II. Réactivité des dérivés de la 1 ,5-benzodiazépine
7. Réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire sur les 1 ,5-benzodiazépines
L'importance des réactions de cycloaddition [3+2] n'est plus à démontrer, depuis que Huisgen [110-111] et de nombreux auteurs [112-113] en ont établi les principes expérimentaux et théoriques. De plus, ces réactions impliquent un mécanisme concerté [111] et par conséquent leur stéréosélectivité est très élevée.
Au cours de ces réactions de cycloaddition 1,3- dipolaires il est nécessaire de mettre en évidence un dipôle -1,3 possédant quatre électrons π délocalisés sur trois centres et un dipolarophile ayant deux électrons π sur deux centres [114].
Ce sont des réactions à deux plus trois centres conduisant à la formation de cycles à cinq chaînons.
De nombreuses études ont été abordées sur le problème d'orientation, d'attaque et de réactivité [114-117] (Schéma 96).
50
Chimiquement, nous pouvons définir le dipôle comme étant une entité présentant deux sites réactifs en position 1 et 3, d’où l’appellation de dipôle –1,3.
La réaction de cycloaddition figure au même titre que la réaction de Diels- Alder, parmi les grandes réactions de la chimie organique et constitue une des meilleures méthodes de synthèse d’hétérocycles à cinq chaînons.
La stéréochimie de la réaction de cycloaddition a aussi été étudiée. Ainsi, il en ressort une stéréospécificité cis [118,119]. Si les deux faces du dipolarophile sont équivalentes, on obtient un mélange racémique de deux énantiomères. Par contre si les deux faces sont diastéréotopiques, chacune des deux approches, conduit à deux diastéréoisomères [120].
Dans cette partie, nous rapportons une aperçue bibliographique concernant la condensation des dipôles-1,3 avec différents dipolarophiles.
7.1. Réactivité des nitrilimines.
La littérature rapporte plusieurs travaux relatifs à la réactivité des nitrilimines sur les doubles liaisons C=C [121], C=N [122], C=S [123]. Les nitrilimines constituent une classe très importante de dipôles et leur condensation avec les alcènes donne naissance aux composés pyrazolique et pyrazolinique.
L’étude des diarylnitrilimines, en général, et la diphénylnitrilimine, en particulier, a suscité un grand intérêt chez les chimistes. [124,125] Leur préparation s’effectue en deux étapes selon Pechman et al. [126] Dans le cas de la DPNI, la β-aroylarylhydrazone 219 est préparée
d’abord par action du chlorure de benzoyle 217 sur la phénylhydrazine 216, suivie d’une chloration par le pentachlorure de phosphore (Schéma 97) .
51
La DPNI 219 est générée, in situ, par action d’une base telle que la triéthylamine sur l’α-chloroarylidène arylhydrazone 220. (Schéma 98)
Schéma 98
Aversa et al. [127] isolent un seul cycloadduit 219 issu de l’addition de la diphénylnitrilimine sur la double liaison C=N du cycle diazépinique du composé 218 (Schéma 99).
Schéma 99
Dans notre laboratoire, Keita [128] a isolé une nouvelle molécule polyhétérocyclique
224 et 225 résultant de la condensation de la DPNI et N-aryl-C-éthoxycarbonylnitrilimine
sur la double liaison exocyclique de la 1,5-diallyl-1,5-benzodiazépine-2,4-dione 223 (Schéma 100).
52
Schéma 100
Joseph et al. [129] ont traité le composé 226 par un excès de diphénylnitrilimine, générée, in situ, par action de la triéthylamine sur le bromure de N-phényl
phénylcarbohydrazonoyle] conduit aux composés 227 et 228, résultant de la condensation du dipôle avec la double liaison exocyclique des groupes allyle et propargyle (Schéma 101).
53
Un comportement différent des sites dipolarophiles est observé par joseph [129],
lorsqu’il soumet le composé 226 à la N-p-nitrophényl-C-éthoxycarbonylnitrilimine, générée, in situ, par action de la triéthylamine sur la p-nitrohydrazono--acétoglyoxylate d’éthyle. En effet, c’est la double liaison C=N du cycle diazépinique portant le phényle qui est le siège de la cycloaddition, et ceci quelle que soit la quantité de dipôle mise en jeu (Schéma 102).
Schéma 102
Nabih et al. [130] ont effectué la synthèse, en une seule étape, des bis-[1,2,4-
triazolo][4,3-a : 3',4'-d][1,5] benzodiazépines 231, par cycloaddition dipolaire-1,3; selon des réactions complètement régiosélectives des N-aryl-C-éthoxycarbonylnitrilimines avec les 2,4-diméthyl-3H-1,5-benzodiazépines 230 (Schéma 103).
Schéma 103
Ahabchane et al. [131], en examinant également le comportement de la N-aryl-C- éthoxycarbonylnitrilimine sur la 1-allyl-4-phényl-1,5-benzodiazépin-2-one 232, isole un seul cycloadduit 233, résultant cette fois-ci de la cycloaddition du dipôle sur la liaison carbone-azote du cycle à sept chaînons, et ce quelle que soit la quantité de dipôle utilisée (Schéma 104).
54
Schéma 104
Mêmes auteurs [131] ont décrit la synthèse, en une étape, de 1-(pyrazolyl) méthyl-l,5- benzodiazépines 235, par cycloaddition de nitrilimines, avec la 1-propargyl-4-phényl-l,5- benzodiazépin-2-one 234. La réaction est périsélective (la triple liaison est seule affectée) et s'effectue avec de très bons rendements (Schéma 105).
Schéma 105
Hasnaoui et al. [132] montrent que l’action de la N-aryl-C-éthoxycarbonylnitrilimine
sur la 1-méthyl-4-phényl-1,5-benzodiazépine 236, donne du cycloadduit dépend de la quantité du dipôle mise en jeu. Avec un équivalent, ils obtiennent le produit de
monocondensation 237 sur la double liaison C2=N1, alors qu’avec un excès de dipôle, la
réaction conduit à un bis-cycloadduit 238 (Schéma 106).
Schéma 106
55
A la vue de ces résultats, on peut dire que les N-aryl-C-éthoxycarbonylnitrilimines réagissent de préférence sur la double liaison C=N.
7.2. Réactivité des oxydes de nitrile.
Les oxydes de nitrile réagissent aussi bien sur les triples liaisons CC [133] que sur les doubles liaisons C=N [134].Ils sont préparés, in situ, car ils ont une forte tendance à se dimériser ou à se polymériser en se transformant en isocyanate et en 2-oxyde-1,2,5- oxydiazolefuroxane. [135]
Les oximes sont préparées par action de l’hydroxylamine sur les aldéhydes. En milieu réactionnel basique et biphasique; l’oxime est converti, in situ, pour réagir avec le dipolarophile dans la phase organique (Schéma 107).
Schéma 107
On trouve dans la littérature des travaux mettant en évidence la relation entre la nature des dipolarophiles et la chimiosélectivité de la réaction de cycloaddition.
Ahabchane et al. [131] ont effectué la synthèse, en une seule étape, de 1a-(isoxazolyl) méthyl-l,5-benzodiazépine 239 par cycloaddition dipolaire-1,3. La réaction est périsélective (la triple liaison est seule affectée) (Schéma 108).
Schéma 108
A. Keïta et al. [128] ont synthétisé, via la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire de p-
chlorobenzonitriloxyde sur la 1,5-diallyl (dipropargyl) – 1,5-benzodiazepino-2,4-dione 223 et 241 de nouveaux composés polycycliques 240 et 242 (Schéma 109, 110).
56
Schéma 109
Schéma 110
Zhi-Qiang et al. [136] ont synthétisé récemment des dérivés de la 1,5-benzodiazépine
244, via des cycloadditions 1,3- dipolaires,utilisant divers chlorobenzaldoximes en présence
de la triéthylamine (Schéma 111) .
57
Joseph et al. [129] ont condensé séparément la 5-allyl-1-méthyl-4-phényl-1,3,4,5-
tétrahydro-1,5-benzodiazépin-2-one 245 et la 5-allyl-1-benzyl-4-phényl-1,5-benzodiazépin-2- one 246 avec un excès de p-chlorophénylnitriloxyde, généré, in situ, par action de l’eau de Javel sur l’oxime, et obtiennent de nouveaux composés 247 et 248 avec de bons rendements. (Schéma 112).
Schéma 112
7.3. Réactivité des azides.
Les azides sont des composés très réactifs dont la synthèse remonte à 1863, lorsque Griess met au point le phénylazide. Ce sont des dipôles de type propargyl-allényl pouvant exister sous les formes limites suivantes (Schéma 113) :
N N N
R R N N N
Schéma 113
Ils réagissent de préférence sur les composés acétyléniques [137] pour donner naissance aux 1,2,3-triazoles, composés très recherchés du fait de leurs diverses applications. En médecine, ces dérivés sont employés comme psychotropes [138] et anti-
58
inflammatoires [139]. Ils servent de régulateurs de croissance chez les végétaux [140] et
d’inhibiteurs de corrosion dans certaines industries [141].
Dans notre laboratoire, Keita [128] a isolé deux régioisomères 250 et 251 dans les proportions 8/2 en condensant la 1,5-dipropargyl-1,5-benzodiazépine-2,4-dione 249 et le benzylazide (Schéma 114).
Schéma 114
Ahabchane et al. [131] ont synthétisé les 1-(triazolyl)méhyl-l,5-benzodiazépines 252,
253 par cycloaddition du benzylazide avec la 1-propargyl-4-phényl-l,5-benzodiazépin-2-one 234. Dans tous les cas, cette réaction est périsélective (la triple liaison est seule affectée) et
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La réaction de cycloaddition 1,3-dippolaire réalisé par joseph et al. [129] a conduit au
dipôle du benzylazide, à un mélange de deux régioisomères 254 et 255 dans les proportions relatives 55 :45 (Schéma 116).
Schéma 116
Conclusion :
Les dérivés de la 1,5-benzodiazépine occupent une place appréciable dans plusieurs domaines, notamment dans le domaine pharmaceutique. Aussi les modifications de structure de base de la 1,5-benzodiazépine, ont permis la mise en évidence de nouveaux dérivés présentant un large spectre d’activités biologiques.
La chimie des dérivés de la 1,5-benzodiazépine présente une richesse très importante due à la présence de différents sites réactifs engagés dans des réactions d’alkylation,
d’amination, de chloration, de sulfuration et de cycloaddition 1,3-dipolaire.
Les études effectuées sur ces dérivés ont montré que la modification structurale permet d’améliorer son profil pharmacologique leurs conférant des propriétés
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