O15 −172.6 (2) N10—C11—C12—C19 175.89 (19) C11—N10—C9—C8 11.3 (3) N10—C11—C16—C17 −174.9 (2) C11—N10—C20—C21 −113.19 (18) N10—C20—C21—O22 58.2 (2) C11—C12—C19—C18 −1.2 (4) N10—C20—C21—C25 172.78 (15) C11—C16—C17—C18 −0.7 (4) N13—C7—C8—O14 162.39 (16) C12—N13—C7—C1 −79.9 (2) N13—C7—C8—C9 41.1 (2) C12—N13—C7—C8 46.2 (2) N13—C12—C19—C18 175.7 (3) C12—C11—C16—C17 1.1 (4) N23—O22—C21—C20 97.71 (17) C16—C11—C12—N13 −177.1 (2) N23—O22—C21—C25 −21.61 (18) C16—C11—C12—C19 −0.1 (3) N23—C24—C25—C21 −13.3 (2) C16—C17—C18—C19 −0.7 (5) N23—C24—C26—C27 −163.20 (18) C17—C18—C19—C12 1.7 (5) N23—C24—C26—C31 17.0 (3) C20—N10—C9—O15 −0.1 (3) C1—C2—C3—C4 −0.8 (5) C20—N10—C9—C8 −176.28 (15) C1—C7—C8—O14 −70.8 (2) C20—N10—C11—C12 −129.51 (19) C1—C7—C8—C9 167.85 (17) C20—N10—C11—C16 46.5 (3) C2—C1—C6—C5 −1.8 (4) C20—C21—C25—C24 −98.02 (17) C2—C1—C7—N13 67.0 (3) C21—O22—N23—C24 13.9 (2) C2—C1—C7—C8 −57.4 (3) C24—C26—C27—C28 179.47 (19) C2—C3—C4—C5 −1.1 (5) C24—C26—C31—C30 180.0 (2) C3—C4—C5—C6 1.5 (4) C25—C24—C26—C27 15.6 (3) C4—C5—C6—C1 0.0 (4) C25—C24—C26—C31 −164.2 (2) C6—C1—C2—C3 2.2 (4) C26—C24—C25—C21 167.78 (17) C6—C1—C7—N13 −111.5 (2) C26—C27—C28—C29 1.2 (4) C6—C1—C7—C8 124.0 (2) C27—C26—C31—C30 0.1 (3) C7—N13—C12—C11 −73.2 (2) C27—C28—C29—C30 −1.1 (4) C7—N13—C12—C19 110.0 (2) C28—C29—C30—C31 0.5 (4) C7—C1—C2—C3 −176.4 (2) C29—C30—C31—C26 0.0 (4) C7—C1—C6—C5 176.8 (2) C31—C26—C27—C28 −0.7 (3)
183
Tableau 15 : Les distances et les angles en (Å °) dans les liaisons hydrogènes
D—H···A D—H D···A H···A D—H···A
O14—H14···O15 0.82 2.632 (3) 2.14 118 C16—H16···O22 0.93 3.206 (3) 2.44 140 C25—H25a···O14i 0.97 3.493 (3) 2.59 154 C27—H27···O15ii 0.93 3.302 (3) 2.40 162 C28—H28···O22i 0.93 3.152 (2) 2.52 125 C19—H19···Cg4iii 0.93 3.534 (3) 2.78 139 N13—H13···Cg4iii 0.93 (2) 3.671 (3) 2.77 (2) 164
Codes de symétriés: (i) x+1, y, z; (ii) −x+1, −y+2, −z+1; (iii) x−1, y−1, z.
3.4. Description de la structure 274 :
L’analyse structurale par diffraction des rayons X a montré que le composé adopte une forme bateau du noyau benzodiazépine avec occupation des groupements hydroxyle et
phényle de la position équatoriale. Le groupe phényle en position C24 est mis en rotation hors du plan du cycle 4,5-dihydro-1,2-oxazole de 20,1 (1) °. L'ensemble de cristal est contrôlé par les liaisons hydrogènes 𝐶 − H ⋯ OH, 𝐶 − 𝐻 ⋯ 𝜋 * et 𝑁 − 𝐻 ⋯ 𝜋* (figure 7).
(*) : les interactions 𝐶 − 𝐻 ⋯ 𝜋 et 𝑁 − 𝐻 ⋯ 𝜋 sont des liaisons non covalentes intermoléculaires entre Cg4 le barycentre des noyaux (C26-C31 ) du cycle isoxazole, et les hydrogènes portés par l'atome N13 et l'atome C19.
184 Conclusion :
La diffraction des rayons X sur monocristal constitue une méthode de choix pour identifier et déterminer la géométrie de la structure des produits cristallisés.
Elle a permis notamment de mettre en évidence des interactions hydrogènes spécifiques et de comprendre le mécanisme d’empilement.
L’identification est rendue possible grâce aux périodicités de l’arrangement atomique des cristaux qui sont uniques d’une phase à l’autre.
Le choix du cristal est l’étape la plus importante pour pouvoir réaliser une analyse structurale performante.
185 Conclusion générale
Le travail que nous avons présenté se situe dans le cadre des travaux du laboratoire de chimie hétérocyclique de la faculté des sciences de Rabat. Il a pour but de contribuer au développement de la chimie des 1,5-benzodiazèpines.
La synthèse et la réactivité de ces composés nous ont permis d'isoler de nouvelles molécules de structures analogues à celles déjà utilisées en pharmacologie, susceptibles de présenter des propriétés pharmacologiques et industrielles intéressantes.
Les résultats obtenus ont été exposés en deux parties :
Dans la première partie, il nous a été possible de synthétiser de nouveaux systèmes hétérocycliques dérivés de la 3-hydroxy-4-phényl-1,5-benzodiazépin-2-one. Elle est divisée en deux chapitres.
Le premier chapitre de cette partie, est consacré à un aperçu bibliographique sur la synthèse et la réactivité des dérives de la 3-hydroxy-4-phényl-1,5-benzodiazépin-2-one.
Dans le second chapitre, nous avons synthétisé et étudié la réactivité de la 3-hydroxy- 4-phényl-1,5-benzodiazépin-2-one afin d'obtenir des composés à visée thérapeutique. Nous avons dans un premier temps étudié la condensation de l'o-phénylènediamine avec le
glycidate d'éthyle au reflux du xylène. Il nous a été, ainsi, possible d'isoler deux produits sous forme diastéréoisomères (cis et transe). Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à étudier la réactivité de la trans 3-hydroxy-4-phényl-1,5-benzodiazépin-2-one vis-à-vis des agents alkylants dans les conditions de la C. T. P., Les produits N1-alkylés et dia-(N1-, O- )alkylés ont été isolés. Nous avons également greffé des chaînes alkyles sur l'atome d'azote de la fonction lactame et sur l'atome d'oxygène du groupe hydroxyle de la 3-hydroxy-4- phényl-1,5-benzodiazépin-2-one. La présence de la fonction lactame dans la structure moléculaire de la 3-hydroxy-4-phényl-1,5-benzodiazépin-2-one nous a conduit à étudier la réaction de sulfuration permettant d’isoler des dihydro-1,5-benzodiazépin-2-thione issues de la thionation du groupe amide suivie d’une perte d’une molécule d’hydrogène sulfuré. Enfin, nous avons examiné les réactions de cycloaddition-1,3-dipolaire, engageant la 1-allyl-3- hydroxy-4-phényl-1,5-benzodiazépin-2-one, portant une double liaison, comme dipolarophile et la diphénylnitrilimine et les nitriles oxydes comme dipôles. il nous a été, ainsi, possible de préparer de nouveaux systèmes hétérocycliques renfermant la 3-hydroxy-4-phényl-1,5- benzodiazépin-2-one liée par un groupe méthylène au pyrazole et à l’isoxazoline.
186
Le premier chapitre de cette partie a été consacré à l’analyse de quelques produits précédemment synthétisés, par la spectrométrie de masse avec une source d'ionisation électrospray (ESI-MS) et la spectrométrie de masse en tandem (MS / MS) .
Les fragmentations CID-MS / MS des molécules protonées résultant des composés
265, 274 et 275 décrites, dans ce chapitre, mettent en jeu des mécanismes différents de ceux
décrits à propos des fragmentations des 1,4-benzodiazépines. Ces diverses fragmentations CID-MS / MS se produisent en raison de la diversité de la structure chimique composés étudiés, ainsi de la présence de substituants fonctionnalisés attachés à N-1. Les structures des ions sont cohérentes à l'analyse CID-MS / MS. Parmi la multitude de fragmentations CID-MS / MS observées, nous avons constaté que les principales fragmentations impliquent les
ruptures de liaisons N-1-C-2 et C-3-C-4 du cycle à sept chaînons, dues à l'élimination du glyoxal, du benzène et du formiate d'éthyle.
Nous avons également remarqué l'élimination du substituant en position N-1, induisant la formation de l'ion produit à m / z 119, observé dans les spectres de masse de tous les
composés étudiés.
Les scans des ions précurseurs ont permis de confirmer les origines des principaux ions fragments détectés en faisant appel à la technique CID-MS / MS. Il est à noter que les 1,5-benzodiazépines n’ont pas fait l’objet d’études approfondies en spectrométrie de masse dans des travaux précédents. Les résultats obtenus sont intéressants et peuvent, ainsi, constituer une référence pour la détection de dérivés ayant le même squelette et / ou impliquant des substituants similaires. Ils ont permis de montrer le potentiel de la
spectrométrie de masse pour l'élucidation de la structure de nouvelles 1,5-benzodiazépines. Le deuxième chapitre de cette partie a été consacré à l’analyse de quelques cristaux de produits précédemment synthétisés, par diffraction des rayons X.
Elle a permis notamment de mettre en évidence des interactions hydrogènes spécifiques et de comprendre le mécanisme d’empilement.
L’identification est rendue possible grâce aux périodicités de l’arrangement atomique des cristaux qui sont uniques d’une phase à l’autre.
Le choix du cristal est l’étape la plus importante pour pouvoir réaliser une analyse structurale performante.
187 Résumé
Le présent travail rentre dans le cadre des recherches réalisées au sein du Laboratoire de Chimie Organique Hétérocyclique concernant la synthèse, la réactivité et les études spectroscopiques de nouveaux systèmes hétérocycliques dérivés de la 3-hydroxy-4-phényl- 1,5-benzodiazépin-2-one. Ainsi, dans un premier temps, nous avons foctionnalisé différentes positions de la 3-hydroxy-4-phényl-1,5-benzodiazépin-2-one en engageant, cette dernière, dans des réactions d’alkylation, de sulfuration et d’acylation. Les divers composés obtenus ont été utilisés comme précurseurs de synthèse, dans des réactions de cycloaddition dipolaire- 1,3, donnant des pyrazolyl (isoxazolinyl) méthyl 3-hydroxy-4-phényl-1,5-benzodiazépin-2- one. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à l’élucidation structurale de certains dérivés de la 3-hydroxy-4-phényl-1,5-benzodiazépin-2-one, par spectrométrie de masse et diffraction des rayons X.
Mots-clés : 3-hydroxy-4-phényl-1,5-benzodiazépin-2-one, 1,3-dipolaire, spectrométrie de
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